COPD患者常见合并症及其流行病学特点

COPD患者常见合并症及其流行病学特点

研究背景

慢性阻塞性肺部疾病（COPD）是一种复杂的呼吸系统疾病，以气流受

限和气道慢性炎症为特征。COPD中合并症很常见，会显著影响COPD患

者生活质量，增加COPD急性加重频率，降低生存率。虽然目前并不清楚

这些合并症的发病机制，但很可能是由于COPD的慢性炎症状态加速了这

些合并症的自然进程。通过这些合并症反映出COPD是一种全身性疾病。

目前并不清楚如何区分合并症和COPD全身表现，它们包括：恶病质、

骨骼肌异常、骨质疏松、抑郁、贫血和心血管疾病等。合并症是一种和COPD

并发/共存的疾病，且在COPD患者中发病率远高于一般人群，会对

COPD患者治疗或预后产生显著影响。

COPD临床治疗中常见的问题包括：新发合并症的诊断，明确患者的

特定症状是由于合并症还是COPD本身所引起的，如何同时治疗COPD及

合并症，如何准确对这些患者进行预后评价。这篇综述会着重阐述COPD

患者常见的10种合并症及其流行病学特点，以及对COPD本身及合并症

治疗和预后方面的考虑。

1）检索方法

从OVIDMedLine数据库（从1946年开始）中使用主题词“慢性阻

塞性肺部疾病”和“合并症”进行检索。继而使用相同主题词在OvidMD数

据库中进行检索。对所有摘要进行相关性评估，相关研究文献进行检索。

随后利用下列组合主题词在PubMed中进行检索：“慢性阻塞性肺部

疾病”或“心血管疾病”或“缺血性心脏病”或“肺动脉高压”或“肺癌”

1

或“糖尿病”或“合并肺气肿肺纤维化”或“慢性肾功能衰竭”或“慢性

肾脏疾病”或“骨质疏松症”或“抑郁”或“焦虑”或“胃食管反流”或

“消化性溃疡”。

对于检索所得的摘要会进行相关性评估，若确实相关，会检索原文。

选定文章的参考文献也会评估其相关性。

2）合并症是常见的

已有数个研究评估了合并症对生活质量、死亡率和治疗方案的影响。

Vanfleteren等对CIRO合并症研究（CIROCO）中213名接受肺康复治

疗的COPD患者评估了其合并症情况。97.7%的患者有一个或以上合并症,

53.5%的患者有四个或以上合并症。

虽然这个研究积极的评估了COPD患者合并症情况；但因为不稳定期

COPD患者及某些特定合并症，如：过去6个月中急性心肌梗死，被排除

在研究之外，所以这个研究可能低估了真实合并症的患病率。

明确COPD合并症患病率及合并症与COPD严重程度的关系，往往会

受到下列几个混淆因素的影响：1）COPD和合并症有共同的危险因素，2）

未对COPD作出全面诊断，3）未对合并症作出全面诊断，4）合并症的症

状可能与COPD症状有重叠。

因此，许多关于COPD合并症发病率及患病率研究中，往往因为研究

对象选择不恰当造成选择偏倚。这种选择偏倚也在一定程度上说明了不同

研究之间常见合并症发病率和患病率的差异。

大多数研究中包括的常见COPD合并症为：焦虑/抑郁，心脏衰竭，

缺血性心脏病（IHD）,肺动脉高压（PHT）,代谢综合征，糖尿病，骨质

2

疏松症和胃食管反流病(GERD)o在本篇综述中还包括了肺癌、肺纤维化

和慢性肾脏疾病(CKD),因为这些疾病对COPD也有显著的临床意义。

仅限于患病率大于5%的COPD常见合并症的患病率(见图DoC0PD>

常见合并症和临床症状之间的相互关系(见图2)o

Prevalenceofcomorbidties

图1：COPD合并症患病率，只包含那些患病率大于5%的的合并症。

(AAA：腹主动脉瘤，BPH：良性前列腺肥大,CVA：脑血管意外,DVT：深

静脉栓塞)

