5-氨基乙酰丙酸的临床应用

摘要摘要：目的深入了解5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinicacid,5-ALA）目前在临床上的应用及剂型的使用情况，对其进行整理与总结，发现5-ALA在临床使用时的优点和缺点，并对其存在的缺点提出自己的看法，以及解决方案。发现5-ALA进一步的研究方向。方法通过图书馆电子数据库浏览进年来有关5-ALA的临床应用及其制剂类型的有关文献，进行选择、分类、整理、综述。结果5-ALA目前广泛使用于临床治疗，尤其是对尖锐湿疣、痤疮这俩类疾病，应用范围非常广。但是因为其本身是极性物质，渗透性较差，所以研究者试着将其和其他载体结合，以提高其渗透性。结论5-ALA现状被广泛应用于临床治疗，但是因为其本身的理化性质，导致其临床使用中还存在一定的局限性，所以为了解决这个问题，可以采用新型载体与其结合制成新剂型，来减少5-ALA在临床应用时的局限性。关键词：5-ALA：临床应用：载体：剂型前言ALA5—氨基酮戊酸(5-aminolevulinicacid,5-ALA)是近年来研发的第二代光敏剂，是光动力治疗药物。光动力学治疗（photodynamictherapy,PDT）是上世纪80年代所兴起的一种治疗方法，广泛应用于临床上的各种疾病，因为其选择性好,毒性小,起效快,可重复和与其他传统疗法协同作用等优点越来越受到人们的重视。目前,5-ALA在临床上常使用的剂型按其给药方式可以分为四种：皮肤局部给药、口服给药、皮下给药、直肠给药。口服给药主要制剂类型有：口服溶液。皮肤局部给药的制剂类型：凝胶剂、乳膏剂、胶液、霜剂、溶液、散剂。直肠给药的制剂类型：栓剂。皮下给药的制剂类型：注射剂。因为5-ALA的水溶性低、渗透性差等原因，临床上使用传统制剂治疗疾病时会出现局限性，所以为了解决这个问题，研究者便将5-ALA于载体相结合，制成新型制剂。目前长被使用的载体主要有：脂质体、纳米粒、微球。不同的制剂可以经相同的给药途径来发挥治疗作用，而不同的给药途径也可以使用相同的制剂类型来发挥临床作用。所以选择正确的给药途径和制剂类型可以充分的发挥5-ALA疗效，降低其毒副作用，提高用药的安全性。笔者写了这篇《5-ALA的临床应用与剂型概括》来简单的介绍一下目前5-ALA的临床应用及5-ALA制剂类型的研究概括。

1.5-氨基乙酰丙酸的基本信息改为：15-改为：15-氨基乙酰丙酸的基本信息，编号和题目之间要有空格1.15-氨基乙酰丙酸的研究现状5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid）（5-ALA），又名5-氨基酮戊酸、5-氨基-4-氧戊酸，是氨基酮酸类化合物。是近年来研发的第二代光敏剂，是光动力治疗药物。光动力治疗是指在患部涂抹药物后，在一定波长的光照下，才可以产生治疗效果的一种新的治疗方法。是继手术，药物治疗，放疗之外的第四种日渐成熟的治疗方法。1.25-氨基乙酰丙酸的理化性质5-氨基乙酰丙酸分子式为C5H9N03，其结构式如图所示，分子量为131.13，熔点149-151℃，PKa=4.05,PKb=8.90.同时5-氨基乙酰丙酸不稳定，所以应该保存在避光密封4℃的环境下。目前市面上销售的产品大多都是5-氨基酮戊酸盐酸盐的形式，这是通过将其分子上的氨基质子化形成的，从而高其稳定性。同时5-ALA是极性物质，皮肤渗透性比较低，所以它很难渗透皮肤到达靶细胞。1.35-氨基乙酰丙酸相较于其他光敏剂的优缺点目前人类发现的可以用于光动力治疗疾病的光敏剂可以分为三类：卟啉衍生物类、叶绿素衍生物类以及合成化合物类。按照出现的时间分类：第一代、第二代、第三代。第一代光敏剂的缺点：避光时间长、靶向性差、成分复杂，并且其最长激发光的波长为630nm，该波长的穿透能力较差，限制了第一代光敏剂在抗肿瘤方面的应用。第二代相较于第一代，不仅克服了第一代的缺点：激发波长较长，所以穿透性增加，也就可以产生出更多的单态氧，对肿瘤根据与选择性，第二代较第一代的优点整理如下：①毒副作用小，因为ALA是人体的内源性物质，其代谢途径为合成血红素，所以中间产物无毒副作用。外源性的ALA进入人体后，除了参与这一正常代谢外，可以原型从尿中排出，未发现明显毒副作用。