嵌合抗原受体T细胞疗法神经系统自身免疫性疾病中临床研究进展2026

嵌合抗原受体T细胞疗法神经系统自身免疫性疾病中临床研究进展2026神经系统自身免疫性疾病是一类以自体免疫细胞、免疫分子等攻击神经系统为主要发病机制的自身免疫性疾病。流行病学数据显示，我国每年至少有2.75万人罹患以下这五种神经系统自身免疫性疾病之一：多发性硬化(multiplesclerosis，MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM)、重症肌无力(myastheniagravis，MG)、吉兰－巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)[1]。该类疾病具有高致残性、无法根治、高复发性的临床特点，不仅严重损害了患者的身心健康，还给家庭和社会带来沉重的经济负担。研究发现，在神经系统自身免疫性疾病的发病过程中，B细胞的异常活化发挥着关键作用[2]。这促使靶向B细胞疗法应运而生，其中靶向B细胞的单克隆抗体已在临床实践中展现出对神经系统自身免疫性疾病良好的疗效和安全性。然而，现有的治疗方案均无法彻底重建免疫系统的耐受功能，导致部分患者停药后可能出现复发，因此，患者需长期甚至终生治疗仍是当前神经系统自身免疫性疾病临床实践中的主要挑战。嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor，CAR)-T细胞疗法是一种基于基因工程技术改良的精准免疫疗法。该疗法是从患者外周血中分离T细胞，然后通过基因转导技术为其导入CAR基因，使其能够特异性识别靶抗原。经体外扩增后，这些改造后的T细胞被回输至患者体内，从而实现对表达特定抗原靶细胞(如异常B细胞)的高效识别与杀伤。近年来，凭借着精准清除异常B细胞的能力，CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了革命性突破，并且在一些重症自身免疫性疾病中也展现出替代传统广谱免疫抑制剂的潜力，为患者提供了新的治疗选择。目前在神经系统自身免疫性疾病领域，已陆续开展多项CAR-T细胞疗法疗效及安全性的临床试验，并取得了令人瞩目的初步成果。本文通过梳理该领域的临床研究进展，并探讨其应用前景与面临的挑战，以期为该领域的深入研究提供一定的参考借鉴。一、CAR-T细胞疗法在神经系统自身免疫性疾病中的临床研究(一)NMOSDNMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要累及视神经和脊髓。其关键病理特征为患者体内存在针对水通道蛋白4(aquaporin4，AQP4)的自身抗体(AQP4-IgG)，该抗体主要由AQP4特异性B细胞分化的抗体分泌细胞产生[3]。CAR-T细胞疗法能够通过特异性清除全谱系B细胞，从源头阻断AQP4-IgG的生成，从而实现对NMOSD核心病理机制的干预。目前，在NMOSD治疗领域，CAR-T细胞疗法所探索的靶点仍较为有限，其中B细胞成熟抗原(Bcellmaturationantigen，BCMA)(亦称CD269)是研究较为集中的靶标之一。BCMA属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，特异性表达于成熟B细胞、浆母细胞、浆细胞及部分记忆B细胞表面。研究显示，NMOSD患者脑脊液中可溶性BCMA水平显著升高，提示其可能作为NMOSD潜在的治疗靶点[4]。CT103A是全球首个靶向BCMA的CAR-T细胞产品[5]。目前，已在AQP4-IgG阳性复发/难治性NMOSD患者中开展了一项CT103A疗效与安全性的I期临床试验(NCT04561557)[6]：这是一项开放标签、单臂试验，共纳入12例AQP4-IgG阳性复发/难治性NMOSD患者，结果显示，所有患者的AQP4-IgG水平均下降，BCMA水平在输注1个月内显著降低并于6个月后恢复至基线。在中位5.5个月的随访期间，92%的患者实现无药物缓解，神经功能如视力、行走能力和肠道/膀胱功能均有改善。在安全性方面，最常见的3级及以上不良事件为血液学毒性，均在4周内消退；58%的患者发生过感染(但无4级感染)，治疗相关严重不良事件包括巨细胞病毒感染(25%)、凝血功能障碍(8%)和肺炎(8%)。所有患者仅出现1~2级细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome，CRS)。该研究结果表明，CT103A可持久清除致病抗体，有望实现无药物缓解，且安全性可控(表1)。基于该研究结果，中国国家药监局已批准伊基仑赛注射液(一种全人源BCMACAR-T细胞产品)新增NMOSD适应证的临床试验申请，该产品为全球首个在NMOSD领域获准进入临床试验的CAR-T细胞产品。(二)特发性炎性肌病特发性炎性肌病(idiopathicinflammatorymyopathy，IIM)是一组以骨骼肌慢性炎症和四肢近端肌无力为主要临床特征的异质性自身免疫性疾病。其核心病理特征包括肌纤维变性坏死、炎性细胞浸润，部分患者体内存在肌炎特异性自身抗体(myositis-specificautoantibodies，MSA)及肌炎相关自身抗体(myositis-associatedautoantibodies，MAA)，可伴发间质性肺病、皮肤损害或心脏病变。1.