3

COPD

Lungpalhologytan

EmphysemaInflammabon

ChronicInsulinresistance

bronchitisSarcopenia

Osteopenia

Chronic

Lungfibrosis

kidney

Lungcancer

disease

Dyspnea

丁

Anxiety/depressicn

图2：COPD.常见合并症和临床症状之间的相互关系。

3）合并症降低生活质量

当合并症数量增多时，COPD患者生活质量评分和自我报告健康状况

也随之下降。VanManen等研究指出，相比第一秒用力呼气量（FEV1）和

呼吸困难症状，3个或3个以上合并症能更好的反映健康相关生活质量

评分。Putcha等在2001年到2008年的全国健康和营养调查研究

（NHANES）中评估了41658名患者中合并症对自我报告健康状况的影响。

研究发现，每增加一个合并症，自评健康状况中出现健康状况较差的

几率会增加43双高患病率的合并症，如心脏衰竭、糖尿病、关节炎和尿

失禁/前列腺疾病，都会导致生活质量评分的显著下降。

4）合并症增加COPD急性加重次数

一些合并症会导致COPD急性加重次数增多，包括：GERD、焦虑、抑

郁、肺栓塞、PHT和心血管疾病。此外，合并症的数量与COPD急性加重

风险及住院率呈正相关。合并症是否使COPD急性加重提前发生、合并症

4

症状是否类似COPD急性加重、合并症是否增加了COPD的严重程度或上

述可能性是否同时存在，这些都有待进一步研究以明确。

不论是哪种原因，合并症数量的增加会导致住院次数增多，住院时间

延长，院内和院外死亡率增加。

5）合并症增加死亡率

重症COPD患者中，呼吸衰竭是最常见的死亡原因。然而，在COPD早

期，心血管疾病和肺癌是最常见的死亡原因。COPD健康变革生存率研究

（TORCH）中评估了COPD患者的死亡原因及这些死亡原因是否和COPD

相关。研究发现，只有40%的死亡是和COPD相关的。

因此，需要对COPD合并症诊断及治疗进行一次严谨的评估，这样才

可能可以降低那其余60%中因其他原因导致的死亡。

纵向评估COPD明确COPD预测标志物研究（ECLIPSE）中评估了

2164名门诊COPD息者。研究发现，当存在下列合并症时，COPD患者死

亡率会显著上升，分别是：心脏衰竭（危险率HR：1.9）,THD（HR：1.5）、

一般心脏疾病（HR：1.5）和糖尿病（HR：1.7）。这些合并症的存在与FEV1、

BODE指数（体质指数BMI、气流受限程度、呼吸困难及运动能力）-和COPD

急性加重频率无关。

此外，合并症的数量也是死亡率的独立预测标志物。ECLIPSE研究发

现，和没有合并症的COPD患者相比，有3个合并症的COPD患者死亡

率相对危险度（0R）为2,4个合并症的OR为4.570这可能在一定程

度上解释了为什么相比FEV1,健康相关生活质量指数能更准确的预测死

亡率。

5

Divo等评估了1644名C0PD患者合并症情况,中位随访时间为51

个月。研窕中提出了COPD合并症试验（COTE）指数这一概念，COTE指

数是通过对COPD中12个死亡率最高的合并症进行综合评价而得到的。

当COPD和非COPD源性死亡率增加时,COTE指数均会相应增加。当

COTE指数＞4时，提示死亡率风险显著升高。

虽然对于COTE指数的可靠性需要进一步验证（因为该研究中只纳入

了186名女性，这使得乳腺癌和焦虑这两个合并症数据不可靠），但这

也在一定程度上说明，COTE指数可预测死亡率，对临床实践是有帮助的。

COPD中常见合并症死亡率HR（图3）。合并症会在下面章节中进一

步详细讨论。

图3：COPD常见合并症死亡率HR0

焦虑和抑郁

6

1）流行病学

焦虑和抑郁是COPD患者常见合并症。由于研究对象和对精神疾病定

义（自我报告、问卷调查、根据精神疾病诊断和统计手册进行临床评估）

上的差别，不同研究中焦虑和抑郁的患病率差别也是巨大的。焦虑的患病

率在6%-7.4%之间。但是最近的一个meta分析研究发现，门诊患者焦

虑患病率为13%-46%,住院患者焦虑患病率为10%-55%（中位17%）.

COPD患者中抑郁发病率在8%到80%之间。值得注意的是，相比一

般人群，COPD患者抑郁和焦虑的发病率更高。已有研究发现，COPD和随

后的抑郁诊断之间是有时间相关性的。最近的一个meta分析证实，C0PD

患者的抑郁风险显著增加。相比其他慢性疾病，如糖尿病、IHD、中风、

关节炎、高血压和肿瘤，COPD患者中抑郁的患病率更高。

抑郁和焦虑的危险因素包括：身体残疾、对氧气的依赖、呼吸系统症

状（主要是呼吸困难）、合并症数量增多、女性、目前吸烟者、低社会经

济阶层、婚姻状况（如：寡妇/离异/从未结婚）、单独生活和生活质

量差。COPD严重程度（通过FEV1%预测值进行划分）是和抑郁风险增加

相关。健康相关生活质量指数评分能更可靠的预测抑郁风险。

2）抑郁焦虑与COPD相互作用的机制

目前，COPD患者中抑郁和焦虑患病率增高的机制尚不清楚。很显然

其中身体因素会对反应性抑郁产生影响，包括：丧失自理能力、丧失对疾

病的掌控和身体残疾。然而，这些并不能解释为什么抑郁和焦虑在COPD

中的患病率高于中风和其他慢性虚弱性疾病。可能还有其他机制牵涉其中,

包括：全身炎症反应，缺氧以及吸烟对大脑功能的影响。

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关于焦虑的发病机制，身体因素，如：运动耐力受限、大小便失禁、

