肠道微生物在代谢健康与疾病中的作用

NA0700LeadingScientific肠道菌群在代谢健康与疾病中的作用糖尿病

ipadbaet

s学

术

前

沿ScientificCommunicationLQIL内容目录1

肠道菌群的影响因素及“菌群信使”2

代谢性疾病的肠道菌群紊乱特征3

靶向菌群治疗代谢疾病的方法及研究途径“健康”肠道菌群的“金标准”及三大特征·

人类微生物群由栖息在人体内的所有微生物组成，居住在肠道的部分，被称为肠道微生物群(肠道菌群)。●证明肠道菌群紊乱会引起代谢性疾病，需要了解代谢健康人群的肠道菌群组成和功能，但目前没有能够

促进宿主代谢健康的肠道菌群的“金标准”。健康肠道菌群的三大特征：1、较高的菌群多样性2、较高的微生物基因丰富度3、稳定的菌群功能Fan

Y,Pedersen

0.Gut

microbiota

in

human

metabolic

health

and

disease[J].Nature

Reviews

Microbiology,2020.菌株的多样性

新生儿分娩方式微生物基因结构变异

饮食

外源物(包括抗生素)和其他药物宿主的免疫应答微生物生长速率昼夜节律

感染宿主的遗传学特征维持肠道菌群平衡的影响因素众多●

肠道菌群的相对分布是个体所特有的，研究表明，性别、年龄、饮食、抗菌药物暴露和粪便硬度可对肠道菌群产生较大影响，其中饮食备受关注，可能是一个重要的短期和长期调节因素。环境微生物暴露其

他…Fan

Y,Pedersen

0.Gut

microbiota

in

human

metabolic

health

and

disease[J].Nature

Reviews

Microbiology,2020.酵解不可消化但可酵解的多糖非非D

非代谢健康相关的微生物含硫氨基酸

其他氨基酸

芳香族氨基酸蛋氨酸

酪氨酸

苯丙氨酸

色氦酸胱氨酸半胱氨酸牛磺酸代谢疾病相关的异常微生物·

不同食物成分在肠道菌群代谢下生成多种化合物。·

这些物质与菌群自身产物作为

肠道“信使”,在肠道菌群和宿主代谢之间发挥作用。饮食通过肠道菌群及其产物影响宿主代谢高动物脂肪和蛋白质、低植物纤维饮食宿主蛋白酶

蛋白分解作用↑葡萄糖诱导的胰岛素分泌、↑能量消耗、↓血糖

↓葡萄糖诱导的胰岛素分泌、↑血糖、↑内毒素血症低动物脂肪和蛋白质、高植物纤维饮食宿主的酶消化

酸分解Fan

Y,Pedersen

0.Gut

microbiota

in

human

metabolic

health

and

disease[J].Nature

Reviews

Microbiology,2020.支链氨基酸、氨基酸衍生物、神经递质内源性大麻素类似物、三甲胺VS不可消化的多糖短链脂肪酸肽类肠道菌群信使主要物质对代谢的影响短

链

脂

肪

酸

(

S

C

F

A

s

)乙酸盐、丁酸盐、丙酸盐调节能量、葡萄糖、脂质代谢和炎症氨基酸衍生的代谢产物BCAAs、ImP个胰岛素抵抗吲哚及其衍生物改善肠道屏障功能↓系统性炎症、↓肝脏炎症改善能量代谢微生物源性神经递质组胺、血清素、Y-氨基丁酸、NO、H₂S、儿茶酚胺调节肠道免疫调节肠道动力影响认知、行为内源性大麻素类似物N-酰基胆碱改善葡萄糖代谢ClpB、Amuc_1100影响饮食习惯改善肠道屏障功能↓体重增加、↓脂肪增加胆碱/左旋肉碱代谢产物三甲胺(TMA)个动脉粥样硬化、↑血栓形成BACCs:BCAAs:

支链氨基酸；ImP:

咪唑丙酸；NO:

一氧化氮；H2S:

