生物制剂临床试验中脱落病例原因分析框架

生物制剂临床试验中脱落病例原因分析框架演讲人01生物制剂临床试验中脱落病例原因分析框架02引言：脱落病例的普遍性与分析框架的必要性引言：脱落病例的普遍性与分析框架的必要性生物制剂作为现代医学治疗肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性疾病等领域的重大突破，其临床试验的科学性与严谨性直接关系到药物上市后的疗效与安全性。然而，在临床试验实践中，脱落病例——即受试者因各种原因提前退出试验、未完成预设访视或评估——始终是影响试验质量的关键挑战。根据国际多中心临床试验数据，生物制剂试验的脱落率普遍在15%-30%之间，显著高于传统小分子药物（5%-15%）。这一现象不仅导致样本量不足、统计效能降低，可能引入选择偏倚，影响结果的可靠性与外推性；更意味着受试者投入的时间、精力与信任未能转化为有效贡献，违背临床试验“以受试者为中心”的伦理原则。作为长期深耕临床试验一线的研究者，我深刻体会到：每一次脱落都不是孤立的数据点，而是试验设计、执行与受试者体验等多重因素交织的“信号弹”。仅凭经验归因或事后补救，难以从根本上降低脱落率。引言：脱落病例的普遍性与分析框架的必要性因此，构建系统化、多维度的脱落病例原因分析框架，成为提升生物制剂试验质量的核心环节。这一框架需以科学理论为基础，结合临床实践中的真实痛点，实现对脱落原因的精准识别、深度归因与动态干预，最终推动临床试验从“被动应对脱落”向“主动预防脱落”的范式转变。本文将从定义分类、理论框架、多维解析、分析方法、应对策略及实践案例六个维度，系统阐述生物制剂临床试验中脱落病例原因分析的核心内容。03脱落病例的定义、分类与识别标准1脱落病例的明确定义根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）及国际人用药品注册技术协调会（ICH）E6（R2）指南，脱落病例指“已签署知情同意书并进入试验的受试者，在完成试验全程前，因任何原因主动或被动退出试验，且未完成主要疗效或安全性评估指标的情况”。需注意与“剔除病例”区分：剔除指受试者从未经随机化、未使用试验药物等违反方案的情况，属于数据无效；而脱落属于“数据不完整”，需纳入意向性治疗（ITT）分析，对结果评价有直接影响。2脱落类型的细分为精准归因，需对脱落病例进行多维度分类：-按主动/被动划分：-主动脱落：受试者因主观意愿退出，如“疗效不满意”“担心不良反应”“工作变动”等，占脱落总数的60%-70%；-被动脱落：研究者或研究机构因客观原因终止受试者试验，如“不合规用药”“病情进展需抢救”“失访”等，占30%-40%。-按时间阶段划分：-早期脱落：入组后≤3个月，多与入组筛选不严、初期不良反应或期望不符相关；-中期脱落：3-12个月，常与长期用药负担、疗效平台期或依从性下降有关；-晚期脱落：＞12个月，多与试验结束前随访疏漏、受试者“疲劳效应”相关。2脱落类型的细分-可预见脱落：如“合并严重基础疾病”“居住地偏远无法随访”等，可通过入组筛选或方案优化规避；-不可预见脱落：如“突发意外事件”“试验期间确诊妊娠”等，需通过动态监测与应急预案管理。-按可预见性划分：3脱落病例的识别与记录流程规范化的识别与记录是原因分析的基础，需遵循“及时性、准确性、完整性”原则：-实时触发机制：在电子数据捕获（EDC）系统中设置“脱落”状态标签，当受试者未在规定窗口完成访视或评估时自动预警；-标准化记录内容：除基本信息外，必须明确“脱落时间、原因、最后访视数据完整性、研究者判断依据”，并附书面知情同意书（如主动退出）或研究者说明（如被动脱落）；-多源数据验证：结合受试者日记、研究者笔记、药房发药记录等交叉核对，避免“假性脱落”（如访视预约失误误判为脱落）。