对呼吸困难的恐惧和长期需要药物治疗等，都会导致患者社区恐惧症、广

泛性焦虑障碍和惊恐发作的出现。然而生理因素，如：因过度通气和换气

而导致的呼吸困难，也可能是其发病机制中的一部分。

3）抑郁焦虑与COPD之间的相互关系

COPD患者中抑郁或焦虑合并症的出现往往提示患者生活质量和运动

能力的下降、住院及COPD急性加重次数的增多、住院时间的延长和死亡

率的增高。而且有抑郁和焦虑合并症的患者往往拒绝戒烟、对药物和肺康

复依从性差，这会使这些患者预后进一步变差。

4）合并抑郁和焦虑的COPD患者的治疗

到目前为止，很少有研究关注合并抑郁却焦虑的COPD患者的治疗。

应根据现行标准指南进行治疗，包括：认知行为治疗、抗抑郁药物和抗焦

虑药物。

三环类抗抑郁药物，米氮平和笨二氮卓类药物可以抑制呼吸驱动，导

致呼吸衰竭，使中重度COPD患者出现二氧化碳潴留风险。

肺康复治疗可减少呼吸困难、疲劳乏力、焦虑和抑郁症状，提高生活

质量。但有抑郁和焦虑合并症的患者依从性很差。COPD患者通过放松疗

法及认知行为疗法，可减少其呼吸困难症状，增加心理幸福感；以家庭为

基础的姑息治疗也能改善其精神症状。

心力衰竭

1）流行病学

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由于研究对象的不同（门诊患者、住院患者和不同国家数据库），COPD

