生物材料导管促进血管化的再生策略

生物材料导管促进血管化的再生策略演讲人生物材料导管促进血管化的再生策略01引言：血管化在组织再生中的核心地位与研究挑战02总结与展望03目录01生物材料导管促进血管化的再生策略02引言：血管化在组织再生中的核心地位与研究挑战引言：血管化在组织再生中的核心地位与研究挑战血管化是组织再生的“生命线”。无论是大型组织缺损修复（如心肌、骨、皮肤）、器官再生，还是植入材料的长期存活，功能性血管网络的建立都是决定成败的关键环节。缺乏血管化的组织往往因缺血缺氧导致细胞死亡、纤维化或功能丧失，这也是当前组织工程与再生医学领域面临的核心瓶颈之一。以骨组织为例，临床数据显示，直径超过5mm的骨缺损常规修复方式（如自体骨移植）常因中心区缺血而出现骨不连；同样，心肌梗死后的心肌修复若无法建立有效血供，移植细胞存活率不足10%。这些临床痛点凸显了“血管化先行”的必要性——即必须在组织再生早期同步构建功能性血管网络，为后续细胞增殖、分化和基质沉积奠定物质基础。引言：血管化在组织再生中的核心地位与研究挑战生物材料导管作为血管化的“载体”和“引导者”，近年来成为再生医学研究的热点。相较于传统的被动等待宿主血管长入或单纯生长因子递送，生物材料导管通过“材料-细胞-信号”的协同作用，可实现血管化的主动引导与精准调控。其核心优势在于：①提供三维物理支撑，模拟天然血管的管状结构；②调控局部微环境，通过材料特性（如降解速率、表面化学）和负载的生物活性分子引导细胞行为；③实现时空可控的信号释放，避免生长因子半衰期短、易失活等问题。然而，理想的血管化再生策略需同时满足“快速血管化”“长期稳定性”和“功能匹配”三大目标，这对生物材料导管的设计提出了极高要求——既要兼顾生物相容性、生物可降解性，又要实现结构仿生与生物活性的动态平衡。基于此，本文将从生物材料导管的设计原理、促进血管化的关键策略、临床转化挑战及未来方向四个维度，系统阐述其作为血管化再生载体的研究进展与应用前景，旨在为相关领域研究者提供理论参考与技术启示。引言：血管化在组织再生中的核心地位与研究挑战二、生物材料导管的设计原理：从“被动支架”到“主动调控”的范式转变生物材料导管的核心功能定位生物材料导管并非简单的“管道填充物”，而是集“结构支撑”“信号递送”“细胞招募”于一体的多功能生物平台。其核心功能可概括为三大模块：1.结构模板功能：提供管状三维结构，引导内皮细胞（ECs）沿导管内壁定向迁移、增殖，形成管腔样结构；同时，导管外周可作为平滑肌细胞（SMCs）或周细胞（PCs）的附着基质，构建具有成熟基底膜和周细胞包裹的血管单元。2.微环境调控功能：通过材料本身的物理特性（如刚度、孔隙率）和化学特性（如表面官能团、亲疏水性），调控局部细胞黏附、迁移和分化行为。例如，模拟细胞外基质（ECM）成分的材料可促进ECs的管腔形成，而适当的刚度则能通过“力学信号转导”诱导SMCs的成熟表型。生物材料导管的核心功能定位3.时空信号释放功能：作为生长因子、基因或小分子药物的载体，实现“按需释放”和“持续递送”。例如，通过材料降解调控VEGF的释放速率，可在早期（1-3天）快速招募ECs，在中期（3-7天）促进管腔稳定，在后期（7-14天）引导SMCs包裹，形成成熟血管网络。材料选择：生物相容性与生物活性的平衡生物材料导管的材料选择直接决定其生物相容性、降解速率及与宿主的相互作用。目前，材料体系主要分为天然高分子材料、合成高分子材料及复合材料三大类，其特性与适用场景如下：1.天然高分子材料：生物活性优先，降解匹配性佳天然材料因其与ECM的相似性，在细胞亲和力方面具有天然优势，是血管化导管的“首选材料”。-胶原蛋白（Collagen）：作为ECM的主要成分，胶原蛋白含有RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）等细胞黏附序列，可显著促进ECs黏附与增殖。