慢性肾病生物标志物的早期筛查策略

慢性肾病生物标志物的早期筛查策略演讲人2025-12-09

01.02.03.04.05.目录慢性肾病生物标志物的早期筛查策略慢性肾病早期筛查的必要性与现实挑战慢性肾病生物标志物的类型与作用机制慢性肾病早期筛查策略的构建与优化临床应用中的挑战与未来展望01ONE慢性肾病生物标志物的早期筛查策略

慢性肾病生物标志物的早期筛查策略引言慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease,CKD）作为一种全球性公共卫生问题，其发病率逐年攀升，目前已影响全球约8.5%的人口，且知晓率不足50%。我国CKD患病率约为10.8%，患者人数超过1.3亿，其中约30%的患者会进展至终末期肾病（End-StageRenalDisease,ESRD），需要依赖透析或肾移植维持生命，给家庭和社会带来沉重的经济负担。作为临床一线工作者，我深刻体会到：CKD的隐匿性强、进展缓慢，多数患者在出现明显症状时已错失最佳干预时机。因此，早期识别高风险人群、延缓疾病进展，是CKD防治的核心环节。而生物标志物作为反映肾脏损伤、功能状态及病理进程的“分子信号”，为CKD的早期筛查提供了精准化、个体化的新工具。本文将从CKD早期筛查的必要性出发，系统梳理现有生物标志物的类型与价值，探讨筛查策略的构建与优化，并展望未来发展方向，以期为临床实践提供参考。02ONE慢性肾病早期筛查的必要性与现实挑战

慢性肾病的流行病学现状与疾病负担CKD的患病率随年龄增长显著升高，在65岁以上人群中可达30%-50%。其病因以糖尿病肾病（约40%）、高血压肾小动脉硬化（约30%）、慢性肾小球肾炎（约15%）为主，近年来药物性肾损伤、肥胖相关肾病的比例亦呈上升趋势。值得注意的是，CKD常与心血管疾病、糖尿病、高血压等慢性病共存，形成“恶性循环”——肾功能不全会加速心血管病变进展，而心血管事件又是CKD患者的主要死因（约占50%）。从经济负担看，我国ESRD患者年人均治疗费用约10-15万元，远超普通家庭承受能力，而早期干预可使医疗成本降低60%以上。这些数据无不警示我们：CKD的早期筛查不仅是医学问题，更是关乎民生福祉的社会问题。

早期干预的临床意义CKD的自然病程分为“肾功能代偿期”“失代偿期”“肾衰竭期”和“尿毒症期”。在代偿期（eGFR≥60ml/min/1.73m²），肾脏通过代偿机制可维持内环境稳定，患者常无明显症状；若能在此时发现并干预，如控制血糖、血压、减少蛋白尿等，可显著延缓疾病进展。研究显示，早期CKD患者经规范治疗后，进展至ESRD的风险降低40%-60%。例如，糖尿病患者在微量白蛋白尿期（ACR30-300mg/g）启动RAS抑制剂治疗，可使肾病进展风险降低35%-50%。反之，若错过早期窗口，一旦进入eGFR<30ml/min/1.73m²的晚期阶段，治疗效果将大打折扣，患者5年生存率甚至低于某些恶性肿瘤。

当前筛查策略的局限性尽管CKD早期筛查的重要性已成共识，但实践中仍面临诸多挑战。首先，传统筛查指标存在明显局限性：血肌酐受年龄、性别、肌肉量、饮食等因素影响，老年人、消瘦者易出现“假阴性”；尿白蛋白作为“金标准”，运动、感染、高血压等状态可导致假阳性，且约20%的肾小管损伤患者尿白蛋白正常。其次，筛查覆盖不足：基层医疗机构缺乏检测条件，人群筛查意识薄弱，我国CKD知晓率仅为12.5%，多数患者首次确诊时已合并中重度肾功能损害。最后，诊断延迟：CKD早期无症状，患者常因“水肿”“乏力”等症状就诊时，病程已进展至不可逆阶段。这些痛点促使我们必须寻找更敏感、特异的生物标志物，优化筛查策略。03ONE慢性肾病生物标志物的类型与作用机制