患者心力衰竭患病率差别巨大，波动在5.3224.4%之间。造成这有如下

几个原因：1）有明显心衰表现的患者更易接受住院治疗或到专科门诊就

诊，2）C0PD稳定期患者一般不会因合并症主动前往医院就诊，3）对COPD

患者心衰的准确诊断往往是非常困难的。

COPD患者往往会有过度通气，只有10%-35%的患者可进行完整的超

声心动图检查。过度通气会掩盖患者增大的心脏和重塑的肺血管床，这使

得胸片检查难以发现肺水肿。此外，急性失代偿期给心衰患者行肺功能检

查，往往有阻塞性通气障碍的表现。

脑钠肽（BNP）有助于对心衰进行明确诊断。但是BNP对左心室（LV）

心衰并不特异，在COPD患者中BNP水平也会升高。尽管如此，相较一

般人群，COPD患者中心衰的患病率更高，且往往是和吸烟无关的。

2）心力衰竭和COPD相互作用的机制

心力衰竭和COPD有不少共同致病因素，如：年龄增长、吸烟、高血

压及IHD的高患病密；这使得COPD患者出现心力衰竭的风险增加。目

前认为，全身炎症状态会促进动脉粥样硬化的发生，增加心衰的风险。睡

托漠钱长期影响研究（UPLIFT）中发现，COPD急性加重后30天和180天

内，心衰的发病率都会显著升高。这种心衰高发病率风险也会出现在那些

没有基础心血管疾病的患者中。

类似的，这期间也会出现全身炎症反应和心肌梗死发病率增加，这些

均为COPD和心力衰竭提供了一个可能的生物学联系。此外研究发现，LV

充盈减少导致的心输出量下降，与肺水肿的严重程度（CT判断）呈正相

9

关。在重症肺气肿（全身静脉回流减少）患者中，肺泡缺氧（导致肺泡血

管阻力增加）和心室间相互作用都可能导致LV充盈减少、心输出量下降。

在轻度肺水肿患者中，也可出现LV充盈减少的现象，但是可能与上

述机制无关。需进一步研究来明确心力衰竭和COPD相互作用的机制。

3）心力衰竭和COPD之间相互关系

心衰会显著降低生活质量和健康状况，且是独立与年龄、性别、种族

和其他合并症而存在的。ECLIPSE研究证实，COPD患者并发心力衰竭会

增加死亡率、呼吸困难评分和BODE评分，减少6分钟步行距离。

数个流行病学研究发现，FEV1的下降与心血管疾病死亡率的增加相

关。然而，心衰患者中限制性通气功能障碍（FEV1和用力肺活量FVC水

平下降）是很常见的，因此，FEV1并不能在合并心衰患者中来恰当的反

映COPD严重程度。

缺血性心脏病

1）流行病学

COPD患者中IHD的患病率在16.1%-53%之间（取决于不同的发病

类型，如冠心病、心绞痛和心肌梗死）。大多数研究发现，COPD患者1HD

的患病率显著增加。有研究已证实，COPD患者急性加重时和急性加重后，

心肌缺血的风险显著增加。Curkendall等进行的大规模研究证实，COPD

患者中心绞痛和心肌梗死的相对风险率（RR）显著升高。

Finkelstein等回顾了全美健康访问调查（NHIS）中门诊患者数据得

到了类似的数据。和心衰一样，我们往往忽视了THD对COPD的影响。

2）缺血性心脏病和COPD相互作用的机制

10

COPD患者IHD患病率增高的机制是复杂的，到目前为止尚不完全清

楚。COPD患者高危因素的增加、慢性全身炎症状态加速动脉粥样硬化的

发生、血管内皮功能障碍、合并症导致的生理应激和COPD急性加重后的

急性炎症状态都可能与COPD中IHD高患病率密切相关。

动脉僵硬程度（通过主动脉脉搏波速进行监测）是心血管事件和死亡

率的独立预测因子，在COPD患者中显著升高，且与肺气肿和气流受限程

度（CT量化确定）呈正相关。此外，Eickhoff等证实COPD患者内皮依

赖性和非内皮依赖性舒张功能严重受损。目前各种针对动脉硬化病因研究

得到的结论是相互矛盾的。

最近有研窕指出全身炎症反应标志物和动脉硬化之间没有关联。

Lahousse等研究发现，COPD患者不仅有颈动脉增厚和斑块形成，而且也

更容易有脂质核心（脆弱的斑块，容易发生破裂）形成。

虽然确切的机制仍有待于阐明，但是COPD急性加重和全身炎症标志

物（如：C反应蛋白、纤维蛋白原）之间的时间关系说明，炎症在这其中

发挥着重要的作用。

3）缺血性心脏病和COPD之间的相互关系

Patel等最近证实，心电图提示有缺血改变的COPD患者6分钟步

行距离显著下降，一般＜350米，死亡率明显上升。虽然在这个研究中没

有发现这些患者有COPD急性加重次数增多，但这些患者COPD急性加重

后症状恢复时间明显延长。这显著降低了患者的健康状况。

11

这些患者的呼吸困难评分、Charlson合并症指数、BODE指数、呼吸

困难阻塞指数（ADO）均较高；患者年龄较大，健康状况较差（圣乔治呼

吸问卷）。

ECLIPSE研究和BODE队列研究都发现，COPD合并IHD往往会导致

患者死亡率升高。此外，Brekke等在COPD患者中使用心肌梗死损伤评

分（CIIS）发现，CIIS>20是一个独立的死亡率预测标志物。CIIS是一

个基于心电图缺血特征进行评分的系统。

研究发现，COPD急性加重后一年，其死亡率HR为1.52。类似的,

心功能不全标志物，如肌钙蛋白和BNP,对COPD急性加重30天后死亡

率也有预测价值。

因此，COPD患者中IHD是常见的，与生活质量和死亡率有明显的临

床相关性，但是其影响往往被低估。简单的检查，如：心电图、肌钙蛋白

和BNP,能有效预测患者死亡率，帮助医生规避THD相关的潜在风险。