硫化氢；ClpB:细菌酪蛋白分解蛋白酶B;Amuc_1100:Akk

菌的外膜蛋白Rastelli

M,et.The

Gut

Microbiome

Influences

Host

Endocrine

Functions.Endocr

Rev.2019

Oct

1;40(5):1271-1284.肠道菌群信使及其对代谢的影响饮食-菌群-“信使”-代谢的作用路径概览膳食纤维

初级胆汁酸

磷脂酰胆碱/

动物氨基酸左旋肉碱特定菌BCAAsLPS●吲哚/特定菌R,R邻酰基氨基特定菌杯状细胞增多ClpBAmuc_

1100黑皮素样肽-1丙酸咪唑

吲哚衍生物内分泌细胞opoonpinhdm

MGLP-1/GLP-

1AhRPYY

☆◆神经递质革兰阴性菌特定菌次级胆汁酸0o988

8o琥珀酸

三甲胺hn

om

nu

l

nn

n特定菌oO次级胆汁酸乙酸盐TGR5ChrelinPYY厚壁菌/拟杆菌SCFAsiln

felGPCRsGLP1or动脉粥样硬化

脂肪酸代谢炎症health

and

disease[J].Nature

Reviews饱腹感FanY,Pedersen0.Gut

microbiota解偶联蛋白-1TMAOO0o00细胞因子体重增加脂肪含量增加能量收集脂肪储存

脂质炎症inhumanmetabolic邻酰基氨基UDO审

申肠道屏障功能改善肠道肽类迷走神经胰岛素抵抗糖耐量异常n

nfenMicrobiology,2020.饱腹感/中枢作用MC1Rp

h38/mTORCD.GPR-119炎

症FXRFMOLPS工NO

h内容目录1

肠道菌群的影响因素及“菌群信使”2

代谢性疾病的肠道菌群紊乱特征3

靶向菌群治疗代谢疾病的方法及研究途径肠道菌群紊乱和代谢性疾病密切相关·

肠道菌群紊乱与多种常见代谢性疾病的发生发展，包括肥胖、2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心脏代谢性疾病和营养不良密切相关1。*心脏代谢性疾病：主要指心血管疾病(缺血性心脏病、心衰、房颤)、中风、糖尿病2-31

、Fan

Y,Pedersen

0.Gut

microbiota

in

human

metabolic

health

and

disease[J].Nature

Reviews

Microbiology,2020;2

、Miranda

Jjet

al.Understanding

the

rise

ofcardiometabolic

diseasesin

low-and

middle-income

countries.Nat

Med.2019

Nov;25(11):1667-1679.3,Gerts

E

et

al.Sex

differences

in

cardiometabolic

disorders.Nat

Med.2019

Nov;25(11):1657-1666.非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)心脏代谢性疾病*2型糖尿病营养不良肥胖胖/瘦个体的菌群结构存在差异，且具“传染性”●

分别移植4对胖瘦不同的双胞胎的粪便菌群到C57BL/6J无菌小鼠，发现接受胖瘦不同供者菌群移植的小鼠复制了人类供者肠道菌群的结构特征，菌群结构有显著差异，并且接受胖者粪便的小鼠总脂肪含量增

加显著多于接受瘦者粪便的小鼠，证明胖者表型可通过肠道菌群“传染”。***15·10-5·0·-5

·接受胖者双胞胎菌

群移植的小鼠实验组1-4:为接受供者菌群移植的小鼠组别，每组4-6只小鼠Ridaura,V.K.et

al.Gut

microbiota

from

twins

discordant

for

obesity

modulate

metabolism

in

mice.Science341,1241214(2013)肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病营养不良移植样本实验组1

实验组2实验组3实验组4接受菌群移植后15天脂肪含量变化接受瘦者双胞胎菌群移植的小鼠小鼠肠道菌群的结构分析脂肪含量变化

(%

(功能特征低基因拷贝：β-葡萄糖醛酸和芳香族氨基酸降解↑高基因拷贝：有机酸和氢气的产出↑磷酸转移酶系统个糖胺聚糖降解↓谷氨酰胺或谷氨酸转运系统↑苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成↑缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸降解↓超氧化物还原酶↓肠道罗斯拜瑞氏菌↑瘤胃球菌属gnavas↑瘤胃球菌属torques↑菌群特征拟杆菌门/厚壁菌门比例↓阿克曼菌↓多行拟杆菌↓溶组织梭菌↓拟球梭菌↓dorea

longicatena↑凸腹真杆菌↑普氏栖粪杆菌↓史密斯甲烷杆菌↓肥胖人群的肠道菌群结构特征和相关的功能变化●

基于诸多研究结果，

Fan

Y

等总结了肥胖人群的肠道菌群结构特征和相关的功能变化：肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病营养不良Fan