靶向CD19：CD19作为B细胞受体复合体的关键部分，广泛表达于几乎所有B细胞亚型，在B细胞发育、激活、增殖和抗体产生过程中起着核心作用。通过CAR-T细胞靶向CD19，能够实现对B细胞谱系的广泛清除。(1)CABA-201是一种全人源靶向CD19的CAR-T细胞产品，包含4-1BB共刺激域，目前已在IIM患者中开展了一项CABA-201疗效与安全性的I/II期临床试验(NCT06154252)[7]：该试验纳入的1例患者，在CABA-201输注后第15天检测不到外周循环中的B细胞，第8周才可检测到，且多为未受抗原刺激的过渡性初始B细胞。输注后第16个月，患者血清自身抗体MSASRP-9、SRP-54、SRP-72和MAARo-52相较于基线时分别下降74.0%、54.0%、81.0%和96.7%。在安全性方面，患者体内传染病和疫苗相关抗体无显著变化，未影响固有的体液免疫，未有CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS)发生的证据。该研究结果显示，CABA-201能迅速、持久地清除循环B细胞，并显著降低致病性抗体水平，同时显示出良好的安全性与耐受性(表1)。基于这一积极结果，2024年2月1日美国食品药物监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)已授予CABA-201孤儿药资格认定，这一认可进一步凸显了CAR-T细胞疗法在IIM治疗领域的重要价值与发展前景。(2)BRL-301是一种通用型异体CAR-T细胞产品，来源于健康供者T细胞，经体外基因编辑和扩增制备而成。与自体CAR-T细胞相比，它具有制备周期短、成本较低的显著优势。目前，正在进行一项旨在评估BRL-301对中国复发或难治性自身免疫性疾病患者疗效与安全性的临床试验(NCT05859997)[8]：该试验纳入了1例难治性抗SRP抗体阳性的免疫介导坏死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyopathy，IMNM)患者，其病史长达10年，病情持续进展。经CAR-T细胞输注后，患者多项指标呈显著改善，包括医生和患者整体评估评分提升，肌力逐步恢复，健康评估问卷残疾指数下降，抗SRP抗体在输注后1个月和6个月完全消失，B细胞恢复正常后该抗体仍未复现，肌炎活动度评分和肌肉损伤标志物持续改善，肌肉病理显示炎性浸润消失，且治疗期间未发生严重不良事件。该研究结果提示，BRL-301在该例难治性IMNM患者中显示出快速且显著的临床改善能力，能在6个月内完全清除致病抗体并逆转肌肉炎症(表1)。然而，鉴于目前观察时间有限、病例数较少，其长期疗效与安全性仍需更大样本量和更长随访时间进一步验证。(3)MB-CART19.1是一种靶向CD19的自体CAR-T细胞，通过白细胞分离术富集患者CD4+/CD8+T细胞并经CAR基因转导制备而成。一项关于MB-CART19.1疗效与安全性的临床试验纳入了3例IMNM患者，中位随访15个月，结果显示，所有患者均达到主要临床缓解(依据美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟标准)，并在治疗后第3个月实现徒手肌力测试肌力评分恢复正常，同时患者在停用免疫抑制剂后未见症状复发或病情恶化；在安全性方面，仅观察到低级别CRS，经对症支持治疗后均有明显缓解[9]。该研究结果初步支持了MB-CART19.1在IMNM治疗中的可行性与有效性(表1)，但现阶段尚不足以得出“治愈”结论，仍需更大样本量和更长随访时间的临床试验确认其长期疗效与安全性。2.