因此ALA的光毒性小，用药后只需避强光24h。而第一代光敏剂产品光毒性较大，用药后需避强光1个月。②渗透性好，疗效确切。使用第一代光敏产品治疗时，照射光的波长为蓝光区，波长短，对组织渗透性不够；而采用ALA治疗时，照射波的波长为红光区，渗透性好，对组织深层的病变疗效确切。③ALA的适用范围广泛，可以用于多种疾病治疗。④明显的价格优势；ALA的生产原料成本远低于国内现有的三个药治的任何一个，给推广使用提供了广阔的前景第二代的缺点：因为5-ALA是极性物质，皮肤渗透性比较低，所以它很难渗透皮肤到达靶细胞。此前临床上的解决办法是高浓度的20%5-ALA，但是大部分的患者会产生光毒性的副作用。因此临床使用时为了提高其疗效减小其毒副作用，会将其制成各种剂型以提高其靶向性和穿透性，以求更有效的治疗疾病。第三代目前还处于动物研究阶段，其是在第二代的基础上进行了一系列的化学修饰之后产生的，增加了对肿瘤组织的选择性。1.45-氨基乙酰丙酸的体内代谢过程及其作用机理5-氨基乙酰丙酸是生物体的内源性物质，是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体物质。其在体内代谢途径如下：其中的原卟啉IX即为光敏剂，它在一定波长的光照射下，发生化学反应，产生新生态氧，引起细胞膜，线粒体和核酸的损伤，使病变细胞或者其他增生活跃的细胞坏死、凋亡。从而起到治疗疾病的作用。在正常情况下，机体通过体内细胞血红素的含量反馈抑制ALA合成酶。控制ALA的生成量，所以体内没有过量的ALA蓄积，但当外源性ALA进入体内后，能被肿瘤细胞和其他恶性细胞选择性的吸收，使细胞内积聚了过量的原卟啉IX，在一定波长的光照下，产生治疗作用。1.55-ALA的药理作用5-ALA被、施加于患病部位后，5-ALA会被病变细胞选择性的吸收，5-ALA被吸收后，会积蓄于这类细胞，在经过一定波长的照射之后，激发光动力反应，在病变细胞中产生出大量的单态氧并且还会伴有荧光的产生，单态氧可以使病变细胞凋亡，从而达到抗肿瘤抗癌以及治疗其他疾病的目的。2.5-氨基乙酰丙酸的临床应用2.1皮肤病2.1.1痤疮痤疮是皮肤科常见的一种皮肤疾病，多发于青少年人群中，大部分患者在青春期结束后痤疮会有所好转或者自愈。惠云,李海玲,李志量,等.反常性痤疮17例临床分析[J].中华皮肤科杂志,2014,47(1):62-63.通常认为痤疮的发病机理为面部皮肤皮脂分泌过多、细菌繁殖等原因引起的。痤疮的发病部位多位于患者面部、胸背部等显眼位置，更有甚者会在面部留有瘢痕，严重影响着患者的心理与外貌健康。现在临床上治疗痤疮时使用的方法多为物理疗法、药物疗法等。药物疗法因为需要长期服药且毒副作用大，所以患者多数抗拒使用药物疗法。物理疗法相对于药物疗法，治疗方法上更加便捷而且也不用长期服药，所以患者更愿意接受物理治疗。廖恒利,林新瑜.痤疮丙酸杆菌致病机制的研究进展[J].中华医学美学美容杂志,2012,18(3):232-234.马英,刘哗,王倩倩,等.夫西地酸对痤疮丙酸杆菌的体外抗菌活性研究[J].中华皮肤科杂志,2014,47(11):823-825.据研究显示：孟繁俊,张玉霞,韩传恩,等.痤疮涂膜剂联合红、蓝光照射治疗中重度痤疮的临床研究[J].中华全科医师杂志,2015,14(5):370-373.痤疮的致病菌为痤疮丙酸杆菌，因此在治疗痤疮的过程中如何有效的扼杀痤疮丙酸杆菌是治疗痤疮的关键所在，光动力疗法治疗痤疮是近年来治疗痤疮的新手段，通过光照激活细胞内外源光敏剂，产生新生态氧促使细胞死亡，还可以让巨噬细胞释放细胞因子，促进患病部位自愈。聂文忠聂文忠.5-ALA光动力疗法在面部痤疮治疗中的应用[J].河北北方学院学报(自然科学版),2018,34(10):38-39.选取2015年1月-2016年6月在广东省茂名市人民医院皮肤科进行的60例患者作为研究对象，将这些患者随机分为俩组。治疗组给予5-ALA治疗，治疗方法是使用3%的5-ALA涂抹于患者脸上，避光封包1h，之后用清水洗去，然后红光照射20min。对照组仅使用红光照射20min，每周治疗一次，共治疗4周。在治疗时观察疗效和记录不良反应。在治疗结束后，治疗组的患病部位计数明显少于对照组的。