Y,Pedersen

0.Gut

microbiota

in

human

metabolic

health

and

disease[J].Nature

Reviews

Microbiology,2020.肥胖Control-enriched

MLGs

T2D-enriched

MLGs产丁酸菌

潜在致病菌C08P-188未分类拟杆菌目

i

e

属

Con-122小肠罗氏菌

柔嫩梭菌

C.bolteae

(

共生梭菌拟杆菌属

Con-30罗氏菌属柔嫩梭菌属Sudboligranulum变型菌门脱硫弧菌属埃希氏菌属嗜血杆菌属疣微菌门Akkerma

nsia1Con=Ft3p特Alist埃格T2DM患者产丁酸盐菌减少，各种机会致病菌增多·

一项研究对中国T2DM患者和非T2DM

人群的肠道菌群进行分析，鉴别T2DM

宏基因组连锁群(MLG),结果发现，2型糖尿病患者具有中等程度的肠道微生物生态失调：

一些产丁酸盐菌减少，各种机会致病菌

增

多。

on-14

o

4

1

u

.

·112T2D9

T2D0爸o-nC格---nalct—.14E--o-vl-eroid厚型on-78-16ew8hatT2D菌埃²D特迟缓T14GF2T2D菌H枝梭msp109多52-costn

dioonCCe1en1Cra4i1gn5inC-1PCo128CCes属菌菌a菌属目丝旋ab杆菌菌毒螺ar真梭梭丹毛P肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良A

metagenome-wide

association

study

of

gut

microbiota

in

type

2

diabetes[J].Nature,2012,490(7418):55-60.T2D-73

T2D-79Con-142

Con-180H.parainfuenzao梭菌目某菌种粪便拟杆菌T2D-37-

T2D:90放线菌门大肠杆菌

IT2D-6B.htestinalisT201652D-98T2D-170T2D-3072D-22型糖尿病菌群特征功能特征阿克曼菌↓普通拟杆菌↑梭形梭菌↑梭状芽孢杆菌↑梭菌目SS3/4↓人体普氏菌↑糖跨膜转运↑支链氨基酸转运个短链脂肪酸生成↓辅助因子和维他命代谢↓T2DM

的肠道菌群特征和功能变化●

基于不同研究结果，

FanY等总结了与T2DM患者相关的肠道菌群特征和功能变化：Fan

Y,Pederseno.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureReviews

Microbiology,2020.肥胖

T2DM

NAF

LD

心脏代谢性疾病

营养不良肠道菌群是高脂饮食小鼠发生NAFLD

的决定性因素·

将接受高脂饮食但结局不同的小鼠定义为“应答者”和“非应答者”小鼠，无菌小鼠分别接受以上两组

小鼠的菌群移植。●结果发现，在同样的高脂饮食饲喂下，接受不同供体菌群移植的无菌小鼠菌群结构存在明显差异，只

有接受“应答者”小鼠菌群移植组小鼠才发生非酒精性脂肪肝。100■

Fusobacteria■

Unassigned■DeferribacteresMActinobacteriaProteobacteria■

FirmicutesBacteroidetes40200NRR_T3NRR_T16RR_T3

RR_T169.0×10-6*6.0×10-63.0×10-60NRR

RR“应答者”定义：16周高脂饮食后高血糖、全身炎症和肝脏脂肪化症三者皆有的小鼠NRR_T3;NRR_T16:non-responder

receptor

“非应答者受者”小鼠3周/16周时检测RR_T3;RR_T16:responder

receptor

“应答者受者”小鼠3周/16周时检测Roy

TL,et

al.Intestinal

microbiota

determines

development

of

non-alcoholic

fatty

liver

disease

in

mice[J.Gut,2013,62(12):1787-1794.NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良肥胖

T2DM细菌门的分布占总序列的百分比*p<0.05;

**p<0.01肝脏脂肪变性评分甘

油

三

酯

水

平(

m

m

o

l

/

m

g

)NRR

RR6080功能特征氧化损伤↑Y

氨基丁酸生物合成↑血红素生物合成↓脱氮↑乙醛生成↑脂多糖和肽聚糖生物合成↑支链氨基酸和芳香族氨基酸生物合成↑NAFLD

的肠道菌群特征和功能变化●

基于不同研究结果，

Fan

Y等总结了与NAFLD

相关的肠道菌群特征和功能变化：NAFLD

菌群特征陪伴粪球菌↓普氏栖粪杆菌↓肺炎克雷伯菌↑咽峡炎链球菌↑非典型韦荣球菌↑Fan

Y,Pederseno.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureReviews

Microbiology,2020.肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良心血管不良事件卒中HepaticFMOsTMAO心肌梗死影响胆汁酸和甾醇代谢影响胆汁酸和胆固醇转运心室重构粥样硬化心衰促进血栓形成