靶向BCMA：目前，已开展一项关于CT103A治疗IIM疗效与安全性的I期临床试验(NCT04561557)[10]：该试验纳入了1例难治性抗SRP抗体阳性IMNM患者。该患者既往对多种药物治疗反应不佳，病情持续进展。经CT103A输注后，致病性自身抗体水平持续下降，并实现超过18个月的持续临床改善。治疗后第3个月，患者上下肢肌力增强，恢复行走能力；至第9个月时医学研究委员会(MedicalResearchCouncil，MRC)肌力评分接近正常，肌红蛋白与血清肌酸激酶水平也显著下降。B细胞在治疗3个月后开始重建，并可生成具有保护性的抗体，未再现致病性抗体。安全性方面，仅发生1次1级CRS，无严重不良事件。该研究结果为靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在IMNM治疗领域的应用提供了初步验证，但其疗效普适性仍需更大样本研究进一步确认(表1)。(三)MG：MG是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病，发病机制主要与自身抗体介导的突触后膜乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor，AChR)损害有关。大多数MG患者血清中可检测到抗AChR抗体，还有少部分患者血清中可检测到肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specifictyrosinekinase，MuSK)抗体和低密度脂蛋白相关蛋白4抗体等。1.

靶向BCMA：(1)Descartes-08是一种基于mRNA技术构建的靶向BCMA的自体CAR-T细胞，具有非基因组整合、无需预处理化疗的优势，可实现精准可控的治疗窗口。目前，已开展一项关于Descartes-08治疗MG疗效与安全性的Ib/IIa期临床试验(NCT04146051)[11-12]：Ib期试验纳入了14例成年难治性全身型重症肌无力(generalizedMG，gMG)患者，结果显示，所有患者耐受性良好，未出现剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicity，DLT)、严重不良事件、CRS或神经毒性；患者的重症肌无力日常生活质量量表(myastheniagravis-activitiesofdailylivingscale，MG-ADL)、定量重症肌无力评分(quantitativemyastheniagravisscore，QMGS)、重症肌无力复合量表(myastheniagraviscomposite，MGC)和重症肌无力生活质量15项量表－修订版(MG-QoL15r)评分均持续改善，5例抗AChR抗体阳性患者第8周抗体滴度下降22%，B细胞激活因子(B-cellactivatingfactor，BAFF)/增殖诱导配体(aproliferation-inducingligand，APRIL)浓度也显著降低；体液免疫未受显著抑制；常见不良事件为头痛、恶心等，均在24h内缓解。IIa期临床试验中有7例患者接受每周1次、连续6周的CAR-T细胞输注，并完成12个月随访，结果显示，所有患者在第3个月即出现临床意义上的改善，至第9个月时相关评分持续优化；有5例患者在第12个月时仍维持临床临床意义上的改善，但其中1例在第18个月时出现病情恶化；该例患者及第12个月时病情恶化的2例患者均选择再次接受治疗并仍有相关评分的迅速改善，其中2例在第8周达到最小疾病活动度，并在12个月的随访中保持不变。随后，研究者们又开展了一项纳入36例MG患者的Descartes-08疗效与安全性评估的Ⅱb期临床试验(NCT04146051)[13]：该试验结果显示，患者第4个月时的MG-ADL评分平均下降了5.5分，未接受过生物制剂治疗的患者中降幅更达6.6分。第6个月时，33%的患者达到最低症状表达，未接受生物制剂治疗的患者中该比例达57%。第12个月时，80%的可评估患者仍维持临床缓解，疗效持久，且未发生CRS或ICANS。