因此可以得出结论：5-ALA可以有效的扼杀痤疮丙酸杆菌。黄静,刘屹球,陆鑫锋,等.5-氨基酮戊二酸光动力疗法治疗重症痤疮疗效评价[J].中国麻风皮肤病杂志,2014,19(8):487-488.不良反应：9例患者在红光照射开始时有轻微的灼热感，2例出现轻微的疼痛感，但是随着治疗次数的增加，症状有所减轻，持续时间也有所缩短，并且在光照结束后该不良反应基本消失。然后还有3例患者在首次接受治疗时出现红肿性红斑，有2例患者少许渗出，对其进行药物处理后，不良反应缓解。还有1例在接受治疗后的第三天出现密集的小脓包，在外用一周的抗生素软膏后，脓包消退。还有极少数患者出现色素沉着，不经处理，在治疗结束后，色素消失，并且没有留下痕迹。2..1.2尖锐湿疣尖锐湿疣（CA）是人乳头瘤病毒（HPV)感染导致的一种较为常见的性传播疾病，因为有亚临床感染和潜伏感染病灶，所以CA的治疗难度较高，复发的可能性也较大。传统治疗方法主要有激光，电灼、冷冻或者外用细胞毒性药物。其中尿道口的尖锐湿疣因为其解剖位置的特殊性，使用传统的治疗方案有许多的缺点，例如损伤大、易感染、复发率高、易导致瘢痕形成和尿道口狭窄等。5-ALA-PDT是近年来治疗CA的新方法。其具有①手术操作简单②疗效好，复发率低③安全性高等优点。王安利王安利,冯育洁,李月梅.5-氨基酮戊酸光动力疗法联合手术治疗巨大尖锐湿疣的疗效观察[J].中国药物与临床,2016,16(10):1413-1415.等人选取大同市第三人民医院22例患者进行治疗观察。治疗时先用手术切除较大的病变组织然后再用光动力治疗。在治疗结束后，22例患者中有20例患者被完全治愈，剩余的2例，其中一例在在5次治疗后，经复查发现患病部位仍旧有少许皮疹残留，但是数量较治疗前明显减少。其余1例还患有糖尿病，在对其进行局部冷冻治疗之后，皮疹完全消失。不良反应：所以患者在手术中都会少许出血，在进行光动力治疗时会有轻微的疼痛感和灼烧感，患者均可耐受。还有少量患者在治疗1-4天后小便时会有疼痛感，可以自行缓解。王安利等人在治疗结束的后对患者进行了9月左右的随访。结果显示经联合治疗后复发率仅有9%。传统手术治疗尖锐湿疣的原因可是因为亚临床感染和潜伏感染病灶等因素的存在，还有一部分原因可能是因为其发病部位、发病部位环境潮湿以及病人免疫功能较低等因素有关。同时传统的手术治疗方案仅可以切除肉眼可见的疣体。此外如果单使用动力治疗的话，疣体的清除速度较慢，尤其是体积大且后的疣体，光动力的穿透深度仅有6mm，所以单独使用光动力难以清除。因此采用联合治疗后不仅可以消除表层肉眼可见的疣体，深层的疣体也可以消除，这就是联合治疗尖锐湿疣复发率低的原因。2.1.3银屑病银屑病是在临床上较为常见的一种慢性炎症，其病程长且容易复发。银屑病的发病原因比较复杂庞春坤,高婷婷.中国人群银屑病发病危险因素的Meta分析[J].中国麻风皮肤杂志,2013,29(4):235-238.，通常认为可以与患者的遗传、代谢功能障碍、内分泌失调、精神状态、外部感染等原因有关。银屑病主要发生于青少年时期，给患者的心理状态、工作生活带来了诸多不便。使用光动力治疗银屑病历史悠久，在上世纪三十年代，Silver就已经尝试过使用光动力疗法来治疗银屑病，并且疗效良好，但是因为所使用的是第一代的光敏剂，不良反应严重，限制了其使用。目前临床上治疗银屑病多采用5-ALA作为光敏剂来使用，ALA本身并不是光敏剂，在将药物涂抹以后，，5-ALA经过生物转化，可以形成原卟啉，然后优先被病变细胞大量吸收，在使用一定波长的光波照射激活后，杀灭病变细胞。Radakovic-FijanRadakovic-rijanS,Blecha-ThalhammerU,SchleyerV,etal.Topicalaminolaevulinicacidbasedphotodynamicther-apyasatreatmentoptionforpsoriasis?Resultsofaran-domizedobserver-blindedstudy[J].BrJDermatol,2005,152:279-283.等人在临床研究中采用相同浓度的5-ALA而照射剂量不同的光照来观察其疗效。