下丘脑性肥胖症的研究进展2026

下丘脑性肥胖症的研究进展01CONTENTS020304病理机制病因类型治疗策略BBB功能障碍治疗病理机制010203下丘脑ARC的神经元群体失调神经元周围基质网络(PNNs)的作用下丘脑激素Raptin的影响下丘脑ARC内含有调节能量平衡的POMC和AgRP/NPY神经元，它们通过释放不同的神经肽影响食欲和能量消耗。PNNs通过包裹神经元胞体和树突，对神经可塑性、突触稳定性有重要作用，其破坏可能导致能量平衡信号传递异常。Raptin由PVN神经元分泌，与睡眠密切相关，能直接抑制摄食中枢，调节胃排空和能量供应轴，对HO具有调节作用。神经内分泌通路失调010302下丘脑特定核团如ARC、VMH和PVN内部分BBB薄弱或具有选择通透性，允许外周代谢信号进入。下丘脑损伤导致BBB渗漏，使外周促炎细胞因子直接作用于下丘脑神经元，触发神经炎症。受损的BBB降低瘦素转运效率，导致中枢性瘦素抵抗，使大脑无法有效感知饱腹信号。血脑屏障的特殊区域BBB破坏与炎症因子入脑瘦素抵抗与BBB功能障碍血脑屏障功能障碍010203遗传缺陷可能导致瘦素缺乏或POMC基因缺陷，影响下丘脑能量平衡调节。特定基因如SIM1和PHIP的突变可导致下丘脑功能异常，影响食欲控制和代谢。遗传学异常可引起下丘脑结构和功能异常，增加个体发生严重肥胖的风险。瘦素－黑皮质素通路破坏下丘脑神经元发育、存活或功能受影响先天性下丘脑功能缺陷和激素缺陷遗传学异常病因类型01特定遗传变异由父源15号染色体q11-q13区域缺失或母源单亲二倍体引起，导致病态肥胖。Prader-Willi综合征的遗传变异02纤毛相关基因突变引起的纤毛病，临床表现包括视网膜色素变性、多指趾、肾脏畸形、学习困难以及严重肥胖。Bardet-Biedl综合征的遗传变异03由GNAS基因突变引起，部分患者表现为早发性肥胖，可能与下丘脑Gsα信号通路受损有关。Albright遗传性骨营养不良的遗传变异功能性或炎症性疾病胆汁酸信号通路紊乱肠道菌群及其代谢产物失调低度慢性炎症的影响肠道菌群代谢产物失调影响HO，通过激活法尼醇X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体1发挥作用。肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸参与能量供应、调节肠道激素分泌等，HO患者常伴随饮食结构失衡，导致SCFAs减少，加剧过度进食。肠道菌群失调导致细菌内毒素脂多糖入血增多，引起低度慢性炎症，促炎因子如TNF-α、IL-1β和IL-6可突破BBB或通过神经通路到达下丘脑，诱发和加重下丘脑局部的炎症反应。肠-肝-脑轴异常治疗策略010203针对神经内分泌通路的治疗通过激活下丘脑中的关键受体MC4R，恢复饱腹信号并抑制病理性饥饿。GLP-1通过激活下丘脑的食欲调控核团的GLP-1受体，增强POMC神经元活性，抑制NPY/AgRP神经元，从而减少饥饿感和摄食行为。使用软骨素酶ABC选择性地分解ARC内的PNNs，消除神经纤维化，导致小鼠进行性体质量减轻、减少肥胖程度和热量摄入。MC4R激动剂治疗GLP-1受体激动剂的应用针对PNNs的治疗策略硫酸软骨素酶ABC通过分解PNNs和消除神经纤维化，有效减轻体质量，减少肥胖程度。氟胺通过靶向脑内PNNs沉积，在临床前模型中验证了其治疗肥胖症的安全性和有效性。MMPs抑制剂或TIMPs通过减少PNNs降解，恢复下丘脑神经环路的稳定性，为HO提供潜在治疗策略。硫酸软骨素酶ABC的应用氟胺作为小分子抑制剂MMPs抑制剂或TIMPs的使用针对PNNs的治疗规律、高质量的睡眠可以提升Raptin水平，是无成本的干预方式。通过直接注射重组Raptin蛋白来模拟其生理效应，需注意中枢神经系统外副作用。使用选择性GRM3激动剂模拟Raptin效应，但需评估潜在的精神症状风险。生活方式干预重组Raptin蛋白注射选择性GRM3激动剂针对Raptin的治疗BBB功能障碍治疗Notch激活剂通过增强脑微血管内皮细胞的表达，维持BBB结构完整性，促进葡萄糖和胰岛素转运，改善HO症状。Notch激活剂治疗原理研究显示，Notch激活剂能有效治疗因BBB功能障碍引起的HO，通过调节下丘脑激素平衡，恢复食欲控制。Notch激活剂在HO中的应用虽然Notch激活剂在HO治疗中显示出潜力，但其长期安全性和效果仍需进一步临床试验验证。Notch激活剂的安全性与效果Notch激活剂应用改善睡眠习惯保持每天固定的睡眠时间，有助于稳定Raptin的分泌，从而改善HO症状。规律的睡眠模式通过减少光污染和噪音，以及使用舒适的床上用品，提升睡眠环境的质量，进而增强Raptin的作用。提高睡眠质量熬夜会降低Raptin水平，影响下丘脑功能，建议晚上10点至早晨6点为最佳睡眠时间。避免熬夜重组Raptin蛋白注射的作用机制重组Raptin蛋白注射的临床应用重组Raptin蛋白注射的潜在副作用通过模拟天然Raptin蛋白，直接增加下丘脑中Raptin水平，从而抑制摄食中枢、调节胃排空与外周饱腹感。在HO患者中，通