上述研究结果显示，Descartes-08可通过靶向BCMA清除浆细胞、调节BAFF/APRIL通路，持续降低致病性抗体水平，在gMG治疗中展现出持久疗效和良好安全性(表1)。此外，其III期临床研究(AURORA试验)正在筹备中，拟纳入100例抗AChR抗体阳性gMG患者，以评估治疗后第4个月时MG-ADL评分改善≥3分的患者比例[13]。(2)目前，CT103A已获得中国国家药监局批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤的三线治疗，并已通过CARTinNS研究(NCT04561557)拓展至MG等神经系统自身免疫性疾病中。CARTinNS研究为一项开放标签、非随机对照的I期临床试验[14]：2例传统治疗方法无效的难治性MG患者接受了CT103A输注，表现出持续超过18个月的临床症状改善。治疗后3个月内，患者的MG-ADL、QMGS、重症肌无力生活质量(myastheniagravis-qualityoflife，MG-QOL)及改良Rankin量表(modifiedRankinscale，mRS)评分持续下降；2个月内循环B细胞水平降至检测限以下，至第18个月时恢复至正常范围，其中约80%为初始B细胞，记忆B细胞及浆细胞则持续维持低水平。在安全性方面，1例患者出现1级CRS并于24h内自行缓解，1例患者于第10周发生治疗相关性肺炎，经静脉抗生素治疗后恢复。该研究结果显示，CT103A在难治性MG患者中可实现持久临床缓解，其疗效可能与深度清除B细胞后以初始B细胞为主的免疫重建有关(表1)。该研究下一步计划纳入包括NMOSD、IMNM及慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP)在内的更多B细胞介导的神经系统自身免疫性疾病患者。2.靶向CD19：(1)KYV-101是一种全人源化自体CD19CAR-T细胞，采用Hu19-CD828z结构设计，整合CD8α铰链/跨膜区、CD28共刺激域及CD3ζ激活域，具有低免疫原性和增强细胞稳定性的特点。KYV-101可有效清除外周及组织中的B细胞，并显著抑制致病性抗体的产生[15]。目前，已开展一项关于KYV-101治疗MG疗效与安全性的II期临床试验(NCT06193889)[16]：该试验的初步结果数据显示，3例难治性MG患者在接受KYV-101治疗后，抗AChR抗体滴度持续下降，临床症状持续改善。所有患者的疗效维持时间均超过8个月，其中2例超过12个月。研究期间未观察到剂量限制性毒性，亦无严重CRS发生，整体安全性良好。该研究结果显示，尽管目前仍处于概念验证阶段，但KYV-101已在难治性MG患者中展现出良好的临床活性与治疗潜力(表1)。未来研究将重点关注其长期疗效以及进一步明确适用人群。(2)一项关于CABA-201治疗MG的临床前研究显示，该疗法可特异性清除CD19+B细胞，且未观察到脱靶毒性[17]。目前，一项评估CABA-201用于gMG患者的I/II期开放标签研究(NCT06359041)正在进行患者招募，其有望为CABA-201在gMG治疗中的安全性与疗效评估提供关键的临床证据。3.

靶向BCMA和CD19：(1)GC012F是基于FasTCAR平台开发的双靶点CAR-T细胞，可同步靶向CD19与BCMA，从而实现对成熟B细胞和抗体分泌细胞的协同清除。该细胞采用次日制备工艺，在保持较高细胞活力与转导效率的同时，显著缩短了生产周期。一项针对难治性gMG的I期临床试验(NCT06419166)原计划评估GC012F的安全性、耐受性及初步疗效，但该试验目前已终止。(2)未命名双靶点CAR-T疗法来自一项个案报道[18]：1例病情反复进展的难治性MG患者在接受某种自主研发的双靶点CAR-T细胞治疗后，第60天时患者的QMGS、MG-ADL评分均降至0分，达到症状完全缓解；抗AChR抗体于第57天转阴并持续未检出。患者在停用泼尼松、他克莫司及溴吡斯的明后未出现复发或加重。尽管该双靶点CAR-T细胞的具体结构与产品名称尚未公开，但这一个案结果还是为双靶点CAR-T疗法在难治性MG中的应用提供了初步临床支持。4.

