肺气肿表型慢性阻塞性肺疾病的研究进展2026

肺气肿表型慢性阻塞性肺疾病的研究进展2026慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）是一种常见的肺部疾病，以持续存在的呼吸系统症状和气流受限为主要特征，其发生通常与显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常有关

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。慢阻肺病被普遍认为是一种具有高度异质性的疾病，涵盖多种不同表型。表型特指基因型与环境因素相互作用所表现出的可观察到的物理或生化特征，且这些特征会对疾病的预后产生显著影响，例如症状表现、急性加重频率、治疗反应、疾病进展速度或死亡率等。目前，已被广泛认可的慢阻肺病表型包括肺气肿型、慢性支气管炎型、哮喘-慢阻肺病重叠型、频繁急性加重型以及罕见的急性加重型等。这些表型在临床表现、病理生理机制和治疗反应上存在显著差异，因此，对不同表型的深入研究有助于实现个体化的诊断和治疗策略。在这些表型中，肺气肿型慢阻肺病尤其值得关注。该表型以肺组织结构破坏为主要病理特征。在胸部计算机断层扫描（CT）图像上，患者通常显示出典型的肺气肿影像学改变

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。这一表型的患者往往面临较高的死亡率和较差的预后，并且对常规慢阻肺病药物治疗的反应不佳。因此，深入探究肺气肿型慢阻肺病的发病机制、病理生理特点，并进一步优化其治疗策略，对于改善患者预后具有重要意义。一、肺气肿表型慢阻肺病的病理学特征肺气肿表型在慢阻肺病的分类中仍存在争议，目前学术界倾向于认为它兼具临床表型和影像学表型的双重属性，但更偏向于影像学表型，一般通过影像学来确定肺气肿表型。CT是目前评价肺气肿的首选影像检查方法，2015年Fleischner学会

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将慢阻肺病患者吸气相肺密度值低于-950HU的区域占双肺总面积百分比（lowattenuationarea%-950HU，LAA%）>6%定义为肺气肿表型。并且根据肺气肿病变发生的位置分为小叶中心型、全小叶型和间隔旁型

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。其中，小叶中心型最常见，与吸烟关系最为密切，以上肺分布为主，其小气道阻塞比全小叶型肺气肿更为严重，且有学者发现其与年轻吸烟者的呼吸功能低下独立相关

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。而全小叶型肺气肿则多与α

1抗胰蛋白酶缺乏症相关，通常始于肺下叶，可逐渐累及全肺，有明显的肺组织破坏趋势和高致死率。不同类型的肺气肿关联不同的危险因素和临床表现。肺气肿表型慢阻肺病患者表现为第1秒用力呼气容积降低和气体交换失调，此类患者往往肺功能损害更严重，并可能伴随更显著的全身功能障碍。该表型不仅与慢阻肺病患者的频繁急性加重相关，还会增加多种共病的发生风险

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。例如Yormaz等

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学者发现，与支气管炎表型相比，肺气肿表型患者更易发生骨质疏松症，肺气肿评分每增加1个单位，骨质疏松症的风险就会增加6%。此外，肺气肿表型也与肺癌（尤其是鳞状细胞癌和小细胞肺癌）的发生风险密切相关

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。因此临床医师应加强对肺气肿表型慢阻肺病的认识，在其显著进展前尽早采取干预措施，通过早期治疗缓解症状、减少急性加重，从而延缓肺功能下降及疾病进展

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。二、肺气肿表型慢阻肺病的生物标志物损伤与修复失衡是慢阻肺病肺气肿的关键发病机制，涉及炎症、免疫反应、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、细胞衰老、细胞凋亡、细胞自噬、肺泡上皮稳态及再上皮化受损等多个方面。这些因素相互作用，共同推动了肺气肿表型慢阻肺病的发展。近年来，随着对肺气肿表型慢阻肺病发病机制的深入研究，血液转录组学与蛋白质组学标志物在其中的作用逐渐受到关注。这些标志物不仅参与了不同的发病机制，还为疾病的早期诊断和靶向治疗提供了新的思路。通过深入研究这些生物标志物，不仅可以更好地理解疾病的病理生理过程，还可以为早期诊断和靶向治疗提供新的策略

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。1.α1-抗胰蛋白酶（alpha-1antitrypsin，AAT）是最早被发现的肺气肿表型慢阻肺病相关生物标志物。AAT由肝脏合成和分泌，是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以影响先天性以及适应性免疫系统，保护肺组织免受中性粒细胞弹性蛋白酶的破坏