04脱落病例原因分析的理论框架构建1多维度分析模型：个体-研究者-试验-环境四层模型生物制剂临床试验的脱落原因是复杂系统相互作用的结果，单一维度归因易导致偏倚。基于“生物-心理-社会”医学模型及临床试验全流程特点，构建“四层分析模型”：-个体层：受试者自身的生物学特征（如疾病严重程度、基因多态性）、心理认知（如对疾病的恐惧、对试验的理解偏差）、行为习惯（如依从性、健康素养）及社会支持（如家庭经济状况、医疗资源可及性）；-研究者与中心层：研究者的专业能力（如生物制剂使用经验、沟通技巧）、中心管理水平（如随访体系、质量控制、伦理审查效率）、团队协作（研究者与临床研究协调员（CRC）的配合度）；-试验设计与操作层：入排标准的合理性（如过度排除合并症患者）、方案设计的复杂性（如频繁的生物样本采集、冗长的评估流程）、知情同意的有效性（如风险告知不充分）、数据管理的规范性（如CRF填写错误导致数据缺失）；1多维度分析模型：个体-研究者-试验-环境四层模型-外部环境层：社会经济因素（如医疗费用报销比例、交通成本）、政策与监管环境（如医保政策变动、临床试验审批流程）、突发公共卫生事件（如疫情导致访视中断）。2原因分析的核心原则-系统性：避免“头痛医头、脚痛医脚”，需从四层模型出发，全面梳理直接原因与根本原因；-动态性：脱落原因可能随试验阶段变化（如早期与晚期脱落主导因素不同），需结合时间维度分析；-溯因性：采用“5Why分析法”追问根本原因（如“受试者退出”→“因不良反应”→“未提前告知风险”→“知情同意流程简化”→“研究者培训不足”）；-差异化：针对不同疾病领域（如肿瘤vs自身免疫病）、不同生物制剂（如单抗vs双特异性抗体）的脱落原因差异，调整分析重点。32143框架的应用逻辑：从现象归因到策略制定032.归因分析：基于四层模型，通过定性与定量方法识别关键原因（如“生物制剂注射部位反应发生率高”是导致皮肤病患者脱落的主因）；021.现象描述：统计脱落率、时间分布、类型构成，明确脱落“高发人群”（如老年、低教育水平、偏远地区受试者）和“高发环节”（如首次给药后3个月）；01原因分析不是终点，而是改进试验设计的起点。框架的应用逻辑可概括为“三步法”：043.策略转化：将归因结果转化为具体改进措施（如优化注射流程、增加局部护理指导），并通过后续试验验证效果。05脱落病例原因的多维度解析1受试者相关因素1.1生物学因素-疾病进展与合并症：生物制剂主要用于慢性病，部分受试者可能在试验期间出现病情恶化（如肿瘤患者疾病进展、类风湿关节炎患者关节功能急剧下降），或合并严重感染（如生物制剂免疫抑制导致的肺部感染），被迫退出试验。例如，在一项阿达木单抗治疗强直性脊柱炎的试验中，12.3%的脱落因“病情不缓解或加重”；-不良反应与耐受性：生物制剂的靶点特异性强，但仍可能引发免疫相关不良反应（如输液反应、细胞因子释放综合征）或靶器官毒性（如TNF-α抑制剂可能诱发结核、心力衰竭）。受试者对不良反应的耐受性因个体差异而异，部分受试者因“无法忍受注射部位疼痛”“持续疲劳”等轻微不良反应主动退出。1受试者相关因素1.2心理认知因素-疾病认知偏差：部分受试者对生物制剂的“根治期望”过高，当疗效未达预期时（如银屑病皮损未完全消退），产生失望情绪而脱落；01-试验理解不足：知情同意过程中，研究者可能未充分解释试验的“随机化、双盲、安慰剂对照”特性，导致受试者误入“试验组=guaranteedcure”的认知误区，在分组至安慰剂组后选择退出；02-焦虑与恐惧心理：生物制剂多为注射给药，部分受试者（如儿童、晕针者）对“频繁注射”存在恐惧；或担心“长期使用生物制剂会成瘾”“影响生育”等谣言，导致依从性下降。031受试者相关因素1.3行为社会因素-依从性差：慢性病生物制剂需长期用药（如每月1次皮下注射），部分受试者因“忘记用药”“觉得症状好转自行停药”导致脱落。