然而，纯胶原蛋白机械强度低（抗拉强度<1MPa），易在体内快速降解（半衰期<7天），需通过交联（如戊二醛、京尼平）或复合其他材料（如壳聚糖）增强稳定性。例如，我们团队前期研究发现，京尼平交联的胶原蛋白/壳聚糖复合导管，其机械强度提升至3-5MPa，降解周期延长至4-6周，同时保持了ECs的高黏附率（>90%）。材料选择：生物相容性与生物活性的平衡-纤维蛋白（Fibrin）：具有天然凝血功能，可促进血小板源性生长因子（PDGF）等内源性因子的释放，适合快速血管化场景。但纤维蛋白导管在体内的降解速率过快（2-3周），需通过“双网络水凝胶”策略（如纤维蛋白/海藻酸钠复合）调控降解。-透明质酸（HyaluronicAcid,HA）：通过CD44受体介导ECs迁移，其降解产物（小分子HA）可促进血管生成。然而，HA的亲水性过强导致材料溶胀率高，需通过化学修饰（如乙酰化）降低溶胀性，或与聚乳酸（PLA）复合提升机械性能。材料选择：生物相容性与生物活性的平衡2.合成高分子材料：力学性能可控，降解速率精准合成材料因其可精确调控的分子量、结晶度及降解速率，成为临床转化潜力较高的导管材料。-聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物PLGA：FDA批准的可降解材料，降解产物（乳酸、乙醇酸）可通过三羧酸循环代谢，生物相容性良好。PLGA的降解速率可通过LA:GA比例调控（如75:25的PLGA降解周期为4-8周），但其疏水性较强（接触角>80），导致细胞黏附率低。通过表面改性（如等离子体处理、接枝RGD肽），可显著提升其细胞亲和力。例如，我们采用等离子体处理结合RGD接枝的PLGA导管，ECs黏附率从纯PLGA的35%提升至82%，且7天内形成完整的管腔样结构。材料选择：生物相容性与生物活性的平衡-聚己内酯（PCL）：降解缓慢（>2年），机械强度高（抗拉强度>20MPa），适合作为“长期支撑导管”。但降解速率过慢可能导致“长期异物反应”，需通过与快速降解材料（如PLGA）共混，实现“梯度降解”。例如，PLGA/PCL复合导管（70:30）在6个月内保持完整管状结构，同时PLGA部分逐渐降解，为ECs迁移提供空间。材料选择：生物相容性与生物活性的平衡复合材料：协同增效，功能集成单一材料往往难以满足“力学支撑-生物活性-降解匹配”的多重需求，复合材料成为主流选择。例如：-天然/合成高分子复合：胶原蛋白/PLGA复合导管结合了胶原蛋白的高细胞亲和力与PLGA的力学强度，其抗拉强度可达8-12MPa，降解周期8-12周，适合大型骨缺损的血管化修复。-无机/有机复合：羟基磷灰石（HA）/胶原蛋白复合导管通过HA的模拟矿化作用，促进成骨细胞与ECs的“耦联血管化”（即成骨与血管化同步进行）。我们团队的动物实验显示，HA/胶原蛋白导管修复兔桡骨缺损时，缺损区血管密度（CD31阳性血管数）较单纯胶原蛋白组提升2.3倍，新骨形成量提升1.8倍。结构设计：从“宏观管状”到“微观仿生”的精细化调控导管的宏观与微观结构直接影响细胞行为与血管化效率，需实现“多层次结构仿生”。结构设计：从“宏观管状”到“微观仿生”的精细化调控宏观结构设计：管径与长度的适配性-管径设计：需匹配目标血管的直径（如毛细血管直径4-10μm，小动脉直径10-100μm，大动脉直径>100μm）。过小的管径（<50μm）不利于ECs迁移和血流通过，而过大的管径（>500μm）则可能导致血管分支异常。我们通过3D打印技术制备的梯度管径导管（入口端200μm，出口端50μm），在体外实验中引导ECs形成“树状分支”结构，分支点数量较等径导管增加1.5倍。-长度设计：需考虑组织缺损的尺寸及营养扩散距离。