慢性肾病生物标志物的类型与作用机制生物标志物是指可客观测量、反映正常生物过程、病理过程或治疗干预反应的指标。CKD生物标志物可根据来源、功能分为传统标志物、新型标志物和组学标志物三大类，其联合应用可显著提升早期筛查的准确性。

传统生物标志物及其局限性尿白蛋白/肌酐比值（ACR）ACR是当前诊断糖尿病肾病、高血压肾病的核心指标，通过检测尿液中白蛋白与肌酐的比值，可避免尿量波动对结果的影响。KDIGO指南推荐ACR>30mg/g为微量白蛋白尿，提示肾小球滤过膜通透性增加。然而，ACR的敏感性不足：约15%-20%的早期肾小管损伤患者尿白蛋白正常；且生理状态（如剧烈运动）、病理状态（如尿路感染）可导致一过性升高，造成假阳性。

传统生物标志物及其局限性估算肾小球滤过率（eGFR）eGFR基于血肌酐、胱抑素C等计算，是评估整体肾功能的关键指标。传统肌酐公式（如MDRD公式）在老年人、肌肉量低者中准确性下降，而胱抑素C公式（CKD-EPI）受年龄、肌肉量影响较小，敏感性更高。但eGFR反映的是“残余肾功能”，当肾小球损伤超过50%时，eGFR才开始显著下降，难以实现“早期预警”。

传统生物标志物及其局限性尿常规与沉渣检查尿常规中的蛋白、管型、红细胞等是辅助诊断的简易指标，但特异性较差——蛋白尿可见于多种肾小球疾病，也可见于生理性蛋白尿；管型对肾小管损伤有一定提示，但易受操作人员主观影响。

新型生物学标志物及其临床价值传统标志物的局限性推动了新型标志物的研发，其聚焦于“早期肾损伤”“炎症纤维化”“血管内皮损伤”等病理环节，显著提升了筛查的精准性。

新型生物学标志物及其临床价值肾小管损伤标志物肾小管是肾脏最易受损的部位，早期损伤常无临床表现，特异性标志物的检测可实现“未病先防”。（1）中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）：由肾小管上皮细胞在缺血或毒性损伤后2-6小时内快速表达，是急性肾损伤（AKI）的早期标志物。近年研究发现，NGAL在CKD早期（eGFR>60ml/min/1.73m²）即已升高，且与肾小管间质纤维化程度正相关，其预测CKD进展的AUC达0.85，显著优于ACR。（2）肾损伤分子-1（KIM-1）：为跨膜糖蛋白，在正常肾组织中低表达，肾小管损伤后高表达于刷状缘。尿液KIM-1对糖尿病肾病、药物性肾损伤的敏感性达90%，特异性85%，且与肾小管萎缩程度呈正相关。

新型生物学标志物及其临床价值肾小管损伤标志物（3）肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）：参与肾小管脂肪酸转运，在氧化应激状态下表达上调。研究显示，L-FABP联合ACR可早期识别糖尿病肾病进展高风险患者（阳性预测值>80%）。

新型生物学标志物及其临床价值炎症与纤维化标志物CKD的本质是“炎症-纤维化”瀑布反应，标志物的检测可反映疾病活动度和进展风险。（1）转化生长因子-β1（TGF-β1）：促纤维化核心因子，刺激肾小球系膜细胞增殖、细胞外基质沉积，其血清水平与CKD进展速度呈正相关（HR=2.35）。（2）单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）：介导炎症细胞浸润，尿液MCP-1水平与蛋白尿严重程度及肾间质炎症评分正相关，是预测糖尿病肾病肾硬化的独立危险因素。（3）TIMP-2/IGFBP7：AKI标志物，但长期随访发现，其持续升高者6个月内进展至CKD3期的风险增加3.2倍，提示对“AKI-CKD转化”有预警价值。

新型生物学标志物及其临床价值血管功能与内皮损伤标志物肾脏是高灌注器官，血管内皮损伤是CKD启动和进展的关键环节。（1）内皮素-1（ET-1）：强效血管收缩肽，促进肾小球高压、系膜细胞增殖，其水平升高与高血压肾病患者eGFR下降速度独立相关（HR=1.8）。（2）血管性血友病因子（vWF）：内皮损伤标志物，CKD患者vWF水平升高与血栓形成风险及心血管事件发生率增加相关，是CKD患者预后评估的重要指标。