一项针对炎症性肠病生物制剂试验的研究显示，依从性＜80%的受试者脱落风险是依从性≥80%者的3.2倍；-社会支持缺失：经济条件差者可能因“自费比例高”（如生物制剂年治疗费用超10万元）而无力承担；偏远地区受试者因“往返医院交通不便、时间成本高”选择退出；家庭不支持者（如家属认为“试验是拿人做实验”）也可能被迫退出。1受试者相关因素1.4人口学特征-年龄：老年受试者（＞65岁）因多病共存、认知功能下降，脱落风险更高；儿童受试者则因家长依从性波动导致脱落；1-教育程度：低教育水平受试者对试验方案、随访要求的理解能力较弱，易因“看不懂CRF表格”“忘记访视时间”脱落；2-地域差异：三线城市与农村中心的脱落率显著高于一线城市，与医疗资源分布、研究者经验密切相关。32研究者与研究中心因素2.1研究者资质与经验-专业能力不足：部分研究者对生物制剂的适应症、用法用量、不良反应处理不熟悉，导致受试者对“安全性”产生怀疑。例如，在一项CAR-T细胞治疗临床试验中，因研究者未及时处理细胞因子风暴，导致受试者死亡并引发多中心脱落；-沟通技巧欠缺：研究者未能用通俗语言解释试验目的、风险与获益，或在受试者出现不良反应时未及时给予心理支持，导致信任破裂。2研究者与研究中心因素2.2中心管理质量-质量控制缺失：CRF填写错误、数据录入延迟、生物样本保存不当等问题，可能导致受试者对“试验严谨性”产生质疑；-随访体系不完善：部分中心依赖电话提醒，未建立“线上+线下”多渠道随访系统，导致受试者“错过访视”后被动脱落；-伦理审查效率低：方案amendments、知情同意书更新等流程繁琐，延长受试者等待时间，增加脱落风险。0102032研究者与研究中心因素2.3团队协作效率-CRC角色缺位：CRC是连接研究者与受试者的桥梁，若CRC未及时解答受试者疑问、协助安排随访，可能导致受试者“无人可依”而退出；-多中心协作不畅：在多中心试验中，中心间数据标准不统一、经验未共享，可能导致部分中心脱落率显著高于平均水平。3试验设计与操作因素3.1入排标准的合理性-过度排除：为“降低风险”，部分试验将“轻度合并症”“近期使用过生物制剂”等受试者排除，导致样本代表性不足，剩余受试者因“病情复杂”更易脱落；-标准模糊：入排标准中“病情稳定”“肝肾功能正常”等描述不量化，导致研究者判断差异，部分不符合标准的受试者入组后因“不耐受治疗”脱落。3试验设计与操作因素3.2方案设计的复杂性-随访频率过高：部分生物制剂试验要求“每2周随访1次”，包括体格检查、实验室检查、影像学评估等，受试者因“耗时过长”选择退出；-检测项目冗余：不必要的生物标志物检测（如与疗效无关的细胞因子检测）增加受试者经济与时间负担，导致依从性下降。3试验设计与操作因素3.3知情同意过程的有效性-信息不对称：研究者可能过度强调“潜在获益”，弱化“不良反应风险”，导致受试者在出现不良反应时因“心理落差”退出；-形式化签署：部分中心采用“批量签署”“代签知情同意”等方式，受试者未真正理解试验内容，入组后发现“与预期不符”而退出。3试验设计与操作因素3.4数据管理规范性-脱落原因记录缺失：部分研究者仅简单填写“失访”，未详细说明具体原因，导致归因分析时无法追溯；-数据核查不严格：对脱落受试者的“最后访视数据”未进行完整性核查，可能遗漏关键安全性信息，影响对脱落原因的准确判断。4药物与治疗相关因素4.1生物制剂特性-给药方式：静脉注射的生物制剂（如英夫利西单抗）需每4-8周住院输注，受试者因“住院不便”脱落；皮下注射（如阿达木单抗）虽可居家给药，但部分受试者因“自我注射技术掌握困难”脱落；-免疫原性：部分生物制剂（如鼠源单抗）易产生抗药抗体（ADA），导致疗效下降或过敏反应，增加脱落风险。4药物与治疗相关因素4.2疗效感知-起效时间与期望差异：生物制剂通常需2-3个月起效，部分受试者因“1周内症状未改善”判断“无效”而提前退出；-疗效波动：慢性病治疗中可能出现“疗效波动”（如银屑病季节性加重），受试者因“症状反复”对治疗失去信心。