Radakovic-Fijan对29例患者进行了实验，结果显示当5-ALA浓度相同时，PDT疗效随着光敏剂的剂量成正相关，同时治疗中患者的疼痛感也和光敏剂的剂量成正相关。所以笔者认为，可以尝试使用联合治疗来治疗银屑病，以减少单独使用5-ALA治疗时的不良反应。2.1.4乳腺外Paget's病乳腺外Paget's病是一种比较少见的病症，因为乳腺外Paget's病患病率较低，所以部分缺少经验的临床医生在诊断的时候常常会不认识此疾病，误诊为其他皮肤疾病，从而延误病人的病情，增加治疗的难度.冯劼妮冯劼妮,陈润,蔡晓军,彭忠忠,李黎波.光动力疗法治疗乳腺外Paget's病28例[J].中国激光医学杂志,2014,23(04):175-182+230-231.等人共选取28例患者进行治疗研究。其中17例进行传统手术治疗，剩余9例使用光动力治疗，结果显示接受光动力治疗的患者疗效优于接受传统手术治疗的患者。2.1.5鲜红斑痣鲜红斑痣(portwinestain,PWS)别名葡萄酒样痣和毛细血管扩张痣，是一种先天性的人类皮肤疾病，大多发生于面、颈、头皮、四肢等暴露位置，该病刚出现是呈鲜红色或者淡红色斑片，随着患者年龄的增长，斑片颜色逐渐加深至深红色或者紫红色，超过一半的患者最终患病区域会出现增厚畸形GaoL,PhanS,NadoraDM,etal.Topicalrapamycinsystematicallysuppressestheearlystagesofpulseddyelaser-inducedangiogenesispathways[J].LasersSurgMed,2014,46(9):679-688.，严重影响着患者的精神心里和正常生活。张安利张安利,祖冬梅,杨力,王璐.5-氨基酮戊酸光动力学治疗鲜红斑痣28例[J].中国美容医学,2007(04):541-542.等人选取了28例患者进行治疗研究，结果显示，使用5-ALA治疗之后，患者康复率为96.40%。说明5-ALA在临床上治疗PWS疗效确切，值得在临床上推广使用。2.1.6日光性角化病日光性角化病(actinickeratoses,AK)别称光线性角化病或者老年性角化病，是因为皮肤长期暴晒导致的一种癌前期病变，多发于面、手背、前臂等暴露部位，主要表现为红色、淡褐色、灰白色的圆形、不规则形角化性丘疹，同时表面附着黏着性鳞屑刘峰,刘刚,郭海霞,李志.5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗日光性角化病[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2016,15(02):97-99.。该病随着时间的推移，有恶变的情况，因此需要早预防、早发现、早治疗。邹晓辉邹晓辉,梁俊琴,普雄明.5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗日光性角化病和鲍温病临床观察[J].中国美容医学,2012,21(14):93-94.选取了12例患者对其进行临床治疗研究，结果显示在治疗结束后，患者均以康复。2.2抗癌2.2.1直肠癌直肠癌是世界四大癌症之一，并且其发病率呈现上升趋势，而且得病人群慢慢趋向年轻化全国肿瘤防治研究办公室,全国肿瘤登记中心,卫生部疾病预防控制局.中国肿瘤死亡报告:全国第三次死因回顾抽样调查[M].北京:人民卫生出版社,2010:77-91.。同时随着近年来我国国民生活方式的改变和人口老年化的加剧，直肠癌的发病率和死亡率直线上升，严重危害着我国国民的健康。还有就是直肠癌早期无特异性临床症状，大部分患者在发现的时候就已经是晚期，此时的癌细胞可能已经进入血液系统并且发生了转移，给后期的治疗增加了难度，因此直肠癌要早预防、早发现、早治疗。临床上在使用5-ALA（栓剂）治疗直肠癌时分舒缓行光动力疗法(metronomicphotodynamictherapy,mPDT)和急性光动力疗法（acutephotodyanmictherapy，aPDT）石霞飞石霞飞.mPDT对直肠癌的杀伤效应及其机制的体内外研究[D].北京协和医学院,2018.就aPDT和mPDT对其作了杀伤效应的体外实验和体内实验的对比，结果显示不论是体外实验还是体内实验，相同能量密度下，mPDT可以比aPDT更早的引发细胞的死亡、凋亡、自噬。