靶向MuSK：MuSK-嵌合自身抗体受体T(CAAR-T)是一种旨在精准清除表达抗MuSK自身抗体的特异性B细胞的CAR-T细胞。其CAR结构基于MuSK胞外域设计，并与CD137共刺激域及CD3ζ激活域融合，能够特异性识别并清除产生致病性抗体的B细胞。目前已完成一项评估不同剂量MuSK-CAAR-T单用或联合环磷酰胺/氟达拉滨安全性的I期临床试验(NCT05451212)：该研究为开放标签、剂量探索性试验，主要终点为治疗后3个月内不良事件的发生率，但尚未见相关结果报道。另外一项临床前研究表明，MuSK-CAAR-T可高效、特异性清除分泌抗MuSK抗体的B细胞，清除效果与靶向CD19CAR-T细胞相当，且在可溶性抗体存在条件下仍保持活性，未观察到显著脱靶毒性[19]。该疗法为抗MuSK抗体阳性MG患者提供了精准、持久的潜在治疗新策略，但其临床疗效与安全性尚待后续试验进一步验证。(四)MSMS是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，具有空间与时间多发性临床特征。B细胞通过形成异位淋巴滤泡、抗原呈递及产生促炎因子等多种途径参与MS的发病[20]。一项临床前研究显示，靶向CD19CAR-T细胞可有效清除外周及中枢神经系统中的B细胞，减轻MS疾病模型的症状并抑制新发病灶[21]。KYV-101可依靠细胞毒性T细胞特异性识别并裂解靶细胞的能力，清除循环系统、淋巴组织及潜在非淋巴组织中的B细胞，适用于非复发型和进展型MS患者的治疗。目前已有2项评估KYV-101对MS疗效与安全性的I期临床试验(NCT06138132、NCT06451159)正在进行，但因其均不对外招募患者，尚未见到相关结果报道。另外，正在进行一项MS患者中KYV-101疗效与安全性的II期临床试验(NCT06384976)[22]：该试验为一项开放标签、多中心的随机设计研究，计划纳入120例患者，随机分为KYV-101组与抗CD20抗体治疗组，主要终点为基于扩展残疾状态量表(expandeddisabilitystatusscale，EDSS)评分的疾病进展情况。在目前已纳入的2例进展型MS患者中，该疗法已展现出可接受的安全性和有效性，患者脑脊液中可检测到CAR-T细胞的存在，但未观察到临床神经毒性迹象。同时，CAR-T细胞输注后脑脊液中鞘内抗体显著减少，血液中抗体水平明显下降，临床症状明显好转，不良反应可控。该研究的初步结果显示KYV-101治疗MS具有良好的安全性和潜在疗效，但其最终疗效仍待更大规模临床试验验证(表1)。IMPT-514是由ImmPACTBio公司开发的一种靶向CD19和CD20的双特异性CAR-T细胞。该细胞采用强效双特异性CAR结构并结合4-1BB共刺激域，可更高效地清除致病性B细胞。目前，美国FDA已批准其在成年MS患者中开展临床研究，但目前尚未有相关临床数据公开。(五)CIDPCIDP是一种免疫介导的获得性周围神经病，以慢性进展或复发的对称性肢体无力与感觉障碍为主要表现，核心病理特征为周围神经的节段性脱髓鞘与髓鞘再生。1.

靶向BCMA：目前，已开展一项CT103A治疗CIDP的I期临床试验(NCT04561557)[23]：2例传统治疗方法无效的CIDP患者在接受CT103A治疗后，B细胞在1个月内耗竭，2年内完成重建；脑脊液蛋白及自身抗体水平改善。中位随访12个月时，1例患者实现无药物缓解且神经功能全面恢复，另一例因COVID-19感染而在12个月后复发。在安全性方面，仅1例患者出现1级CRS，无≥3级CRS、ICANS或治疗相关严重不良事件发生。该研究结果首次证实抗BCMACAR-T疗法可诱导CIDP症状持续缓解(表1)。2.