4药物与治疗相关因素4.3给药便捷性-注射频率：每周1次注射的制剂脱落率显著高于每2周或每月1次，提示“给药频率”是影响依从性的关键因素；-冷链要求：部分生物制剂需-20℃保存，偏远地区受试者因“无法保证冷链运输”导致用药中断脱落。5外部环境因素5.1社会经济因素-医疗费用：在未纳入医保的生物制剂试验中，自费部分（如10%-20%）可能超出受试者经济承受能力，导致“因费用不足”脱落；-时间成本：在职受试者因“频繁请假影响工作”选择退出，尤其在多中心试验中，跨中心访视的时间成本更高。5外部环境因素5.2政策与伦理环境-医保政策变动：试验期间若当地医保将部分生物制剂纳入报销，可能导致对照组受试者因“希望使用新药”要求退出试验；-监管趋严：如监管部门加强对生物制剂临床试验的安全性审查，可能要求增加检测项目或延长随访，增加受试者负担。5外部环境因素5.3突发公共卫生事件-疫情冲击：COVID-19疫情期间，多中心临床试验因“医院封控”“交通中断”导致访视延迟，脱落率平均上升18%-25%；-自然灾害：如地震、洪水等事件可能导致受试者失联或住所变更，被迫退出试验。06脱落病例原因的分析方法与工具1定性分析方法：深度挖掘“为什么”定性方法适用于探索脱落原因的深层机制、理解受试者的主观体验，尤其适用于“可预见性低”或“复杂因素交织”的脱落场景。1定性分析方法：深度挖掘“为什么”1.1深度访谈-对象选择：采用“目的性抽样”，选取不同脱落类型（主动/被动）、不同时间阶段（早期/晚期）的受试者，以及研究者、CRC等关键角色；-访谈提纲：半结构化设计，核心问题包括“您决定退出试验的主要原因是什么？”“您对试验方案有哪些不理解的地方？”“研究者是否充分告知了风险与获益？”；-数据分析：采用“主题分析法”，对访谈录音转录文本进行编码，提炼核心主题（如“不良反应沟通不足”“家庭支持缺失”）。例如，在一项生物制剂治疗银屑病的试验中，深度访谈发现“担心长期使用影响生育”是育龄期女性脱落的关键隐性原因，这一因素在常规数据收集中未被记录。1定性分析方法：深度挖掘“为什么”1.2焦点小组讨论-适用场景：针对共性原因（如“注射部位反应”），组织6-8名脱落受试者进行讨论，通过群体互动激发深层观点；-实施要点：由经过培训的主持人引导，采用“非评判性原则”，鼓励受试者自由表达，避免“研究者主导”导致的偏倚。1定性分析方法：深度挖掘“为什么”1.3根本原因分析（RCA）-工具应用：针对“严重不良事件导致的脱落”等关键事件，采用“鱼骨图”从“人、机、料、法、环”五个维度分析直接原因，再通过“5Why法”追问根本原因；-案例：某受试者因“输液反应”脱落，RCA分析发现：直接原因是“输液速度过快”，根本原因是“研究者未接受过生物制剂输液专项培训”，进而追溯到“中心培训体系缺失”。2定量分析方法：量化“哪些因素更重要”定量方法适用于识别脱落风险的独立预测因素、比较不同原因的构成比，为资源优化分配提供依据。2定量分析方法：量化“哪些因素更重要”2.1描述性统计-指标计算：脱落率=（脱落例数/入组总例数）×100%，按“脱落类型、时间阶段、中心”等维度分层统计，绘制“脱落时间分布曲线”（如Kaplan-Meier曲线）；-意义：明确“高发人群”（如老年脱落率25%vs青年12%）和“高发环节”（如首次给药后1个月内脱落率占40%）。2定量分析方法：量化“哪些因素更重要”2.2生存分析-方法选择：采用Cox比例风险模型，以“是否脱落”为结局变量，以“年龄、性别、疾病严重程度、中心等级”等为协变量，计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）；-案例：在一项治疗克罗恩病的生物制剂试验中，Cox模型显示“基线CDAI评分＞300分（HR=2.15，P＜0.01）”“合并糖尿病（HR=1.78，P=0.02）”是独立脱落风险因素。