因此，在临床上治疗直肠癌时，mPDT是比aPDT更优的一种选择。2.2.2膀胱癌膀胱癌的发病率在泌尿系统恶性肿瘤中居于数位，膀胱癌是泌尿系统中比较常见的一种癌症CHENW,ZHENGR,BAADEPD,etal.CancerstatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.REF_Ref28229\n\h错误!未找到引用源。。从上世纪九十年代以来，欧洲的一些国家就已经开始在临床上广泛的使用5-ALA荧光诊断技术用于膀胱癌的诊断和治疗RINKM,BABJUKM,CATTOJW,etal.Hexylaminolevulinate-guidedfluorescencecystoscopyinthediagnosisandfollow-upofpatientswithnon-muscle-invasivebladdercancer:acriticalreviewofthecurrentliterature[J].EurUrol,2013,64(4):624-638.。宋大龙宋大龙,杨通印,胡建新,刘军,王元林,徐述雄,单刚,王振兴,孙兆林.荧光膀胱镜下2μm激光治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床研究[J].重庆医学,2018,47(24):3158-3161.等人选取了112例患者进行治疗观察。将患者随机分为对照组和观察组，对照组在白光电切镜下行TURBT术，观察组使用5-ALA进行治疗。结果显示观察组的康复率为83.93%，对照组的康复率为76.67%。2.2.3上消化道癌上消化道癌包括胃癌、食管癌，这俩种癌症多数情况下都没有特异性的临床症状，待到临床确诊时，多数病人已经到了中晚期，难以实施有效的治疗手段。据笔者了解：胃癌与食管癌在全世界的恶性肿瘤中分别排第六第七位。排名如此靠前的原因与其没有特异性的临床症状应该有很大的关系。河南省安阳市肿瘤医院和挪威国立肿瘤医院合作使用ALA-PDT治疗早期食管癌和食管病变前，前者82例后者114例。口服5-ALA60mg/kg后6小时，使以全身麻醉后经内镜照光15分钟。随访了4年，所有患者均获得了满意的疗效李黎波,李文敏,项蕾红,秦中平,王洛伟,林尽染,马英,罗荣城,黄正.光动力疗法在中国的应用与临床研究[J].中国激光医学杂志,2012,21(05):278-307.。虽然口服5-ALA在治疗胶质瘤和消化道癌有奇效，但是笔者发现口服5-ALA有时可能会造成血液动力学紊乱，尤其是对心血管疾病患者，因此在口服5-ALA是，要先检测患者是否患有心血管等方面的疾病，避免医疗事故的出现2.2.4皮肤癌皮肤癌是一种较为常见的恶性肿瘤，其有很高的侵袭性、转移性张秋宁,王小虎,张红,等.重离子束治疗皮肤癌的临床研究[J].辐射研究与辐射工艺学报,2010,28:316-319.。皮肤癌发病部位多位于人体暴露位置，例如：脸、颈和手背等。皮肤癌主要包括基底细胞癌和鳞状细胞癌等淡克娜.5-氨基酮戊酸光动力治疗在皮肤科临床应用的研究进展[J].西南军医,2013,15:64-67.。治疗方法如：手术、冷冻、激光等方法不仅治疗深度受到限制，而且还比较容易复发，同部分治疗方法还影响美观。赵英赵英,陈蕾,贾艳辉,李婧媛,柳曦光.5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗皮肤癌及皮肤癌前病变疗效观察[J].中国卫生标准管理,2016,7(18):107-108.等人选取84例皮肤癌患者将其随机分为俩组，观察组采用5-ALA治疗，对照组使用传统手术治疗。结果显示观察组的疗效为95.24%，对照组为73.81%。2.3抗肿瘤胶质瘤是一种比较常见的脑肿瘤，它的特征是增值快速、易侵袭、患者生存周期短。因为胶质瘤易侵袭，这就导致恶性胶质瘤肿瘤边界难以辨别，因此无法完全切除肿瘤，所以为了在手术中可以较为明显的区分癌变组织和正常组织，王炜王炜,朱蕾蕾.5-ALA荧光引导在恶性脑胶质瘤手术切除中的临床研究进展[J].食品与药品,2018,20(03):257-260.