SGLT2i与胰岛素联合治疗的临床应用

SGLT2i与胰岛素联合治疗的临床应用口服降糖药治疗为主口服降糖药±胰岛素胰岛素治疗为主病程早期胰岛素分泌量外源性胰岛素需求量T2DM疾病进程中华医学会糖尿病学分会中华糖尿病杂志.2021;13(4):体重增加低血糖风险胰岛素剂量上调体重增加低血糖风险增加心肾并发症风险贺克强.医学综述.2017.23:112-114.ORBIT研究显示，约70%的患者采用胰岛素+口服降糖药治疗方但血糖达标的患者比例仍不高3个月随访中国6个月随访·ORBIT研究是一个多中心、观察性、为期6个月的中国前瞻性研究。总计纳入18995例口服降糖药控制不佳的T2DM患者(HbA1a27.0%),其中11417例患者持续接受基础胰岛素治疗，基础胰岛素类根据患者意愿，分别于治疗3个月和6个月随访SGLT2抑制剂区别于传统口服降糖药，更适合与胰岛素联合使用脂肪脂肪胃肠道肝脏肝脏增加胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌刺激胰岛素分泌抑制碳水化合物在小中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2021;13(4):317-411.基础胰岛素联合钠-葡萄糖协同转运蛋白体重，同时减少低血糖风险·指南与共识·(按姓氏笔画排序)冉兴无母义明朱大龙刘铭纪立农李小英李启富李焱李强杨文英杨立勇杨涛肖建中邹大进张俊清陆菊明陈莉明陈璐璐周智广单忠艳赵家军洪天配郭立新郭晓蕙姬秋和彭永德童南伟曾龙驿基础胰岛素联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)可减少胰岛素剂量，同时减轻体重入>出■蛋白糖基化■■蛋白糖基化■氧化应激■脂代谢中间产物堆积■炎症因子α-糖苷酶抑制剂²1.NolanCJ,etal.Diabetes2015;64:673-686SGLT2i是促进葡萄糖排出的口服降糖药使体内多余的葡萄糖从尿液中排出，从而有效降低血糖VivianEM.DrugsContext.2014Dec19;3212264抑制剂促进促进葡萄糖排出YangY,etal.FrontEndocr糖尿和负能量平衡降低体重脂肪利用脂肪分解↑CO₂降低体重脂肪利用脂肪分解极化M2巨噬细→胞逆转脂肪细胞衍生激素减轻炎症反应→↓β胞凋亡抵抗功能能量代谢(酮，脂肪，葡萄糖)渗透性利尿↓动脉硬悠肌细胞心脏重塑↓血压一一安慰剂+胰岛素±口服降糖药(n=133);基线HbA₁8.57%主24周变化值组间差值p=<0.0001YangW,etal.JDiabet基线(%)12个月(%)组间差异对比治疗12个月，空腹血糖的变化情况***量达格列净10mg+胰岛素基线(mg/dL)12个月(mg/dL)组间差异对比·DV1研究是一项为期12个月的回顾性病例对照研究，纳入184例接受胰岛素治疗血糖控制不佳(HbAna>7%,n=92)的2型糖尿病患者，随机将患者分成两组治疗，一组在原有治疗方案的基础上加入达格列净10mg/天，另一组在原有胰岛素剂量的基础上增加剂量(对比基线增加21.6%,n=92),主要重点是12个月时HbA1c自基线的变化，次要终点是空腹血糖、餐后血糖、胰岛素需求及体重的变化，旨在评估达格列净联合胰岛素对比胰岛素剂量升级治疗血糖控制不佳患者的疗效和安全性ShinY,etal.DiabetesResClinPract.2021Ma胰岛素剂量升级组达格列净10104周24周104周80周4周40.9达格列净达格列净安慰剂达格列净体重体重降幅体重体重降幅0001223223.17SGLT2i降低2型糖尿病患者体重，基线越大减重幅度越多与利拉鲁肽联合胰岛素相比，SGLT2i联合胰岛素降低HbA₁c幅度更大，患者满意度更高HbA₁c自基线的变化与西格列汀联合胰岛素相比，HbA₁c自基线的变化PPG自基线的变化达格列净+MET+胰岛素组西格列汀+MET+胰岛素组达格列净+MET+胰岛素组西格列汀+MET+胰岛素组郝兆虎，等.中华糖尿病杂志.2019;11(9):592-596.血糖达标率(HbA₁c<7%)情况达格列净+MET+胰岛素组西格列汀+MET+胰岛素组郝兆虎，等.中华糖尿病杂志.2019;11(9):592-596.达格列净+MET+胰岛素组西格列达格列净+MET+胰岛素组西格列汀+MET+胰岛素组11234体重(kg体重(kg)腰围(cm腰围(cm)5·一项为期24周的临床研究，纳入98例接受二甲双胍及胰岛素治疗且合并超重及肥胖(BMI>24kg/m²;腰围男>90cm;腰围女>85cm)的2型糖尿病患者，将患者分为达格列净10mg组(n=48)、西格列汀100mg组(n=50),评估治疗前后血糖、HbA1₀、胰岛素用量、体重、腰围等情况，旨在对比达格列净、西格列汀对应用胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效郝兆虎，等.