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。AAT缺乏会导致肺组织损伤，进而引发肺气肿，吸烟以及职业暴露（如粉尘、化学品和烟雾）会加剧这种损伤。α-1抗胰凝乳蛋白酶（serineproteaseInhibitorA3，SERPINA3）是AAT家族的重要成员，参与免疫与炎症调节，在肺气肿表型慢阻肺病患者中水平显著升高

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，正常人体血液中参与免疫与炎症调节，通常维持在0.3~0.6mg/ml，在感染或烟雾刺激后4h内可激增至8倍，持续升高的SERPINA3提示全身炎症负荷，可加剧肺组织破坏并促进肺气肿形成。SERPINA3水平升高与慢性炎症相关，目前被认为是慢阻肺病患者肺气肿的独立危险因素，有望成为早期预测指标

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。然而，在临床实践中，SERPINA3的检测和治疗尚未常规开展，仍需大规模临床研究验证其价值。2.Sestrins（Sesns）是一类高度保守的抗氧化蛋白家族，可在血清中测得，各种应激反应可以上调其水平，例如缺氧、氧化应激和DNA损伤。其中，Sens2通常具有抗氧化作用，但其在慢阻肺病患者中却表现相反，其水平升高会加重肺气肿的发展。研究表明，Sesn2水平高于1.87ng/ml时，结合高分辨CT表现对肺气肿有较高的诊断价值，且与肺气肿程度呈正相关

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。在慢阻肺病小鼠模型中，敲除Sesn2可抑制肺气肿发展

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。因此Sesn2被认为是肺气肿表型慢阻肺病患者潜在的生物标志物，未来可能通过Sesn2拮抗剂治疗，但需更大规模的研究来证实其预测和治疗价值。3.晚期糖基化终末产物可溶性受体（receptorforadvancedglycationend-products，RAGE）是一种41kD的多配体跨膜受体，属于免疫球蛋白基因超家族，在健康肺中，RAGE主要表达于肺泡Ⅰ型上皮细胞基底膜，通过激活炎症信号通路（如NF-κB），以及细胞黏附、迁移、增殖和凋亡等机制，导致慢阻肺病患者肺泡壁的进行性破坏造成肺气肿，其切割产生的可溶性RAGE（solubleReceptorforAdvancedGlycationEndproducts，sRAGE）可在血浆和血清中测得。多项研究表明，sRAGE是与肺气肿表型慢阻肺病患者的生物标志物，其水平降低与肺气肿增加相关，无论如何测量肺气肿（定量或视觉），这些关联都非常显著

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。靶向定量液相色谱-质谱检测方法（liquidchromatography-massspectrometry，LC-MS）已被证明能够定量人血清中0.1~10ng/ml的sRAGE，且通过该检测方法评估大型、临床特征明确的多中心队列中的血浆sRAGE水平，证实了其作为生物标志物的有效性

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。目前sRAGE被认可为慢阻肺病患者肺气肿/肺泡损伤的强力候选标志物，尤其是在表型分型、严重度评估和预后判断方面。然而受限于缺乏检测标准化和临界值定义，sRAGE检测尚未在常规临床实践普及。4.细胞间黏附分子1（intercellularadhesionmolecule1，ICAM1）是免疫球蛋白超家族的重要成员，广泛表达于血管内皮细胞和免疫细胞表面，参与细胞迁移和黏附，可在血浆中测得。在慢阻肺病患者中，烟草烟雾或污染物刺激会通过NF-κB等信号通路，上调肺部细胞中ICAM-1的表达。ICAM-1与白细胞表面的整合素（如LFA-1，即淋巴细胞功能相关抗原-1）结合，促使中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞黏附并迁移到肺组织。持续的ICAM-1表达会导致炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）在肺实质中聚集，释放蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶）和促炎因子［如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）］，破坏肺泡壁结构，促进肺气肿形成。研究发现，较高水平的ICAM-1与十年内肺气肿百分比的加速进展相关，MESALungStudy的初步分析也表明，ICAM-1可预测CT评估的肺气肿每年增加0.15%，提示其可能作为肺气肿表型慢阻肺病患者的生物标志

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。然而，目前缺乏统一的临界值用于临床决策，未来可以探索更易获取的样本（如呼出气冷凝物、唾液）检测ICAM-1相关标志物，提高临床应用的可及性。5.血浆鞘脂是一类含有鞘氨醇骨架的两性脂，主要存在于细胞膜中，分为鞘氨醇、鞘磷脂、神经酰胺或鞘糖脂等，它们参与细胞死亡、增殖、分化、自噬、衰老、迁移和胞吞等多种生物过程