等人在临床上治疗胶质瘤时，会先给患者服用5-ALA，手术中可以借由5-ALA荧光性，在不同级别的肿瘤恶性程度和肿瘤细胞的密度成正相关，借此性质可以在手术中较为明显的区分癌变组织和正常组织，以提高手术的效率和成功率。不良反应：有不到2%的患者会在手术结束一周内出现日光性皮炎、光敏反应、寒颤等。还有1%的患者在手术结束1-6周出现皮疹、脑膜炎、腹泻等。在手术结束1-6周死亡的有4.7%，但诊断显示均与5-ALA无关NXDevelopmentBriefingInformationdocument.Medicalimagingdrugsadvisorycommitteemeeting[EB/OL].[2017-05-10]./downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/MedicalImagingDrugsAdvisoryCommittee/UCM557138.pdf.。此外笔者发现，5-ALA在治疗胶质瘤时有三个主要的缺陷：①肿瘤有部分残留，这些残留的肿瘤都有一个共同的特点，就是悬浮在瘤腔的上方，因为被遮挡的关系，导致荧光无法照射到这部分区域，因此出现残留。笔者认为在手术是可以采取多方向荧光照射的方法来避免此类情况的发生。②有些非胶质瘤的组织也会发出荧光，干扰手术的进程，所以在手术前应该先进行立体定位下活检明确诊断。③在给患者服药后，一些延误导致较长时间才进行手术，就导致病变组织细胞不发出荧光或者发出的荧光很微弱。因此在给药之前就应该确定好治疗细则，保证给药后手术有条不紊的进行。3.5-ALA剂型研究现状3.15-ALA制剂及特点5-ALA临床上常用到的剂型为散剂、凝胶剂、乳膏剂、胶液、溶液、霜剂、栓剂、注射剂等。特点：在皮肤局部给药时，患者在治疗初期会有疼痛感、灼烧感、水肿等。大部分患者可以耐受，少部分患者在给予止痛药或者减少5-ALA治疗剂量后也可以耐受。同皮肤局部给药可以避免首过效应、延长给药时间，从而减少药物的毒副作用，安全性高，可以随时停止给药。但是5-ALA在皮肤给药时有一个局限性就是其是极性物质，渗透性差。所以需要考虑一个新的给药途径或者使用载体来辅助它。5-ALA可以制成注射剂，来减少其不良反应，还可以用脂质体包裹，提高其渗透性。3.25-ALA载体及特点3.2.1脂质体脂质体是由磷脂和胆固醇组成，它的组成成分和人体生物膜的组成相似。药物可以在脂质体的包裹下，缓慢的释放，在血循环中脂质体包裹下的药物比游离的药物滞留的时间更长，以此可以延长药物的药效，加长给药间隔，进而减少药物的不良反应。药物因为脂质体的包裹，提高了它的稳定性，还可以保护定向至某些靶细胞或者组织释放，使这些靶细胞和组织的药物浓度提高，提高药物的疗效，同时还可以降低其他细胞或者组织的药物浓度，从而降低了药物的不良反应。3.2.2纳米粒纳米粒(Nanoparticles)的直径在10-100nm左右，药物可以溶解、包裹在高分子材料中制成纳米粒，纳米粒在生物医药领域内的药物载体可以由生物相容性和生物降解性的聚合物制成,进而提高药物在靶细胞和靶组织部位的药物浓度,从而改变药物在体内的分布和药代动力学过程。以达到提高疗效减小毒副作用的目的。3.2.3微球利用化学或者物理学的方法，把药物黏附、溶解或者分散在高分子载体材料中制成的细微小球状的球体物质称为微球。微球可以用于药物缓控释放体系来治疗患者，通过靶向作用让药物到达指定的靶细胞和靶组织部位后缓慢的发挥治疗作用。3.2.4其他衍生药物将5-ALA脂质化可以得到提高其的理化性质，还可以增强其靶组织的选择性、PDT效应强的衍生物，这些衍生物在肿瘤和一些皮肤类疾病的检测、治疗中作用良好。3.35-ALA新剂型的研究现状3.3.1脂质体KyungKyungHaChoi,Chung-WookChung,CyHyunKim,etal.Effectof5-AminolevulinicAcid-EncapsulateLiposomesonPhotodynamicTherapyinHumanCholangiocarcinomaCells[J].JNanoscienceandNanotechnology,2014,14(8):5628-5632.