2定量分析方法：量化“哪些因素更重要”2.3预测模型构建-算法应用：采用机器学习方法（如随机森林、逻辑回归），基于历史试验数据构建“脱落风险预测模型”，输入受试者基线特征（如年龄、教育水平、合并症），输出“脱落概率”；-验证与应用：通过受试者工作特征曲线（ROC）评估模型区分度（AUC＞0.7提示模型有效），对高风险受试者提前干预（如加强随访、提供经济支持）。3数据整合与可视化工具3.1EDC系统中的脱落模块设计-功能要求：支持“脱落原因多级分类”（如“不良反应”→“输液反应”→“发热”），自动生成“脱落原因构成饼图”“中心脱落率对比柱状图”；-实时监控：设置“脱落率预警阈值”（如单中心月脱落率＞10%），自动向申办方与伦理委员会发送提醒。3数据整合与可视化工具3.2原因分类树与热力图分析-原因分类树：将四层模型的原因按“主类-子类-具体原因”分层，如“受试者因素→心理认知→疾病期望过高→误以为‘根治’”；-热力图：以“中心”为行，“原因类别”为列，用颜色深浅表示各中心不同原因的构成比，快速识别“中心特异性问题”（如A中心“经济因素”占比高，B中心“不良反应”占比高）。3数据整合与可视化工具3.3多中心数据的标准化整合-数据字典：统一各中心“脱落原因”的编码标准（如采用MedDRA术语不良反应编码），避免“同一原因不同表述”导致的分析偏差；-跨中心对比：采用“混合效应模型”分析中心间脱落率差异，排除“受试者基线特征”混杂因素，识别“中心管理质量”对脱落的影响。07基于原因分析的脱落预防与应对策略1受试者层面干预：从“被动接受”到“主动参与”1.1优化知情同意：分层告知与可视化教育-分层告知：根据受试者教育水平、疾病认知，采用“基础版”（图文手册+短视频）和“详细版”（专业讲解+答疑会）分层告知，重点解释“生物制剂的作用机制、起效时间、常见不良反应及应对措施”；-可视化工具：开发“试验流程APP”，用动画演示“皮下注射步骤”“访视流程”，设置“风险自测问卷”（如“您是否担心注射部位疼痛？”），实时解答疑问。1受试者层面干预：从“被动接受”到“主动参与”1.2强化依从性支持：从“提醒”到“赋能”-智能提醒系统：结合可穿戴设备（如智能手环）发送用药提醒，或通过微信小程序推送“下次访视倒计时”“不良反应日记填写提醒”；-注射技能培训：对需居家注射的受试者，提供“一对一视频指导+模拟注射器练习”，建立“受试者互助群”，由已完成培训的“老受试者”分享经验。1受试者层面干预：从“被动接受”到“主动参与”1.3经济与社会支持：降低“非医疗负担”-分层补贴政策：对低收入受试者提供“交通全额补贴+误工补偿”，对偏远地区受试者安排“移动医疗车上门随访”；-家庭参与计划：邀请受试者家属参加“家属说明会”，讲解“疾病管理知识”“心理支持技巧”，提升家庭支持力度。2研究者与中心层面优化：从“经验管理”到“标准化管理”2.1研究者培训：GCP强化与生物制剂专项培训-常态化培训：每季度开展“生物制剂临床试验专题培训”，邀请药理学家、不良反应处理专家授课，考核“不良反应应急处理流程”；-案例库建设：收集“脱落典型案例”（如“受试者因焦虑退出的沟通经验”），编制《研究者应对手册》，供实际工作参考。2研究者与中心层面优化：从“经验管理”到“标准化管理”2.2中心质量提升：建立“脱落预警-干预-反馈”闭环-脱落预警机制：对“连续2次未访视”“不良反应未及时报告”的受试者，由CRC主动联系，24小时内反馈原因；-中心质控指标：将“脱落率”“脱落原因记录完整性”纳入中心考核，对连续3个月脱落率＞15%的中心进行“飞行检查”。2研究者与中心层面优化：从“经验管理”到“标准化管理”2.3多中心协作：经验共享与最佳实践推广-定期联席会议：每季度召开多中心研究者会议，分享“低脱落中心经验”（如“某中心通过建立‘受试者档案’降低脱落率20%”）；-统一操作手册：制定《多中心生物制剂临床试验标准化操作手册》，规范“随访流程”“数据记录”“知情同意”等关键环节。