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，被认为是慢阻肺病关键的生物活性代谢物和潜在生物标志物。有学者通过检查鞘脂与慢阻肺病不同表型之间的关联，发现5种鞘磷脂与肺气肿相关，其中鞘磷脂（d18∶1/N24∶1）和鞘磷脂（d18∶1/N16∶0）与患者的肺气肿呈显著负相关，这两种鞘磷脂水平降低会诱导内皮细胞和上皮细胞凋亡，并可能抑制肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的清除功能，从而导致肺气肿的发生或进展

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。目前，血浆鞘脂在诊断肺气肿方面的定量测量方法尚不完善。随着技术进步（如更便捷的质谱检测）、标准化工作的推进以及大型干预性研究的开展，血浆鞘脂谱有望逐步走向临床，特别是在精准风险评估和指导靶向治疗方面发挥独特作用。6.脂联素主要由脂肪细胞分泌，是一种具有抗炎、抗动脉粥样硬化和胰岛素增敏作用的脂肪因子，在血浆中含量很高，脂联素通过诱导IL-8的表达，对气道上皮细胞产生促炎作用，进而导致肺组织损伤。有学者发现，脂联素水平升高与肺部放射学评估显示的肺气肿增加有关，且在动物模型中，脂联素缺乏的小鼠可免受香烟烟雾诱导的肺气肿和炎症的侵害

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，这表明脂联素在肺气肿的发病机制中可能发挥潜在作用。但脂联素能否作为肺气肿表型慢阻肺病患者的生物标志物，仍需进一步的研究来评估。7.miRNA是一类长度为18~25个核苷酸的单链非编码RNA，通过与miRNA的3′-非翻译区结合，抑制蛋白质合成或促进mRNA降解，从而调控基因表达。它们在细胞增殖、分化、凋亡等多种生理过程中发挥关键作用，与多种疾病的发生发展密切相关。Soeda等学者发现，在慢阻肺病患者中，多种miRNA的表达发生显著变化，例如miR-29b、miR-483-5p、miR-152、miR-629、miR-26b、miR-101、miR-106b、miR-532-5p和miR-133b在血浆中显著下调

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。这些miRNA的异常表达与肺气肿密切相关，例如Mirlet7、miR-146、miR-23a-3p等miRNA缺失会加剧肺气肿的进展。此外，miR-146a通过抑制NF-κB信号通路，调节炎症反应，从而在肺气肿的发生中发挥作用

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。miRNA作为生物标志物和治疗靶点具有巨大潜力，它们可以从血液中检测到，有望成为诊断呼吸系统疾病的非侵入性生物标志物。目前，基于miRNA的疗法被认为在治疗慢阻肺病肺气肿方面具有巨大潜力。此外，一些基于miRNA的药物正在进行临床研究，以探索其在慢阻肺病肺气肿治疗中的应用。总体而言，这些外周血生物标志物有望用于诊断亚临床阶段的肺气肿，从而减少对CT的需求，并为疾病预测和进展提供重要信息

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。除上述指标外，趋化因子配体20、钙黏蛋白1、钙黏蛋白13也被证实与慢阻肺病患者肺气肿相关

［17］

，其评估作用尚待更多研究验证。未来需进一步探讨它们在疾病机制及病程监测中的作用。三、发病机制随着对肺气肿表型慢阻肺病发病机制的不断探索，一些重要的信号通路已被证实参与慢阻肺病患者肺气肿的发展过程，揭示了其潜在的发病机制，例如NF-κB信号通路、TGF-β信号通路、BCR信号通路、WNT/β-catenin信号通路，并且一些miRNA表达与肺气肿相关信号通路密切相关。1.NF-κB信号通路：NF-κB信号通路是一种典型的促炎通路，可被白细胞介素1、肿瘤坏死因子α等因子激活，通过调控细胞因子、趋化因子等表达参与炎症反应。在慢阻肺病中，该通路驱动肺部慢性炎症，促进炎症细胞募集、ROS产生及肺泡结构破坏，从而推动疾病进展

［27］

。EhabBillatos等学者基于COPDGene研究的聚类分析进一步发现，NF-κB介导的TNF-α信号在肺气肿患者中上调

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。因此，NF-κB被视为肺气肿型慢阻肺病的潜在治疗靶点。研究表明，红霉素可通过抑制NF-κB减缓烟雾诱发的肺气肿；而过表达的蛋白精氨酸甲基转移酶-6（一种NF-κB抑制剂）也能减轻小鼠模型中的炎症基因表达