4）治疗COPD患者的心血管合并症

B受体阻滞剂

1HD和心衰患者常因COPD而不使用B受体阻滞剂。对COPD患者,

使用B受体阻滞剂治疗IHD和心衰可降低患者死亡率和发病率。心脏选

择性B受体阻滞剂，如：美托洛尔和比索洛尔，对稳定期COPD患者是相

对安全的。然而，Ekstrom等证实，严重氧气依赖的重症COPD患者使用

B受体阻滞剂会增加死亡率。

相反的，在一个针对35082名COPD患者研究中发现，COPD急性加

重后继续使用选择性B1-受体阻滞剂治疗IHD、心衰和高血压，院内死

12

亡率、30天内再入院率和机械通气使用率无明显增加。考虑到在C0PD急

性加重期，即使不使用B受体阻滞剂，心血管不良事件发生率也会显著升

高；所以这个研究结论显得尤其重要。

在这个研究中，非选择性8受体阻滞剂确实会增加30天内的再入院

率。需要进一步研究以明确在COPD急性加重期间使用B受体阻滞剂的安

全时机。

总之，对于稳定期COPD患者，可根据心血管指南使用心脏选择性B

受体阻滞剂来治疗慢性心衰、IHD和高血压，司时需监测药物的不良反应。

那些长期服用心脏选择性B受体阻滞剂的患者，在COPD急性加重期不需

要停药。

除非有新的证据，对COPD患者应优先使用心脏选择性B受体阻滞剂,

而不是非选择性B受体阻滞剂；当患者出现COPD急性加重或氧气依赖时,

B受体阻滞剂应慎用。

血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的使用可减少COPD急性加重和死

亡率。此外，ACE水平的下降会使肺部炎症减轻，改善呼吸肌功能。但是

目前这些数据仅限于观察性研究。因此指南建议，ACEI类药物可以用于

COPD合并心血管疾病患者，但不推荐应用于无心血管合并症的COPD患

者中。

他汀类药物

他汀类药物可有效治疗THD和心衰患者。他汀类药物能有降低胆固

醇水平，起到抗炎、免疫调节和抗氧化作用。观察性研究发现，使用他汀

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类药物可降低COPD和全因死亡率、降低C反应蛋白水平、减少COPD急

性加重风险同时改善生活质量。

目前，指南推荐在COPD合并心血管疾病或高脂血症患者中使用他汀

类药物，但不建议在无这些并发症的COPD患者中应用。

5)合并心血管疾病的COPD患者的治疗

短效和长效8受体激动剂都可以增加心肌梗死、心绞痛、心律失常和

心衰的发生。正在进行的COPD死亡率和发病率(SUMMIT)研究中，比较

了氟替卡松糠酸盐/维兰特罗(100/25ug),氟替卡松糠酸盐(100

Ug),维兰特罗(25ug)和安慰剂对照组的疗效。

研究中的受试者均有COPD和心血管疾病或心血管疾病高危因素，研

究中评估了药物对死亡率的影响作用。我们期待这一研究结果将有助于指

导我们治疗合并心血管疾病COPD患者。但在研究结果出来之前，COPD患

者使用B受体激动剂仍应小心谨慎。

抗胆碱能支气管扩张剂，如异丙托滨镂和睡托滨镂，会增加心血管不

良事件这一观点并未得到大规模研究结论的支持。UPLIFT研究中发现，

使用抗胆碱能支气管扩张剂可以降低全因和心血管死亡率。因此，对于那

些合并心血管疾病的COPD患者，一线治疗药物应是长效抗胆碱能药物,

而不是长效6受体激动剂。

肺动脉高压

1)流行病学

COPD中PHT患病率很难确定。这主要是由于大规模COPD队列研究

中费用和潜在风险的原因，往往缺乏右心导管数据。目前从文献检索中发

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现的PHT患病率往往是不一致的，这是由于不同研究选择的COPD类型

不同，使用的PHT诊断标准不统一所造成的。中重度COPD患者中PHT

患病率波动于10.2%到91%之间。

PHT患病率往往与C0PD严重程度呈正比。绝大多数COPD患者合并

的PUT均为轻到中度。然而，有研究显示，部分亚组COPD患者中PHT患

病率于COPD严重程度不成正比，重症PHT患者比例远高于其他COPD

亚组。

2）肺动脉高压和COPD相互作用的机制

缺氧是COPD相关PHT发病机制中重要的组成部分，这在一定程度

上解释了COPD严重程度和PHT发病率呈正相关这一现象。缺氧引起肺

血管收缩、内膜增厚、肌型小动脉形成，从而导致肺血管重构。酸中毒、

肺动态过度充气、血管内皮功能障碍、真性纥细胞增多症、炎症和肺实质

破坏均会导致COPD患者肺血管阻力增加。

此外，COPD合并症，如：心力衰竭、睡眠呼吸紊乱和肺血栓栓塞，

会进一步影响COPD中肺血管阻力增加情况。目前，并不清楚各个危险因

素在其中发挥的作用，也不清楚为什么只有一小部分COPD患者会合并重

症PHTo遗传基因学可能在其中发挥了作用。

最近研究显示，内皮一氧化氮合成酶、5-羟色胺和白细胞介素多态

性基因型可能与PUT密切相关。

3）肺动脉高压和COPD之间的相互关系

当COPD患者合并PHT时，会出现运动耐量下降、住院率增加及死

亡率增高。相比FEV1,PHT能更准确的预测COPD患者死亡率和急性加

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重情况。虽然对于COPD患者PHT的诊断是较困难的，相关临床研究也