组学标志物：多组学整合的潜力随着高通量技术的发展，基因组学、蛋白组学、代谢组学等组学标志物为CKD早期筛查提供了“全景视角”。

组学标志物：多组学整合的潜力基因组学APOL1基因G1/G2等位基因是非洲人群CKD的强遗传风险因子（携带者进展至ESRD的风险增加7-10倍）；非编码RNA（如miR-21、miR-29）通过调控炎症纤维化通路参与CKD进展，其血清水平与肾纤维化程度正相关，有望成为“无创活检”标志物。

组学标志物：多组学整合的潜力蛋白组学采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，可一次性检测数千种蛋白质。研究发现，“5蛋白模型”（包括COL4A3、MMP-7、TIMP-1等）对早期CKD的诊断AUC>0.9，较传统标志物准确性提升40%。

组学标志物：多组学整合的潜力代谢组学尿液代谢物（如肌酐、马尿酸、柠檬酸）反映肾脏代谢功能，肠道菌群代谢产物（如三甲胺N-氧化物，TMAO）与CKD进展及心血管事件风险相关。基于机器学习的代谢物组合模型，可实现CKD的早期分型（如“炎症型”“纤维化型”），指导个体化治疗。

组学标志物：多组学整合的潜力宏基因组学肠道菌群-肾脏轴是CKD研究的新热点，菌群失调产生的尿毒素（如吲哚硫酸盐）加速肾小管损伤，菌群多样性降低与eGFR下降速度独立相关，通过调节菌群或成为CKD防治的新靶点。04ONE慢性肾病早期筛查策略的构建与优化

慢性肾病早期筛查策略的构建与优化生物标志物的价值在于临床转化，需基于目标人群、疾病特点、医疗资源构建“精准、高效、可及”的筛查策略。

目标人群的精准界定筛查并非“越广越好”，需聚焦高风险人群，以实现“成本-效益最大化”。

目标人群的精准界定核心高危人群（1）糖尿病患者：病程≥5年的1型糖尿病、病程≥3年的2型糖尿病患者，每年需检测ACR和eGFR；01（2）高血压患者：尤其是血压控制不佳（>140/90mmHg）或合并靶器官损害者，每6-12个月筛查1次；02（3）CKD家族史者：直系亲属有CKD、ESRD或肾结石病史，需定期监测肾功能。03

目标人群的精准界定扩展高危人群（1）老年人群（>65岁）：生理性肾功能下降与病性损伤易混淆，建议每年检测胱抑素C和eGFR；01（3）药物肾毒性暴露者：长期使用非甾体抗炎药、抗生素、化疗药物者，用药前及用药中定期监测NGAL、KIM-1。03（2）肥胖/代谢综合征患者：BMI≥28kg/m²合并高血压、高血脂、高尿酸，需关注尿白蛋白和肾小管标志物；02010203

目标人群的精准界定特殊人群（1）妊娠期女性：妊娠中晚期需监测尿蛋白、血压，早期诊断妊娠相关肾病（如子痫前期肾损害）；（2）儿童先天性肾病：如多囊肾、Alport综合征，需基因检测结合尿液标志物（如尿β2-微球蛋白）早期干预。

筛查流程的标准化设计基于“风险分层-初筛-复筛-动态监测”的原则，构建三级筛查网络。

筛查流程的标准化设计一级筛查（基层医疗机构）采用“风险问卷+快速检测”模式，成本低、可及性强。（2）快速检测：尿试纸条（检测尿蛋白、潜血）、血肌酐即时检测（POCT）设备，20分钟内出结果；（1）风险问卷：包含年龄、糖尿病史、高血压史、家族史等10个条目，评分≥5分提示高风险；（3）转诊标准：尿试纸条蛋白≥1+或血肌酐升高者，转诊至上级医院进一步检测。