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。目前研究聚焦于开发特异性NF-κB抑制剂及其下游效应因子（如肿瘤坏死因子α抗体、MMP抑制剂、抗氧化剂）等药物，以阻断该核心通路，延缓肺气肿发展。2.TGF-β信号通路：转化生长因子-β（TGF-β）作为一种多效性因子，在维持组织稳态及调控细胞进程中具有核心作用。该通路参与免疫反应、细胞外基质重塑等过程，与多种疾病密切相关。在慢阻肺病中，TGF-β信号活性下降与肺气肿严重程度相关，具体表现为受体ACVRL1表达降低及下游基因在肺气肿区域下调

［30］

，提示其保护功能丧失会加剧肺泡结构破坏。此外，TGF-β还可通过Smad复合物在转录水平调控miRNA，形成反馈回路以调节通路本身

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。未来研究可探索精准恢复该通路活性的策略，以期逆转细胞外基质降解并促进肺组织修复。3.B细胞受体（BCR）信号通路：BCR信号通路对B细胞的存活、增殖与分化具有关键调控作用。研究发现，该通路参与慢阻肺病肺气肿的进展：其激活可促使B细胞产生大量自身抗体，与肺组织抗原结合形成免疫复合物，进而激活补体系统，募集中性粒细胞与巨噬细胞等，释放白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症介质，引发持续性肺组织炎症。在肺气肿患者中，多个B细胞相关基因表达上调，且B细胞数量及BCR关键成分的表达均随肺气肿加重而升高

［30］

。近期研究还揭示，miR-185、miR-30、miR-146a等miRNA可靶向调控BCR信号通路中早期发育与细胞分化的关键环节

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，未来研究可探索通过干预特定miRNA调控BCR信号传导，为肺气肿治疗提供新策略。4.WNT/β-catenin信号通路：WNT/β-catenin信号通路对肺形态发生至关重要。多项研究发现，慢阻肺病患者气肿性肺上皮中的WNT/β-catenin信号转导减少，导致胞外基质重塑及肺泡Ⅱ型上皮细胞修复能力下降，进而影响组织修复能力

［33,34］

。研究表明，应用糖原合成酶激酶-3β抑制剂（氯化锂）可激活WNT/β-catenin信号通路，从而在一定程度上逆转肺气肿病变

［33］

。此外，关于Wnt信号通路相关受体的研究也取得进展，例如，在慢阻肺病患者中卷曲受体-4（Frizzled-4，FZD4）表达降低会损害肺泡修复能力，而其过表达则能够增强肺上皮细胞的修复功能，提示FZD4等膜结合受体有望成为肺气肿治疗的潜在靶点

［35］

。除经典的WNT/β-catenin信号通路外，BMP-Smad1/5/8信号通路同样可激活肺泡Ⅱ型上皮细胞，并参与调控肺泡巨噬细胞的迁徙与趋化作用，该通路激活将有利于肺组织修复

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。四、肺气肿表型慢阻肺病患者的临床管理1.戒烟：吸烟是慢阻肺病患者的重要致病因素。研究表明，戒烟可以显著降低慢阻肺病患者的死亡风险，缓解呼吸道症状，减少急性加重发生次数并改善患者肺功能。具体而言，戒烟可使患者的死亡风险降低32%~84%

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，对患者的长期预后具有根本性改善作用。然而戒烟但对已经形成的肺气肿病变影响有限，无法逆转肺组织破坏，但能减轻炎症反应，防止肺气肿进一步恶化

［38］

。尽管如此，戒烟仍可以显著延缓疾病的进展，改善肺功能和生活质量，是肺气肿表型慢阻肺病患者管理中不可或缺的重要措施。药物干预有助于患者戒烟

［39］

，联合治疗方案（如伐尼克兰联合安非他酮或尼古丁替代疗法联合美卡舍明）在戒烟干预中表现出色，有望成为更有效的戒烟措施

［40］

。2.药物治疗：肺气肿表型慢阻肺病患者的药物治疗主要包括β

2激动剂、抗胆碱药、糖皮质激素和AAT补充治疗

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。其中，β

2激动剂以及抗胆碱药是其治疗的基石药物，可以通过有效扩张支气管，显著改善患者的呼吸困难和功能状态。然而这些药物无法解决肺组织结构、机械功能和组织学等根本问题，因此对慢阻肺病肺气肿的治疗效果有限

［4，42］

。肺气肿表型慢阻肺病患者对糖皮质激素的治疗反应通常较差，肺气肿的核心病理是肺泡壁破坏和肺实质结构改变，而激素的主要作用靶点是气道炎症，尤其是嗜酸性炎症。对于肺气肿表型慢阻肺病患者，激素治疗的核心获益（减少急性加重）仅限于那些同时伴有频繁急性加重史和较高血嗜酸粒细胞计数的患者。吸入糖皮质激素（inhaledcorticosteroid，ICS）单药或ICS/长效β