有不少局限性；但明确诊断是否合并PHT对COPD患者治疗起着决定性

作用。PHT患者右心衰竭的临床症状往往出现的较晚。

所以当COPD患者出现6分钟步行距离缩短，氧饱和度显著下降或

不成比例的低气体转运时，应高度考虑合并PHT可能。心超是首选的检

查措施，虽然有文献证实心超存在不少缺点，但是通过评估右心室大小和

功能可以基本弥补其存在的缺点。右心室导管检查是诊断PHT的金标准，

但在进行导管检查前应权衡其获益和风险。

COPD患者合并PHT可能对COPD后续治疗产生影响，包括肺减容术、

经支气管镜肺减容术和肺移植。

4）合并肺动脉高压的COPD患者的治疗

PHT患者中COPD的存在会极大的影响患者治疗和预后。因此，质床

医生需明确患者COPD和PHT的临床相关性，了解患者症状是由重症通

气功能受损（重症COPD合并轻症PHT）、重症心血管系统受损（轻到中

度COPD合并重症PHT）还是通气功能联合心血管系统受损（重症COPD

合并重症PHT）所引起的。

心肺运动功能测试有助于进行评估。一般情况下，对实质性气道疾病

引起的通气受限患者•，给予针对性的肺血管扩张剂治疗能有效缓解症状，

因为这些药物有助于改善缺氧肺血管收缩情况。相反的，对于以循环受限

为主、只伴随轻到中度COPD（FEVl>60%预测值，轻度气道/肺实质病

变）的重症PHT患者应该根据现行PHT临床指南进行治疗。

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那些同时有明显临床症状的COPD和PHT患者，需要首先至相关专

家处明确PHT的病因，继而根据患者病情选择药物治疗、临床试验或肺

移植。

肺癌

1）流行病学

最近一项针对呼吸科诊所1664名COPD患者的研究发现，肺癌的患

病率为9.1%。发病座为每1000名COPD患者中就有16.7名为肺癌患

者。

肺癌患者中COPD的患病率是很高的。Young等发现，肺癌患者中

COPD发病率为50%。全球阻塞性肺部疾病全球倡议（GOLD）中22期COPD

患者，其肺癌发生率显著升高；而且这种升高程度与肺癌的分期和组织学

分型相一致。Mannino等发现，中重度COPD患者肺癌IIR为2.8。

但目前对于FRV1严重程度和肺癌发生风险的相互关系仍有争议。尽

管如此，COPD仍是肺癌的独立危险因素。

2）肺癌和COPD相互作用的机制

COPD中肺癌高发病率的机制目前尚不清楚。遗传因素似乎在其中发

挥着重要的作用，已有数个候选基因进入大家视野中。15q25染色体上神

经元烟胆碱受体亚基是目前研究的热点。吸烟行为基因和COPD都与15q

基因密切相关。这些是否说明肺癌发生与尼古丁效应相关还有待进一步研

究以明确。

吸烟和COPD慢性炎症也与肺癌的发病机制密切相关。有研究指出促

炎因子，特别是核因子KB的激活，与COPD和肿瘤的发病机制密切相关。

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基质降解酶，如基质金属蛋白酶T，参与了肺气肿弹性蛋白的降解和细

胞外促基质肿瘤入侵的降解，可能也参与了COPD和肿瘤的发病机制。进

一步的研究可能可以推动针对性更强的化疗药物的进展。

3）肺癌和COPD之间的相互关系

COPD患者合并肺癌会造成死亡率增加。肺癌是COPD患者最常见的

死亡原因，特点是那些轻中度COPD患者。COPD会显著增加肺癌患者死

亡率。

4）合并肺癌的COPD患者的治疗

对于合并肺癌的COPD患者，肺功能下降会限制其手术治疗的可操作

性或限制其手术范围。所有患者均需评估其肺活量和一氧化碳弥散情况。

那些肺功能下降的患者通常需进一步评估，如6分钟或12分钟步行测

试，心肺运动测试或同位素肺扫描。同样的，放疗也可能因患者肺功能下

降而受限。

矛盾的是，COPD患者FEV1水平可能不会因肺叶切除术而大幅度下

降，这很可能是因为切除手术减少了过度通气和通气/灌注不匹配的情

况。需进一步研究来明确，哪些患者可以从根治性手术中获益（尽管肺功

能很差）。决定哪些患者适合进行肺癌根治术往往是复杂的，因此最好是

通过多学科协作来进行上述决定。

合并肺癌的COFD患者一般治疗没有特殊。

肺纤维化

1）流行病学

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肺纤维化合并肺气肿（CPFE）第一次报道于1990年，是一种特别的

