2022版(第五版)WHO肾上腺皮质肿瘤分类的解读和经验分享一

2022年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)对肾上腺皮质病变分类进行了全面的更新和内容的补充(以下简称"新版")。继第四版《内分泌肿瘤WHO分类》出版5年后，2022年Mete等相对于罕见的肾上腺皮质恶性肿瘤(肾上腺皮质癌),良性肾上腺为病理医生及临床医生带来很大的困扰。新版中新增"肾上腺皮质结变可分为以下4类：弥漫性肾上腺皮质增生，肾上腺皮质结节病，肾节样增生)"。"肾上腺皮质结节性病变"这一病诊断的进一步完善(图1)。散发性结节性肾上腺皮质疾病双侧小结节无功能性常与单发或散在多发结节，直径1cm各年龄段均可发生发生于儿多为单侧肾上腺受累双侧肾上腺受累双侧肾上腺受累在形态学上无法与1cm的无功能性致病性胚系突变致病性胚系突变常见于ARMC5、肾上腺皮质腺瘤相鉴别原发性色素沉着性结节性肾上腺皮质病孤部分伴有Carney综合征无色素沉着的多发结节少部分发病不伴有Carney综合征胚系突变见于PRKACA、病PDE:磷酸二配荐"肾上腺皮质结节性增生"这一诊断术语，而推荐使用"散发性肾上腺皮质结节性疾病"。"原发性双侧肾上腺皮质大结节样/小结节样增生"这类名称不再使用，由于该类疾病大多数有着各自明确的致病分以看出，病理诊断越来越趋向于揭示疾病的本质，而避免了采用"增2."肾上腺皮质增生"的限定：真正意义上的"肾上腺皮质增生"局限于以下两种情况："先天性肾上腺皮质增生"和"双侧弥漫性肾上腺皮质增生"。前者是由于遗传(adrenocorticotropichormone,ACTH)细胞肿(corticotropinreleasinghormone,CRH)分泌过多所致的双侧肾上质性。新版中，原发性醛固酮增多症的病理类型包括"产生醛固酮的"产生醛固酮的双侧肾上腺弥漫性增生"和(微)结节性病变是临床双多症的肾上腺皮质病变重要的辅助手段，并推荐结合形态学及CYP11B2染色的结果提出原发性醛固酮增多症的肾上腺皮质病变的皮质病变可分为以下6类(图2):(1)产生醛固酮的肾上腺皮质癌；(4)产生醛固酮的肾上腺皮质微结节(既往称产生醛固酮的肾上腺皮质细胞簇);(5)多发性产生醛固酮的肾上腺皮质结节和(或)微结节；酶)阳性的[肾上腺皮质病变产生醛固腺皮质癌产生醛固酮的肾上腺皮质腺瘤产生醛固酮的肾上腺皮质结节产生醛固酮的肾上腺皮质微结节多发性产生醛固酮的肾上腺皮质结节/微结节产生醛固酮的肾上腺皮增生单发结节，>1cm,可通过常规为醛固酮生成结节(APN)单发结节，<1cm,HE染色可能难以病变称为醛固酮生成小结节(APM)染色生醛固酮的肾上腺皮质结节作为经典型的病理改变，其复发率在5%腺皮质结节和(或)微结节及产生醛固酮的肾上腺弥漫性增生作为非典型性改变，复发率约42%'²。因此，对于原发性醛固酮增多症的肾上腺皮质病变，病理科医生需要做更细致的工作及更精准的分类，以协同临床医生更好地治疗及管理该类患者。(二)新增“肾上腺异位”这是新版新增的一个独立章节，这部分内容在一定程度上可以消除相应部位发生相似病变病理形态学带来的误诊[异位"既往的名称有"肾上腺残余”、"迷离瘤"等，"肾上腺异位"定义为位于正常肾上腺之外的肾上腺皮质成分。大多数"肾上腺残余"发生的位置与胚胎期肾上腺皮质发育的轨迹相关，由相似于正常的肾上腺皮质细胞构成，通常不伴有髓质细胞的存在。"肾上腺皮质迷离瘤"是指病变拥有成熟的肾上腺皮质组分而与肾上腺皮质发育的轨迹不相关。"肾上腺残余瘤"如今特指发生在性腺的肾上腺皮质残余呈结节性增生性改变。(三)新增“肾上腺囊性病变”新版中新增了"肾上腺囊性病变"这一部分内容。囊性病变在肾上腺病变中占比约0.06%11,这其中包括原发性肾上腺源性的新生物，也包括一些肾上腺皮质肿瘤的继发的假性囊肿。肾上腺囊性病变根据囊肿发生的病因及病理基础包含以下4类：(1)假性囊肿；(2)内皮源性(血管源性)囊肿；(3)上皮性囊肿；(4)寄生虫病相关囊肿。80%的肾上腺囊肿是由于出血及创伤后的假性囊肿，内皮源性囊肿包含淋巴管囊肿和血管内皮来源囊肿，上皮源性囊肿主要可能和间皮残留有关。无论何种起源，由于其在术前影像学均可类似肾上腺肿瘤，应以形态学及必要的免疫组化检测为依据做出正确的诊断。