2受体激动剂（long-actingβ

2

agonist，LABA）联合治疗对肺气肿患者第1秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，FEV

1）的改善通常不明显或非常有限，远不如长效支气管扩张剂的效果显著。肺功能的下降速度主要由肺气肿本身的进展和持续吸烟等因素驱动，ICS无法改变这一进程。且ICS对改善肺气肿患者日常呼吸困难、运动耐力和生活质量的证据不足或微弱。激素不能逆转或阻止肺气肿的肺实质破坏进程，在获益有限甚至无效的患者（尤其是低嗜酸粒细胞的肺气肿患者）中使用激素，会带来不必要的风险，如骨质疏松、糖尿病和感染等

［43］

。因此，在肺气肿表型患者中添加激素治疗必须严格评估指征，并充分权衡其有限的获益与显著的肺炎等风险，盲目添加ICS弊大于利

［44］

。AAT增强疗法是目前唯一可用于AAT缺乏肺气肿患者的特异性治疗方法。这种治疗方法可以减缓疾病恶化、改善肺功能、降低死亡率，但对急性加重的频率、持续时间、生活质量或不良事件发生率无明显益处。该疗法在美国等国家已有多年应用历史，对于非吸烟AAT缺乏患者可以考虑AAT增强治疗

［12］

。3.肺康复：肺康复是慢阻肺病患者长期管理的核心组成部分，是改善呼吸道症状、生活质量和运动耐量的最有效非药物治疗策略

［45］

。主要包括功能性运动、教育、氧疗、营养支持和心理治疗等，旨在根据患者的具体情况制定相应的肺康复计划，从而提高患者的生活质量和运动耐量，减轻呼吸困难

［46］

。对于症状负担较高且存在急性加重风险的慢阻肺病患者，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease，GOLD）推荐参加正式的康复项目，建议每周至少进行两次在监督下的运动训练，包括含耐力训练、间隔训练、抗阻/力量训练等，理想情况下应包括上肢和下肢以及步行锻炼。此外，灵活性训练、吸气肌训练和神经肌肉电刺激也可纳入其中。肺康复对不同表型的慢阻肺病患者都有益处，某些表型（如急性加重表型）可能获益更高

［47］

。肺气肿表型患者因常伴有明显运动耐力下降和严重呼吸困难，康复训练应更强调呼吸肌训练与低强度耐力活动，以避免过度疲劳和呼吸不适。具体措施包括使用哑铃、弹力带等进行肌肉力量训练，以增强呼吸肌和四肢肌力；腹式呼吸和缩唇呼吸等技巧也有助于提升呼吸肌力与耐力，优化呼吸模式。综上所述，肺康复对肺气肿表型患者具有多方面的显著益处，是该类患者管理中基石性的非药物治疗方法，兼具高度适用性与确切的临床效果。作为药物治疗的重要补充，肺康复能够有效优化患者的功能状态和整体健康水平。4.手术：目前，用于肺气肿的手术治疗主要包括肺移植术和肺减容术。肺气肿是肺移植术的适应证，可以显著提高患者的生存质量和生存率，但术后并发症发生率较高，且器官供应有限，目前治疗效率较低。大约50%的患者在术后5年内会出现并发症

［48］

。肺减容术（lungvolumereductionsurgery，LVRS）通过手术切除病变肺组织，减少空气潴留并促进健康肺组织通气，从而改善患者肺功能并提高运动耐力

［49］

。经支气管镜肺减容术（bronchoscopiclungvolumereduction，BLVR）作为一种微创介入治疗方法，与LVRS疗效相当，但并发症及术后死亡风险较LVRS明显降低，是目前慢阻肺病肺气肿的推荐治疗方法。常见的BLVR技术包括经支气管镜热蒸汽消融术（bronchoscopicthermalvaporablation，BTVA）、支气管镜单向阀技术、支气管线圈、生物胶/密封剂封堵术、气道旁路支架以及靶向肺去神经术

［50］

。研究者结合临床实践及国内外研究情况，探索出BTVA治疗的适应证：上叶肺气肿，FEV

1占预计值%在20%~45%、残气量（residualvolume，RV）占预计值%>175%、一氧化碳弥散量（diffusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，D

LCO）占预计值%≥20%

［51］

。现有数据表明，支气管镜单向阀技术在无侧支通气、叶间裂完整的异质性肺气肿患者中临床获益最大，而支气管线圈适用于RV占预计值%>225%的肺气肿患者。然而，生物胶/密封剂封堵术、气道旁路支架以及靶向肺去神经术的疗效尚不明确，其