临床综合征。Divo等研究指出，C0PD中合并肺纤维化的患病率为6.1%,

COPD合并肺纤维化时死亡率显著上升。在一个针对1143名肺癌患者研

究中发现，合并CPFE的患病率为8.9%,两个研究的患病率类似。

肺癌研究中CPFE患病率的轻度升高可能是由于CPFE患者中肺癌

患病率较高所造成的。最近，有研究指出，35%的特发性肺纤维化（TPF）

患者合并CPFEo

2）肺纤维化和C0PD相互作用的机制

目前尚不清楚CPFE的发病机制，由于CPFE定义相对较宽泛，导致

对其发病机制的研究有一定困难。目前还不清楚，进展为C0PD合并肺纤

维化的患者是巧合还是由于这些患者基因表型中的遗传易感性所导。吸烟

是CPFE的危险因素，98%的CPFE患者目前或曾经吸烟。农药也是CPFE

的危险因素。

小鼠肿瘤坏死因子（TNF-Q）过度表达会出现类似CPFE的病理改变,

这一发现指出在CPFE和炎症反应之间可能存在一定联系。

3）肺纤维化和C0PD之间的相互关系

相较肺气肿或肺纤维化的患者，CPFE往往合并高肺癌、PHT（50%患

病率）和急性肺损伤患病率。CPFE的预后也和肺气肿、肺纤维化差别较

大。Cottin等发现，CPFE中位生存时间为6.1年。虽然比IPF的35个

月要好，但是和C0PD患者相比还是差了不少。PIIT能有效预测CPFE患

者死亡率。

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与COPD和IPF类似,当PHT药物治疗无效时,氧疗可能是CPFE

患者唯一的选择。

4）合并肺纤维化的COPD患者的治疗

到H前为止，几乎没有研究是针对CPFE治疗的。因此，对这些患者

推荐给予标准的COPD治疗。肺移植是这些患者唯一有效的治疗方案。

代谢综合症

1）流行病学，代谢综合症和COPD相互作用机制，代谢综合症对COPD

的影响

COPD会使糖尿病和高血压患病率增高。COPD患者中，糖尿病患病率

波动于10%到25%之间，高血压患病率波动于35.2%到55%之间，高

脂血症患病率波动于36%到52%之间，肥胖患病率为23%o这些都说明

在COPD患者中代谢综合症非常常见。目前并不清楚COPD患者中代谢综

合症高患病率的发病机制。

TNF-a和IL-6水平在肥胖和COPD患者中升高可能和胰岛素抵抗

相关。因此全身炎症反应很可能在高患病率中发挥了重要作用。体力活动

的减少和频繁使用糖皮质激素（口服和吸入）可能会促进代谢综合症的发

生。目前已有研究证实，糖尿病会增加COPD患者死亡率。

Mannino等也指出，当COPD患者合并糖尿病、高血压或心血管疾病

时，其死亡率和住院发生率均会明显升高；当司时合并上述3种疾病时，

预后最差。

2）合并代谢综合症的COPD患者的治疗

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对合并高血压、高脂血症、肥胖或糖尿病的COPD患者，在考虑应用

糖皮质激素和非心脏选择性B受体阻滞剂时，需谨慎对待。其他治疗和普

通COPD患者一样。

骨质疏松症

1）流行病学

COPD患者中，骨质疏松症的患病率波动于8.4%到69%之间。这可

能是由于人口统计学差异所造成的。Graat-Verboom等发表的综述指出，

和健康对照相比，COPD患者中骨质疏松症发病率显著升高。此外，当和

其他慢性呼吸系统疾病（如哮喘、IPF和PHT）相比时,COPD患者骨质

疏松症患病率显著升高。

在Graat-Verboom这篇综述中，骨质疏松症的患病率波动于27%到

67%之间。

2）骨质疏松症知COPD相互作用的机制

COPD患者有很多骨质疏松症的危险因素，包括：年龄、女性、早期

绝经、吸烟、饮酒、饮食中钙摄入量的减少、既往骨折史、麒部骨折、缺

乏体育锻炼、低BMI和糖皮质激素使用。尽管COPD严重程度和骨密度

呈负相关，但是由于许多混杂因素存在，所以对于COPD和骨质疏松症之

间的关系并不清楚。

尽管如此，有越来越多的证据表明，COPD的全身炎症反应及肺功能

的减退与骨质疏松症的发展密切相关。目前发现COPD中数个升高的炎症

介质，如：基质金属蛋白酶-9、TNF-ci、II-13.II-6,参与了

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OPG/RANK/RANKL系统，这与破骨细胞分化、成熟和活化相关。其他骨重

塑通路可能也参与其中。

COPD急性加重频繁发作的患者更易发展为骨质疏松症。Kiyokawa等

研究发现，COPD急性加重频繁发作的患者每年骨密度下降5.41%,而没

有COPD急性加重患者每年骨密度下降0.6%。该研究调整了年龄、吸烟

和气流受限情况。激素使用并没有包括在内，因为这是一个小规模研究,

只有1/13名患者使用全身激素。

研究发现，缺氧也是骨密度下降的一个独立预测标志物。

3）骨质疏松症夭口COPD之间的相互关系

COPD患者合并骨质疏松症对预后会产生不良影响，特别是那些由于

骨质疏松症导致的胸腰椎压缩性骨折患者，这往往会导致疼痛、呼吸困难、

脊柱后凸恶化、肺活量减少和运动耐量下降。事实上，随着每一个椎体骨

折的发生，用力肺活量下降9%o

4）合并骨质疏松症的COPD患者的治疗

对于合并骨质疏松症的COPD患者没有特殊治疗方法，可遵循指南来

补充钙、维生素D、双磷酸盐、锢、狄迪诺塞麦和特利帕肽。最重要的是，

若存在骨质疏松症的危险因素，应尽量去除，包括•：戒烟、增加体力活动

和减少使用全身性激素。

COPD会影响骨质疏松性骨折的治疗Z因为COPD患者是外科手术高

危人群，术后肺部并发症较一般人群要来的多。

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吸入糖皮质激素对骨质疏松症的影响作用目前尚不清楚。大多数研究