FMOs:

黄素单加氧酶；TMA:

三甲胺，是从膳食胆碱和L-肉碱衍生的一种细菌代谢产物TMAO:

氧化三甲胺，TMA

经肝脏黄素单加氧酶氧化形成肠道菌群可通过TMA导致心血管疾病●

富含胆碱的饮食来源在肠道微生物群和宿主肝脏黄素单加氧酶作用下产生氧化三甲胺(TMAO),进

而增加血小板高反应和血栓形成风险，促进心血管疾病的发生。肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良Zhu

W,et

al.Gut

Microbial

Metabolite

TMAO

Enhances

Platelet

Hyperreactivity

and

ThrombosisRisk.Cell.2016

Mar24;165(1):111-124.↑泡沫细胞形成

↓脂质转运内皮细胞活化肠道微生物

TMA血小板

高反应性Restingplatelets磷脂酰胆碱肠道菌群可通过TMA

导致心血管疾病·

一项研究使用无菌小鼠分别接受C57BL/6J

(高TMA/TMAO)小鼠和NZW/LacJ(低TMA/TMAO)小鼠

供体的肠道菌群灌胃，观察肠道菌群和TMAO

及血小板功能之间的关系，高胆碱饮食和肠道菌群同时影响氧化三甲胺(TMAO

)

合成，从而影响血栓形成。肠道菌群移植方案及小鼠菌群结构分析

受者小鼠TMAO

水平及血小板聚集反应主要成分2(16.7%)Zhu

W,et.Gut

Microbial

Metabolite

TMA0Enhances

Platelet

Hyperreactivity

and

Thrombosis

Risk.Cell.2016Mar

24;165(1):111-124.DonorRecipientO

RecipientDonor▲Recipient●RecipientCecalmicrobesNZW/LacJ

NZW/LacJNZW/LacJC57BL/6JC57BL/6JC57BL/6J肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良Donor:

C57BL/6JDiet:(Chow

Choline(n=5)

(n=5)TMAO

8.6

98.2(μM)

9

20七DietchowchowcholinechowchowcholineChow(n=5)8.9士1.9Choline(n=5)60.6±3.2ONZW/LacJ20880Lp=0.83

p=0.01

0要成分3

(10.4%)主要成分1(31

.

5%)(%of

max

amplitude(40┌Aggregation功能特征三甲胺裂解酶↑短链脂肪酸活动↓磷酸转移酶系统个维他命代谢↓脂多糖生物合成↑色氨酸生成↑短链脂肪酸代谢↓丁酸盐生成↓心脏代谢性疾病相关的肠道菌群特征和功能变化●

基于不同研究结果，

Fan

Y等总结了与心脏代谢性疾病相关的肠道菌群特征和功能变化：菌群特征产气肠杆菌↓大肠杆菌菌↓普氏栖粪杆菌↑克雷伯菌属↑瘤胃球菌属gnavas↑链球菌属↑Fan

Y,Pederseno.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].Nature

Reviews

Microbiology,2020.肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良心脏代谢性疾病●

纳入110名接受营养干预但仍营养不良的贫民窟儿童，收集其肠道菌群，发现其中14种主要微生物与线性生长指标(length-for-age

z

score

LAZ)显著负相关

。●

另外研究者将儿童肠道菌群移植到小鼠，观察小鼠肠道炎症情况，发现小鼠菌群移植证明这些微生物促进肠粘膜病变

。营养不良个体肠道菌群与肠道炎症密切相关ChenRY,et

al.DuodenalMicrobiota

in

StuntedUndernourished

Children

withEnteropathy[J].New

England

Journal

of

Medicine,2020,383(4):321-333.14种微生物总丰度与线性生长指标的关系

小鼠十二指肠绒毛HE

染

色肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良菌群移植组小鼠十二指肠绒毛对照组小鼠

十二指肠绒毛线性生长指标菌群丰度(

Z

A

L

(营养不良菌群特征厌氧菌/兼性厌氧菌比例↓长双歧杆菌↓伪长双歧杆菌↓功能特征硫醚抗生素生成↓能量收集↓免疫保护↓维他命生物合成↓致病因子↑营养不良的肠道菌群特征和功能变化●