靶向BCMA/CD19：目前，正在进行一项未命名通用型CAR-T细胞疗法的I期试验(NCT06485232)：该研究计划纳入25例难治性神经自身免疫病患者，评估靶向BCMA/CD19的通用型CAR-T细胞疗法对其的安全性与有效性。该疗法基于健康供者T细胞，以“现货”形式供应，具备标准化生产潜力，但仍面临移植物抗宿主病、免疫排斥及体内持久性有限等挑战[24]。3.

靶向CD19和BCMA：目前，一项关于未命名双靶点CAR-T细胞疗法的个案报道显示，1例远端型CIDP患者在接受CD19与BCMA双靶点CAR-T细胞治疗后肌力基本恢复，相关评分及电生理指标显著改善，相关抗体消失，停药1年内无复发且未观察到治疗相关毒性[25]。该研究结果初步支持双靶点CAR-T细胞疗法在CIDP中的治疗潜力，但由于尚未开展注册临床试验，证据等级有限(表1)。(六)髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(myelinoligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease，MOG-AD)是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，以靶向髓鞘表面MOG蛋白为发病机制，病理表现为脱髓鞘伴少突胶质细胞损伤、以T细胞和单核细胞为主的炎性浸润。ARI-0001是一种靶向CD19的自体CAR-T细胞，其CAR结构包含抗CD19scFv、CD8α跨膜域、4-1BB共刺激域及CD3ζ信号域，通过慢病毒载体转导实现稳定表达[26]。一项个案临床报道显示，1例难治性MOG-AD患者在接受ARI-0001治疗后，持续6年阳性的MOG-IgG转为未检出，且在1年随访期内未再出现临床复发，影像学检查结果保持稳定；治疗早期患者曾发生过左侧视神经炎，但未报告严重不良事件，疫苗诱导的免疫应答也未受影响[27]。该报道首次证实靶向CD19CAR-T细胞疗法在MOG-AD中的潜在疗效与安全性，从而为常规治疗无效的患者提供了治疗新方向(表1)。尽管结果令人鼓舞，但其广泛应用价值仍需更大样本量及长期随访研究进一步验证。(七)僵人综合征僵人综合征(stiff-personsyndrome，SPS)是一种罕见的具有致残性的神经系统自身免疫性疾病，临床上以发作性痛性痉挛以及躯干和四肢肌肉的进行性强直为特征，静息状态下肌电图可见持续的运动单元活动，多数患者血清及脑脊液中存在高滴度的抗谷氨酸脱羧酶抗体。目前，KYV-101在SPS中的治疗潜力已获得初步验证。一项个案临床报道显示，1例难治性SPS患者在接受KYV-101治疗后，腿部僵硬症状显著改善，步行速度提升超过100%，每日步行距离由不足50m恢复至6km以上，且疗效在6个月随访期内稳定维持[28]。同时也正在进行一项评估KYV-101治疗难治性SPS的II期临床试验(NCT06588491)[16]：该研究为开放标签、单臂、多中心设计，目前已纳入的3例患者均显示自身抗体滴度有所下降，其中2例患者的活动能力有所改善，1例患者的疗效持续超过1年，所有患者均未出现严重CRS或ICANS。上述研究结果初步支持KYV-101在改善SPS核心症状与运动功能方面的潜力，为该疗法在此类患者中的应用提供了概念验证(表1)。后续研究将进一步评估其疗效的持久性、安全性及最佳适用人群。(八)Lambert-Eaton肌无力综合征Lambert-Eaton肌无力综合征(LambertEatonmyasthenicsyndrome，LEMS)是一种免疫介导的神经肌肉接头疾病，主要因抗体作用于P/Q型电压门控钙通道(voltage-gatedcalciumchannel，VGCC)导致突触前膜乙酰胆碱释放受阻，从而引发肌无力和自主神经功能障碍。目前尚未有CAR-T细胞疗法在LEMS中的正式临床试验报道，但已有KYV-101用于该病的初步研究报道[29-30]：3例接受KYV-101治疗的LEMS患者中(包括2例合并MG)，所有患者的致病性抗体(抗VGCC抗体及抗AChR抗体)水平均显著降低或恢复正常，临床症状如肌力及步行距离明显改善；3例出现低级别CRS，1例合并ICANS，经激素和托珠单抗治疗后缓解，整体安全性可控。该研究结果首次提示靶向CD19CAR-T细胞疗法在LEMS治疗中具有可行性，为抗体介导的神经肌肉接头疾病提供了新的治疗方向(表1)。但由于目前样本量小，缺乏长期随访数据，其最佳剂量及疗效持续性仍需通过后续临床试验进一步验证。(九)POEMS综合征POEMS综合征是一种罕见的与单克隆浆细胞异常增生相关的多系统受累副肿瘤综合征，典型临床表现为脱髓鞘性周围神经病、内分泌病变、脏器肿大、皮肤改变等。实验室检查可发现POEMS综合征患者单克隆蛋白或血管内皮生长因子水平显著升高[31]。1.