3试验设计与操作改进：从“研究者导向”到“受试者导向”3.1入排标准精细化：基于真实世界数据（RWD）优化-RWD整合：利用医院电子病历、医保数据库分析“真实世界中生物制剂使用人群特征”，避免“过度排除”（如允许“轻度高血压但控制稳定”的受试者入组）；-动态调整：试验中期根据脱落原因分析结果，对“过于严苛”的入排标准（如“近3个月未使用过免疫抑制剂”）进行amendments。3试验设计与操作改进：从“研究者导向”到“受试者导向”3.2方案设计人性化：简化流程与弹性访视-随访频率优化：根据生物制剂药代动力学特点，将“稳定期受试者”随访频率从“每2周1次”调整为“每月1次”，减少不必要检测；-弹性访视窗口：设置“±1周”访视时间窗口，允许受试者根据自身时间安排调整，避免“因1天错过访视”脱落。3试验设计与操作改进：从“研究者导向”到“受试者导向”3.3数据管理智能化：实时核查与主动提醒-智能EDC系统：设置“逻辑核查规则”，如“脱落受试者未填写‘最后访视安全性评估’时自动弹窗提醒”；-受试者数据门户：开放“受试者查询端口”，允许其查看“自己的检查结果”“访视记录”，提升透明度与信任感。4药物与治疗策略调整：从“药物特性”到“用户体验”4.1生物制剂优化：改良给药途径与剂型-给药途径创新：开发“长效缓释制剂”（如每月1次皮下注射），减少给药频次；探索“口服生物制剂”（如多肽类），解决注射恐惧问题；-局部制剂研发：针对银屑病、炎症性肠病等疾病，开发“外用生物制剂”（如抗TNF-α乳膏），降低全身不良反应风险。4药物与治疗策略调整：从“药物特性”到“用户体验”4.2疗效管理：明确期望与阶段性反馈-疗效预期管理：在知情同意时明确“生物制剂起效时间”（如“2-3周关节肿痛缓解，3-6个月皮损改善60%”），避免“过高期望”；-阶段性反馈机制：每3个月向受试者提供“疗效报告”，用图表展示“症状评分变化”，增强治疗信心。4药物与治疗策略调整：从“药物特性”到“用户体验”4.3安全性监测：早期识别与主动干预-不良反应预警系统：结合可穿戴设备（如智能贴片）实时监测生命体征，对“发热、血压异常”等信号自动报警；-应急预案培训：对研究者进行“生物制剂严重不良反应处理”（如过敏反应、结核）模拟演练，确保“第一时间处置”。08案例实践：某单抗类药物临床试验脱落原因分析框架应用1试验背景与脱落概况某项评价“X单抗治疗中度至重度特应性皮炎”的III期随机双盲安慰剂对照试验，纳入18-65岁受试者300例，计划随访24周。试验中期（12周）数据显示，总体脱落率为22.3%，显著高于历史同类试验（15%-18%）。其中，A中心（三线城市医院）脱落率高达35.7%，成为“高脱落中心”，需紧急干预。2基于框架的原因分析过程采用“四层模型+定量+定性”综合分析法：-定量分析：Cox模型显示，“年龄＞50岁（HR=2.12）、居住地距离医院＞50公里（HR=1.98）、基期SCORAD评分＞40（HR=1.76）”是独立风险因素；-定性分析：深度访谈A中心15例脱落受试者发现，主要原因包括“每次随访往返交通费用超200元（占60%）”“担心‘长期使用X单抗影响免疫力’（占40%）”“研究者未解释‘安慰剂组交叉用药可能性’（占33%）”。3关键原因识别与验证通过RCA进一步分析A中心脱落案例，根本原因为：11.经济负担：三线城市受试者收入较低，自费交通成本占比高；22.信息不对称：知情同意时未充分解释“安慰剂组交叉用药”流程，导致受试者误以为“可能永远用不上有效药物”；33.中心支持不足：未提供交通补贴，也未建立“线上答疑渠道”。44预防策略实施与效果评估针对上述原因，制定针对性措施：-经济支持：为距离医院＞50公里的受试者提供“交通补贴（100元/次）”，联合药企开展“