基于不同研究结果，

FanY等总结了与营养不良相关的肠道菌群特征和功能变化：Fan

Y,Pederseno.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureReviews

Microbiology,2020.肥胖

T2DM

NAFLD

心脏代谢性疾病

营养不良内容目录1

肠道菌群的影响因素及“菌群信使”2

代谢性疾病的肠道菌群紊乱特征3靶向菌群治疗代谢疾病的方法及研究途径运动

个体化饮食

粪菌移植益生元益生菌

合生素

后生元肠道菌群整体结构和功能改善干预肠道菌群治疗代谢性疾病的措施非特异性干预

特异性干预益生元：对有益于宿主健康的微生物有促进生长作用的营养基质合生素：不同的益生菌和益生元的组合后生元：微生物代谢产物Fan

Y,Pederseno.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureReviews

Microbiology,2020.药物靶向特定菌群代谢CRISPR-Cas9

基因编辑生物工程微生物噬菌体代谢性疾病相关微生物的特定调节小鼠接受减重术后患者肠道菌群移植可预防体脂增加●

通过分别将肥胖患者与两种减重手术(胃旁路术

RYGB

和垂直绑带胃成形术VBG)术后患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，发现接受减重手术患者肠道菌群移植的小鼠较接受肥胖患者菌群移植的小鼠体脂增加显著减少。67b

口

OBS

microbiota□RYGB

microbiota2-ap<0.05

for

RYGB

compared

to

OBSbp<0.05

for

VBG

compared

to

OBS—2—2O8Tremaroli

V,et

al.Roux-en-Y

Gastric

Bypass

and

Vertical

Banded

Gastroplasty

Induce

Long-Term

Changes

on

the

Human

Gut

Microbiome

Contributing

to

Fat

MassRegulation.Cell

Metab.2015Aug4;22(2):228-38.非特异性干预

特异性干预接受肥胖、

RYGB

和VBG

患者菌群移植的小鼠脂肪增加情况小鼠分别接受肥胖患者和接受减重手术后患者菌群移植atgain(%,d

14-d1)□

VBG

microbiotaO

8°donor

3donor

2O8°donor4-0-a2富含益生元饮食改善T2DM患者GLP-1水平●

纳

入

5

3

例T2DM患者，随机分为常规饮食组(U

group)、全谷物+益生元饮食组(WTP

group),结果发现，富含益生元饮食可改善T2DM

患者肠道微生物SCFAs

水平，升高T2DM

患

者GLP-1

、PYY

水平。常规饮食组：根据中国糖尿病学会2型糖尿病指南的标准饮食建议谷物+益生元饮食组：包括三种即食预制食品配方，3种配方含有多种结构的纤维，如葡聚糖、阿拉伯木聚糖、纤维素、半纤维素、抗性淀粉、树胶、低聚果糖(低聚果糖和寡聚异构糖)、葛根淀粉、菊粉和抗糊精等。Zhao

L,etal.Gutbacteriaselectivelypromotedby

dietary

fibers

alleviate

type

2

diabetes.Science.2018

Mar

9;359(6380):1151-1156.0₁-5-10-15-20—25—0W

平

U***T

***

******#**上*

**28

56

84天数#*1500王100050002856

84非特异性干预特异性干预*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001vs#P<0.05)%change)(əbueyp%)基线vs对照组HbA1cW

平

U总SCFAs(

m

g

/

g

干

粪

便

)GLP-1AUC天数天数0可分泌GLP-1(1-37

)

的乳酸菌可使肠上皮细胞分泌胰岛素●

采用生物工程技术使加氏乳酸菌分泌全序列GLP-1(1-37),

将该菌灌胃糖尿病大鼠50天，可使大鼠小肠

上端肠上皮细胞“重编程”为可以分泌胰岛素的细胞，显著增强葡萄糖耐受性。L组：糖尿病大鼠灌胃没有接受基因编辑的野生LactobacillusLG

组：糖尿病大鼠灌胃可以分泌全序列GLP-1(1-37)

的LactobacillusC

组：对照组大鼠Duan

FF,et

al.Engineered

commensal

bacteria

reprogram

intestinal

cells

into

glucose-responsive

insulin-secreting

cells

for

the

treatment

of

diabetes.Diabetes.2015

May;64(5):1794-803.小肠上端肠上皮细胞GLP-1

表达注：箭头所指绿色荧光为GLP-1非特异性干预

特异性干预L组

LG组小肠上端肠道和胰腺分泌胰岛素水平第四步基因敲除组

对照组潜在靶向基因缺失基