等人为了提高光动力疗法治疗胆管细胞型肝癌的疗效，使用二棕榈酰磷脂酰胆碱制备5-ALA脂质体。经过体外实验证明，5-ALA脂质体相比5-ALA更加容易被病变细胞摄取，同时光毒性也大大提高。此外OsieckaBOsieckaB,JurcyszynK,SymonowiczK,etal.Invitroandinvivomatrixmetalloproteinaseexpressionafterphotodynamictherapywithaliposomalformulationofaminolevulinicacidanditsmethylester[J].Cellular&MolecualerBiologyLetters,2010,15(4):630-650.等人使用卵磷脂来制备5-ALA脂质体，经实验证明5-ALA脂质体不仅皮肤渗透性增加了，而且进入体循环的药量也下降了。吕玲吕玲.5-氨基酮戊酸脂质体凝胶的研究[D].武汉:湖北中医药大学,2012.等人制备的脂质体凝胶提高了药物在体内滞留的时间。从而提高药效，减小毒副作用。AnISAnJS,KimJE,LeeDH,etal.0.5%Liposome-encapsulated5-aminolevulinicacid(ALA)photodynamictherapyforacnetreatment[J].JCosmetLasTherap,2011;13(1):28-32.等人使用大豆卵磷脂制备5-ALA脂质体来治疗炎症痤疮，结果显示炎症平均缩小43.20%，并且几乎没有毒副作用。另一个研究制成5-ALA脂质体喷雾，来治疗亚洲人的炎症痤疮，结果显示毒副作用也明显降低。LeeLeeWJ.Effectofphotodynamictherapyoninflammatoryacneusing3%liposomal5-aminolevulinicacidemulsionandintense-pulsedlight:Apilotstudy[J].JournalofDermatology,2012;39:1-2.使用5-ALA乳剂治疗炎症痤疮，疗效良好同时毒副作用明显降低。此外有研究表面，在脂质体的磷脂成分中加入活性剂，可以制成一种柔性脂质体，这种柔性脂质体有非常好的变形能力，可以是小分子、大分子药物更加容易的进入体循环。OhEKOhEK,JinSE,KimJK,etal.Retainedtopicaldeliveryof5-aminolevulinicacidusingcationicultradeformableliposomesforphotodynamictherapy[J].EurJPharmSci,2011,44(1-2):149-157.等人通过体外实验证明此种5-ALA脂质体拥有更好的稳定性和渗透性，可以将药物送入更深层的细胞。3.3.2纳米粒纳米粒(Nanoparticles)的直径在10-100nm左右，药物可以溶解、包裹在高分子材料中制成纳米粒，纳米粒在生物医药领域内的药物载体可以由生物相容性和生物降解性的聚合物制成,进而提高药物在靶细胞和靶组织部位的药物浓度,从而改变药物在体内的分布和药代动力学过程。以达到提高疗效减小毒副作用的目的。KarinaKarinadeOliveiraGonalves,MonicaNascimentodaSilva,LetíciaBonfanteSicchieri,etal.Aminolevulinicacidwithgoldnanoparticles:anoveltheranosticagentforatherosclerosis[J].RoyalSocietyChemi,2015,140:1974-1980.等人使用四氯金酸来制备5-ALA金纳米粒溶液，纳米粒的直径在5-45nm之间，其被用于诊断治疗动脉粥样硬化，经过动物实验表明5-ALA金纳米粒溶液相较于5-ALA在结构上更加稳定而且可以更加迅速的转化为外源原卟啉，并且还可以根据检测原卟啉的量来指示患病部位。ZhangZhangZN,WangSJ,XuH,etal,CuipingYao.Roleof5-aminolevulinicacidconjugatedgoldnanoparticlesforphotodynamictherapyofcancer[J].JournalofBiomedicalOptics.2015,20(5):51043.