靶向BCMA：一项国内I期临床试验(ChiCTR-OPC-16009113)报道了全球首例使用靶向BCMACAR-T细胞疗法治疗POEMS综合征患者的案例[32]：该例患者经治疗后达到完全缓解并维持了7.6个月；血清单克隆蛋白在15d内开始下降，90d后转阴；BCMA、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)水平亦迅速下降，60d时骨髓检查未见异常浆细胞，神经传导与步态显著改善；在安全性方面，仅发生1级CRS，无严重不良事件。该研究结果初步验证了靶向BCMACAR-T细胞疗法治疗POEMS综合征的有效性与安全性(表1)。2.

靶向BCMA和CD19：KQ-2003采用并联结构同步靶向BCMA与CD19，旨在实现对B细胞与浆细胞的双重清除，其增强型CAR设计可提升细胞持久性与疗效。KQ-2003在血液肿瘤的研究中已显示出优于单靶点疗法的持续缓解率，且未显著增加安全性风险[33]。目前，一项计划纳入21例POEMS综合征患者的I期临床试验(NCT06518876)正在筹备，期待能获得一些KQ-2003在POEMS综合征中的实际疗效与安全性数据。二、CAR-T细胞疗法存在的问题及其应对策略目前，CAR-T细胞疗法在神经系统自身免疫性疾病治疗领域已取得一定成果，展现出广阔的应用前景。然而，作为一种高度个体化的活细胞药物疗法，CAR-T细胞疗法在临床应用中仍面临诸多挑战。(一)CAR-T细胞的制备1.

存在的问题：(1)成本高昂与周期漫长：目前主流的自体CAR-T细胞制备需从患者体内分离T细胞，经体外基因工程技术改造、扩增后再回输。这种“一对一”的定制模式流程复杂、质控严格，导致治疗费用居高不下。同时，患者需等待数周时间，而这可能延误最佳治疗时机。(2)起始T细胞质量不佳：许多接受过多线免疫抑制治疗的患者，其T细胞在数量和功能上均存在耗竭现象，难以在体外扩增出足够数量且具有良好活性、持久性的CAR-T细胞，直接影响着治疗效果。2.

应对策略：(1)开发通用型CAR-T细胞：利用健康供者的T细胞进行规模化预制备，形成“现货供应”的细胞产品，可显著降低成本、缩短等待时间，并保证细胞质量的稳定性。然而，该技术面临两大关键挑战：一是移植物抗宿主病，目前主要通过基因编辑技术敲除T细胞受体基因来避免异体T细胞攻击宿主组织；二是宿主免疫排斥，这可通过敲除引起排斥的关键靶点，或联合使用免疫抑制剂来应对[24]。此外，筛选特定T细胞亚群也有助于降低相关风险并增强疗效[34]。(2)推动生产流程的自动化与标准化：采用自动化封闭式生产系统替代传统人工操作，能够减少人为误差和污染风险，提高生产效率和批次稳定性。这一转变不仅有助于通过规模化生产降低成本，也使工艺流程更符合质量管理规范。但需要注意的是，新平台的工艺参数需经过充分验证，且自动化系统生产的CAR-T细胞在表型、功能及临床疗效方面是否与传统工艺产品相当，仍需通过严格的临床试验确认。(二)安全性1.