表明，使用吸入糖皮质激素会增加骨质疏松症发生的风险。然而，这种风

险可能相对较小，且和激素剂量相关。

最近一个针对544名患者的研究发现，当给予COPD患者低剂量布

地奈德（320ug/天），未发现骨质疏松症发病率增加；在慢性支气管亚

组研究中发现低剂量布地奈德对治疗骨质疏松症有帮助。

在进一步研究明确激素剂量和骨质疏松症患病率间关系之前，使用激

素控制COPD急性加重症状时，需谨慎使用且从最小剂量开始。

胃食管反流性疾病和消化性溃疡

1）流行病学，胃食管反流病、消化性溃疡和C0PD相互作用机制，

胃食管反流性疾病、消化性溃疡和COPD的关系

自我诊断/报告研究提示，COPD患者中GERD患病率介于7.7%和

30%之间。然而Casanova等使用24小时pH监测来评估GERD发病率,

研究发现重症COPD患者（FEV1在20%-49%之间）GERD患病率为62%,

而对照组GERD患病率为19%。

重要的是，58%的合并GERD的COPD患者是无症状的。正如前面所

讨论的，GERD会导致COPD急性加重次数和频率的增多。至少有一个研

究已证实，合并GERD患者生活质量评分显著下降。但这些研究的缺点在

于研究的样本量过小。

COPD患者消化性溃疡的患病率在5.2%到32%之间。最近有研究证

实，COPD是消化性溃疡和非活动性出血溃疡的独立危险因素。Divo等研

究指出，合并消化性溃疡的COPD患者死亡率增高。Siva等研究也指出，

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随着COPD严重程度的增加，消化性溃疡和幽门螺杆菌的患病率也在不断

增加。

幽门螺杆菌可能会导致肺部炎症反应，使患者对吸入刺激（如：吸烟）

敏感性增高。研究发现，患者的消化性溃疡往往在呼吸系统症状之前出现。

但这其中可能涉及两种机制：1）幽门螺杆菌/误吸导致COPD急性加重

发生从而使肺功能下降。2）COPD导致全身炎症反应增加诱发了消化性溃

疡。

2）合并GERD和消化性溃疡的COPD患者的治疗

对GERD的治疗不因合并COPD而有所改变，除非治疗本身会加重

COPDoSasaki等进行的一个小规模研窕显示，在给予兰索拉喋治疗一年

后，COPD急性加重的风险显著下降。研究中除外了那些有明显消化系统

症状和明确诊断GERD/消化性溃疡的患者。然而这个研究没有进行pH

监测，所以对照组和病例组疾病严重程度可能并不一致。

COPD治疗应尽量避免不必要激素的使用。下一步研究的重点是评估

促胃动力药物在这类患者中的应用，因为非酸返流也可能导致肺部炎症增

加。

对于合并COPD的消化性溃疡，仍应根据标准抑酸治疗进行对症处理。

然而重症COPD可能因为麻醉安全的原因而影响内镜或外科手术的操作。

COPD治疗中使用激素可延缓溃疡的愈合；所以如果有近期溃疡病史，应

尽量减少口服激素剂量。

慢性肾脏疾病

1）流行病学和慢性肾脏疾病对COPD的影响

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COPD患者中CKD的患病率波动于1.5%到43%之间。Incalzi等

研究发现20.8%的COPD患者肌肉含量或肌酊水平下降，这会影响对肾

小球滤过率的正确判断。COPD患者不管是肌酊水平升高还是在正常范围

内，都有较高的CKD风险。低蛋白血症往往提示肌肉含量下降及CKD可

能性。

COPD合并CKD往往提示这些患者预后较差。高碳酸血症时，CKD会

影响酸碱平衡代偿。

2）合并慢性肾脏疾病的COPD患者的治疗

CKD会影响COPD急性加重时药物的使用（如：抗生素的选择和剂量）

及其他合并症的治疗。

总结

COPD患者有合并症很常见，会显著影响患者生活质量、增加急性加

重频率、降低生存率。

有证据表明，合并心血管疾病（IHD、心力衰竭和心房颤动）、PHT