中华糖尿病杂志.2019;11(9):592-596.目录DECLARE-TIMI58研究设计安慰剂(N=8578)中位随访次要终点1主要终点1双终点**次要终点1·肾脏复合终点·全因死亡率·首次发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中中风·肾脏复合终点·全因死亡率·首次发生因心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的时间DECLARE-TIMI58研究入选患者基线入选患者~60%仅合并心血管危险因素***多重危险因素确诊ASCVD2达格列净评估心血管事件的结局研究(DECLARE研究)是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。17160例随机患者中，6974例(40.6%)伴有确诊的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有确诊的心血管疾病。共有8582例患者随机分配至达格列净10mg组，8578例患者随机分配至安慰剂治疗组，患者中位随访1.WiviottSD,etal.NEnglJ2.RemoH.M,etal.Circulation3.KatoET,eal.Circulation.2019May28;139(22):4.MosenzonO,etal.LancetDiabetes基线平均eGFR值主要复合终点：在T2DM合并ASCVD或MRF人群中达格列净降低因心衰而住院或心血管死亡发生率17%发生率优于安慰剂17%优效性P=0.005安慰剂3达格列净72090010801安慰剂2复合终点与安慰剂相当864优效性P=0.17安慰剂达格列净达格列净评估心血管事件的结局研究(DECLARE研究)是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。治疗组，患者中位随访时间为4.2年。主要终点是首次发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中中风(MACE)复合终点事件的时间，以及首次发生因心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的时间。次要终点是肾脏复合终点和全因死亡率。确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病(eASCVD);心血管疾病的多重风险因素(MRF)在T2DM合并ASCVD或MRF人群中降低因心衰而住院的风险27%HRHR:0.73,95%Cl(0.61,0.88),安慰剂6达格列净安慰剂7998达格列净0主要复合终点中探索性终点(心血管死亡)vs.安慰剂：2.9%vs2.9%(HR0.98,95%CI,0.82,1.17).达格列净评估心血管事件的结局研究(DECLARE研究)例随机患者中，6974例(40.6%)伴有确诊的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有确诊的心血管疾病。共有8582例患者随机分配至达格列净10mg组，8578例患者随机分配至安慰剂治疗组，患大规模临床研究DECLARE入组17,160例患者随访4.2年力证SGLT2i总体安全性与安慰剂相当2925(34.1)不良事件导致试验方案终止693(8.1)酮症酸中毒骨折440(5.1)血容量减少急性肾损伤生殖器感染9(0.1)肿瘤膀胱癌乳腺癌SGLT2i评估心血管事件的结局研究(DECLARE研究)是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估达格列净与安慰剂相比添机患者中，6974例(40.6%)伴有确诊的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有确诊的心血管疾病。共有8582例患者随机分配至达格列净10mg组，8578例患者随机分配至安慰剂治疗组，患者中位随SGLT-2i被国内外各大指南一致推荐优选《ADA《ADA糖尿病医学诊疗标准》1《2021ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》8《中国糖尿病肾脏病防治指南》91.AmericanDiabetesAssocia2.GarberAJ,etal.EndocrPract.2020Jan;26(3.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志，2021,13(04):315-409.4.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCa5.2019国家标准化代谢性疾病管理中心建设规范及管理指南.ChinJE