等人在Karina等人的基础上先用聚二烯丙基二甲基氯化铵(Polydiallyldimethylammoniumchloride,PDDA)与四氯金酸制备金纳米粒，然后再将带正电的金纳米粒与带负电的5-ALA在碱性环境下制成5-ALA金纳米粒子，该粒子的直径在16-33nm之间，此纳米粒可以杀灭慢性粒细胞白血病k562细胞，体外实验表明5-ALA金纳米粒相较于5-ALA对肿瘤细胞更具有杀伤力。3.3.3微球利用化学或者物理学的方法，把药物黏附、溶解或者分散在高分子载体材料中制成的细微小球状的球体物质称为微球。微球可以用于药物缓控释放体系来治疗患者，通过靶向作用让药物到达指定的靶细胞和靶组织部位后缓慢的发挥治疗作用。DonnellyRFDonnellyRF,McCarronPA,AL-KassasR,etal.InfluenceofformulationfactorsonPIXproductionandphotodynamicactionofnovelALA-loadedmicroparticles[J].Biopharmaceutics&DrugDisposition,2003,30(2):55-70.等人采用喷射冷凝技术制备了溶于丙二醇凝胶的微球。体外实验表明含有丙二醇凝胶的5-ALA微球相比于5-ALA可以更加有效的抑制肿瘤细胞的增长。RasilRasilAl-Kassas,RyanF.Donnelly,PaulA.McCarron.Aminolevulinicacid-loadedWitepsolmicroparticlesmanufacturedusingaspraycongealingprocedure:implicationsfortopicalphotodynamictherapy[J].JournalofPharmacyandPharmacology,2009,61:1125-1135.等人用复乳-溶剂挥发法制备5-ALA微球,微球的性质与5-ALA与油相比例息息相关，因此在制备5-ALA微球时要考虑5-ALA与油相的比例。通过比较，以上俩种方法制得的5-ALA微球在形态上基本类似，但是DonnellyRF所制得的微球有更高的载药量和封包率，并且5-ALA稳定性也比Rasil制备的5-ALA的稳定性高。3.3.4衍生药物将5-ALA脂质化可以得到提高其的理化性质，还可以增强其靶组织的选择性、PDT效应强的衍生物，这些衍生物在肿瘤和一些皮肤类疾病的检测、治疗中作用良好。ErvinErvinTeper,PeterMakhov,KonstantinGolovine,etal.TheEffectof5-AminolevulinicAcidanditsDerivativesonProtoporphyrinIXAccumulationandApoptoticCellDeathinCastrate-ResistantProstateCancerCells[J].Urology,2012,80(6):1391.e1-1391.e7.等人进行体内实验来研究5-ALA衍生物与5-ALA在原卟啉IX的聚集和灭活肿瘤细胞这俩方面的差异，实验用到了5-ALA氨基类衍生物和5-ALA酯类衍生物，结果显示原卟啉IX的聚集和5-ALA酯类衍生物所包含的碳链长度呈现正相关，即碳链越长，聚集的原卟啉IX就越多，对癌细胞的杀伤力就更大。但是其氨基类化合物和杂环酯类就不能产生原卟啉IX，所以对病变细胞没有作用。45-ALA的临床应用与剂型选择4.1给药途径、剂型及临床应用给药途径制剂类型临床应用皮肤局部给药凝胶剂痤疮、尖锐湿疣、乳膏剂痤疮、尖锐湿疣、银屑病、胶液痤疮、乳腺外Paget's病霜剂痤疮、尖锐湿疣、皮肤癌、溶液尖锐湿疣、皮肤癌、银屑病、鲜红斑痣、日光性角化病、胶质瘤、膀胱癌散剂尖锐湿疣皮下给药注射剂痤疮直肠给药栓剂直肠癌口服给药口服溶液胶质瘤、上消化道癌、膀胱癌从剂型设计上就基本可以看出临床应用，例如凝胶剂、乳膏剂、霜剂等都是被涂抹于患者身体表面，例如在治疗痤疮时，因为痤疮多发于患者脸、