筛查流程的标准化设计二级筛查（区域医疗中心）针对高风险或初筛阳性者，开展“传统标志物+新型标志物”检测。（1）必查项目：ACR、胱抑素C、eGFR（基于胱抑素C肌酐公式）；（2）选查项目：根据病因选择标志物（如糖尿病患者加查NGAL、KIM-1；高血压患者加查ET-1、vWF）；（3）诊断标准：符合KDIGO指南“肾脏损伤标志物异常（如ACR>30mg/g）或eGFR<60ml/min/1.73m²，持续≥3个月”即可诊断CKD。

筛查流程的标准化设计三级筛查（专科医院）针对疑难病例或需明确病理类型者，开展组学标志物检测+肾穿刺活检（必要时）。（1）组学检测：蛋白组学标志物组合（如“5蛋白模型”）、代谢组学检测，辅助分型及预后判断；（2）动态监测：CKD1-2期患者每年1次全面评估，CKD3期每6个月1次，根据标志物变化调整治疗方案（如加用SGLT-2抑制剂、RAS抑制剂）。

标志物组合的优化选择单一标志物难以满足复杂临床需求，需基于“互补性、成本效益”原则优化组合。1.糖尿病肾病：ACR+NGAL+KIM-1，三者联合对早期糖尿病肾病的敏感性达95%，特异性88%，可识别“白蛋白正常但肾小管损伤”的隐匿患者。2.高血压肾病：胱抑素C+ET-1+vWF，胱抑素C反映早期肾功能下降，ET-1提示肾血管病变，vWF反映内皮损伤，联合预测eGFR年下降速度的AUC>0.85。3.老年CKD：eGFR（胱抑素C）+尿β2-微球蛋白，区分生理性肾功能下降（尿β2-微球蛋白正常）与病理性损伤（尿β2-微球蛋白升高）。4.药物性肾损伤：NGAL+L-FABP+尿NAG（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶），三者联合在用药后24-48小时内即可检出肾小管损伤，较血肌酐提前3-5天。

技术平台的创新与应用技术进步是标志物临床转化的“加速器”，需推动检测技术向“快速、精准、自动化”发展。

技术平台的创新与应用即时检测（POCT）技术便携式尿白蛋白检测仪（如AUTIONMAXAX-4280）、干式生化分析仪（如i-CHROMA）可在床旁或基层医院快速检测ACR、肌酐，30分钟内出结果，适合高危人群筛查。

技术平台的创新与应用高通量检测技术LC-MS/MS技术可同时检测数十种标志物（如NGAL、KIM-1、TGF-β1），检测通量高、重复性好，适用于中心实验室批量检测；蛋白质芯片技术可一次性筛选数百种蛋白标志物，助力标志物研发。

技术平台的创新与应用人工智能辅助诊断基于深度学习的预测模型（如整合电子病历、标志物数据、影像信息的“CKD风险预测系统”），可自动计算个体化进展风险，辅助医生制定筛查方案。例如，某模型对CKD进展的预测AUC达0.92，较传统方法提升30%。05ONE临床应用中的挑战与未来展望

临床应用中的挑战与未来展望尽管CKD生物标志物筛查取得显著进展，但从“实验室到临床”仍面临诸多挑战，需多学科协作、政策支持和技术创新共同推动。

标志物标准化与质量控制1.检测方法差异：不同厂家试剂盒、检测平台（如免疫比浊法、ELISA、LC-MS/MS）对同一标志物的检测结果差异可达20%-30%，需建立国际统一的参考物质和校准品。2.样本前处理规范：尿液NGAL需在-80℃冷冻保存，反复冻融会导致降解；血液标本采集后需2小时内分离血清，避免溶血影响结果。需制定标准操作流程（SOP），并开展室内质控和室间质评。

成本控制与医疗可及性1.新型标志物费用较高：如NGAL检测单次费用约200-300元，蛋白组学检测单次费用约3000-5000元，需探索医保支付路径，在医保目录中增加关键标志物（如胱抑素C、NGAL）。2.基层能力建设：通过“远程医疗+中心实验室”模式，基层医疗机构采集样本后，由中心实验室统一检测并出具报告，解决“设备不足、人员缺乏”的问题。

临床验证与指南更新1.大型前瞻性队列研究：目前多数标志物基于单中心小样本研究，需开展多中心大样本（>1万例）前瞻性研究，验证