肾上腺皮质癌的表现，同时也强调"显微镜下血管浸润",即当肿瘤细胞侵入血管壁并形成血栓/纤维蛋白-肿瘤复合物或血管内肿瘤细胞包括：(1)网状染色法(表1),可用于经典型、嗜酸细胞亚型和黏液亚型肾上腺皮质肿瘤；(2)用于嗜酸细胞亚型肾上腺皮质肿瘤的Lin-Weiss-Bisceglia系统(表2);(3)Helsinki评分系统(表1),可表1网状染色与Helsinki评分系统网状染色Helsinki评分系统西采哥考核分裂像>5个/50HP核分裂像>5个/50HP(10mm²)——(得分3分)肿瘤性坏死血管侵犯Ki-67阳性指数(最高增殖区的Ki-67指数)表2Lin-Weiss-Bisceglia标准主要标准次要标准有丝分裂>5个/50HP(10mm²非典型有丝分裂静脉侵犯)肿瘤大小[>10cm和(或)>200g]包膜浸润，窦侵犯肾上腺皮质肿瘤的良恶性评判系统适用的亚型不完全一致，因此形态学亚型的判断是第一步，特别是嗜酸细胞亚型拥有独立的形态学评判体系，应给予特别的关注。儿童肾上腺皮质肿瘤少见，分类也充满困难。第四版WHO指出Weiss系存在局限性和不足，提出了专门的儿童肾上腺皮质肿瘤分类系统。第五版首次推荐使用Wieneke标准对其进行良恶性判断(表3)。表3儿童肾上腺肿瘤良恶性诊断Wieneke标准参数评分肿瘤>400g1工浸润至肾上腺周围软组织或毗邻器官静脉窦浸润1血管浸润1包膜浸润11核分裂像>15个/4mm²(0.2mm²/20个HPF)1病理性核分裂象1总分910mm2)和Ki-67标记指数准确评估肿瘤增殖率的重要性。每10mm²查见20个有丝分裂的临界值来区分低级别和高级别癌。即低级别肾上腺皮质癌的有丝分裂活性≤20个/10mm²,而高级别肾上腺皮质癌>20个/10mm²。这种方法的预后价值已在成人肿瘤队列研究增殖指数而言，大多数肾上腺皮质癌的标记指数超过5%[质癌中注明有丝分裂计数的数值(根据10mm2)和Ki-67(2)确认功能性肾上腺皮质病变，特别是变中；(3)恶性肿瘤的鉴别；(4)肾上腺皮质癌的风险分层；(5)提供治疗诊断信息；(6)对潜在胚系致病变异进行基因筛查的需求合理化[3,12,22,23,24,25,26,27,2obeta-hydroxysteroid长因子2(insulin-likegrowthfactor2,IGF2)、死亡结构域相关蛋白(deathdomain-associatedprotein,DAXX)和(或)α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(alpha-thalassemia/mentalretasyndromeX-linked,ATRX)具有很好的提示作用指导信息，同样，肾上腺皮质癌的程序性死亡-配体1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)/程序性死亡受体1(programmedcell相关分子(例如p53和β-catenin)等的常见免疫组化结果，并预计在不久的将来，常规使用靶向遗传分析和(或)预后分子分析(例如转录(五)新增“遗传易感性相关的肾上腺皮质增生性病变”在这一章节中，除了2017版涉及的家族性肾上腺皮质腺瘤及皮质癌之外，新增了"先天性肾上腺皮质增生"这一部分。先天性肾上腺皮质增生是一种常染色体隐性遗传疾病，患者在肾上腺皮质类固醇生的先天性肾上腺皮质增生患者中发现CYP21A2突变。CYP21A2基因编码的21-羟化酶参与盐皮质激素和糖皮质激素的产生，CYP21A2双等位基因突变的个体将阻碍醛固酮和皮质醇的产生，而驱动雄激素的过量产生导致明显的男性化。皮质醇产生的减少会激发下丘脑-垂体轴的负反馈，从而导致ACTH水平升高，进而导致肾上腺增生。其他基因的突变也可能导致先天性肾上腺皮质增生，包括CYP11B1、HSD3B2和CYP17A1(编码17α-羟化酶)。大约24%经基因证实的先天性肾上腺皮质增生患者会出现肾上腺皮质病变，几乎40%的患者可能瘤的原因尚不清楚，但对于辨识该类疾病具有十分重要的提示作用，这在术前评估中尤其重要。先天性肾上腺皮质增生的治疗是以激素替代为主，误将增生的肾上腺当肿瘤切除将进一步加重患者的病情，这也是肾上腺皮质增生性疾病中一个少见却具有巨大诊治陷阱的一类病种，应时刻予以警惕。瑞金医院病理科自2018年引入类固醇合成酶免疫组化，2020年引入功能性腺瘤热点突变检测，2021年引入靶向二代测序作为肾上的经验。在2022年相继发表了"ExplorationofKCNJ5somatic节病变为主，以单侧醛固酮增多症的多结节病例为例，本团队在24例单侧多结节的原发性醛固酮增多症患者的肾上腺全切手术标本中鉴定出56个结节，对每个结节行CYP11B1和CYP11B2免疫组化检测生和平衡在醛固酮增多症的发生中起重要作标志物。尽管随着第五版肾上腺皮质肿瘤分类的发布和相关研究的进一