存在的问题：(1)CRS：这是最常见且最受关注的毒性反应。由于CAR-T细胞在体内快速扩增和活化，大量释放干扰素-γ(interferon-gamma，IFN-γ)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性因子，引发全身性炎症反应，临床表现为发热、乏力、严重的低血压、缺氧，最严重时可出现弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭。(2)ICANS：这种神经毒性可能与CRS同时发生或单独出现，症状包括表达性失语、意识模糊、反应迟钝、癫痫发作，甚至危及生命的脑水肿。其发生机制目前尚未完全明确，主流观点认为与炎性因子激活脑血管内皮细胞、破坏血脑屏障完整性密切相关[35]。(3)长期安全性问题：持续的B细胞缺失可能导致体液免疫缺陷，增加感染风险。此外，病毒载体整合可能带来的继发性肿瘤风险虽极为罕见，但仍需长期监测。2.

应对策略：(1)针对中重度CRS，IL-6受体拮抗剂(如托珠单抗)是一线核心治疗药物，能快速阻断关键炎症通路。糖皮质激素(如地塞米松)作为强效抗炎药，通常用于托珠单抗无效的情况或ICANS的治疗[36]。(2)在临床操作层面，可采用分阶段输注CAR-T细胞或根据患者反应动态调整剂量，以减轻毒性反应。(3)改进CAR结构设计，例如引入“开关”系统精确控制活化时间，或采用双抗原激活设计提高靶向特异性，有效减少脱靶毒性[37]。(4)在具备重症监护条件的医疗中心进行CAR-T细胞治疗，实施毒性分级管理，提供有力的器官功能支持，从而有效降低死亡率。治疗后对患者进行长期随访，监测免疫功能恢复情况和潜在远期效应，同样也是安全保障的重要环节。(三)复发1.

存在的问题：(1)抗原逃逸[38]：这是最主要的复发机制。靶细胞在CAR-T细胞的选择压力下，可通过下调或完全丢失靶抗原(如CD19阴性复发)来逃避识别和攻击。(2)CAR-T细胞持久性不足：患者来源的自体T细胞可能因前期治疗而衰竭，导致输注后的CAR-T细胞在体内存活时间短、增殖能力有限，无法形成长期免疫监视。对于通用型CAR-T细胞，还需应对宿主免疫系统的排斥反应。(3)解剖屏障和免疫微环境[39]：如血脑屏障等结构可阻碍CAR-T细胞有效浸润，致使中枢神经系统等部位的残留病灶成为复发根源。此外，CAR-T细胞疗法主要清除成熟B细胞，但对自身免疫性疾病的根本原因(自身抗原的免疫耐受被打破)影响有限。一旦B细胞发育谱系重建，在持续自身抗原刺激下可能再次产生新的致病性B细胞克隆。2.

应对策略：(1)开发针对新抗原或通用性抗原的CAR，以应对抗原逃逸。(2)设计双靶点或多靶点CAR-T细胞，显著提高靶细胞逃逸的进化门槛[33，40]。(3)通过优化T细胞来源(如筛选初始T细胞或中枢记忆T细胞)或利用基因编辑技术敲除衰竭相关基因，增强细胞持久性与功能[39，41-42]。(4)探索利用新型载体(如慢病毒、转座子系统)或通过局部给药等方式，提高CAR-T细胞对特定病灶的靶向性。(5)联合治疗与动态管理：推动CAR-T细胞疗法与免疫调节剂、靶向药等联合或序贯治疗，形成疗效互补，同时建立动态监测体系，实现对早期复发的及时干预[43]。(四)费用1.

存在的问题：CAR-T细胞疗法高昂的费用主要源于“量身定制”的生产模式。整个复杂流程需要昂贵的物料和人力投入，且无法通过规模化生产分摊成本，导致终端价格极高。这造成医保准入困难，使大多数患者面临沉重的经济负担。2.

应对策略：(1)开发通用型CAR-T细胞：从健康供者获取T细胞进行规模化批量