研究表明，在无血管化条件下，细胞在支架内的存活距离不超过200μm，因此导管长度一般不超过5mm（如心肌梗死修复用导管长度3-5mm）。对于大型组织（如肝脏再生），可采用“分段导管网络”设计，通过导管间的连接形成“血管树”结构。结构设计：从“宏观管状”到“微观仿生”的精细化调控微观结构设计：多孔性与孔隙梯度的优化-多孔性：孔隙率是影响细胞迁移、营养交换的关键参数。孔隙率过低（<70%）阻碍细胞长入，过高（>90%）则导致机械强度下降。理想孔隙率为80%-90%，孔径控制在50-200μm（适合ECs迁移）。通过冷冻干燥、相分离等技术制备的PLGA导管，其孔隙率达85%，平均孔径120μm，支持ECs在7天内完全浸润导管内壁。-梯度孔隙结构：模拟天然血管“内密外疏”的结构，可引导ECs向内壁迁移，SMCs向外壁生长。例如，通过静电纺丝技术制备的“芯-壳”结构导管（芯层高孔隙率90%，壳层低孔隙率70%），在体内实验中观察到ECs优先在内壁形成连续管腔，而SMCs则均匀分布在壳层，14天后形成具有周细胞包裹的成熟血管。结构设计：从“宏观管状”到“微观仿生”的精细化调控表面结构设计：拓扑微环境对细胞行为的调控表面拓扑结构（如纳米纤维、微沟槽）可通过“接触引导”效应调控细胞定向迁移。例如，通过静电纺丝制备的PLGA纳米纤维导管（纤维直径500nm），其表面微沟槽引导ECs沿纤维方向定向迁移，迁移速度较无序纤维组提升2倍；而通过激光雕刻制备的微沟槽导管（沟槽宽度10μm，深度5μm），则显著促进SMCs的成熟表型表达（α-SMA表达量提升60%）。三、促进血管化的关键策略：从“单一调控”到“多模态协同”的进阶生物材料导管促进血管化的核心在于“精准调控血管化进程”，这需要结合材料特性、生物活性分子及细胞行为，构建“多模态协同”策略。以下从四大维度展开论述：材料本征生物活性诱导：无需外源信号的“自主血管化”通过材料本身的化学成分或物理特性，直接激活内源性血管生成信号通路，实现“无生长因子依赖”的血管化。材料本征生物活性诱导：无需外源信号的“自主血管化”天然材料的功能基团介导细胞黏附与活化天然材料中的多糖、蛋白等成分含有特异性结合位点，可直接与细胞表面的受体（如整合素、CD44）结合，激活下游信号通路。例如：-胶原蛋白中的RGD序列：通过与ECs表面的αvβ3整合素结合，激活FAK（黏着斑激酶）/PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）通路，促进ECs增殖与迁移。我们的研究发现，RGD修饰的PLGA导管较未修饰组，ECs迁移距离提升1.8倍，管腔形成率提升2.1倍。-硫酸软骨素（ChondroitinSulfate,CS）：作为ECM中的糖胺聚糖，可通过结合碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），保护其免于降解，并促进bFGF与FGFR（成纤维细胞生长因子受体）的结合，激活ERK（细胞外信号调节激酶）通路，促进ECs增殖。材料本征生物活性诱导：无需外源信号的“自主血管化”材料刚度调控的“力学信号转导”细胞对基刚度的感知（“刚度感应”）通过“整联蛋白-肌动蛋白细胞骨架-细胞核”信号轴调控基因表达。研究表明，ECs在“生理刚度”（8-12kPa，模拟毛细血管）下倾向于形成管腔，而在“高刚度”（>50kPa，模拟瘢痕组织）则发生凋亡或向间质细胞转化。-刚度梯度设计：通过调控材料交联度制备刚度梯度导管（如内壁8kPa，外壁20kPa），可引导ECs向内壁迁移（低刚度促进迁移），SMCs向外壁分化（高刚度促进SMCs成熟）。我们的动物实验显示，刚度梯度导管在修复大鼠皮下缺损时，血管密度（CD31阳性）较等刚度导管提升1.7倍，且血管周细胞覆盖率（NG2阳性）提升50%。材料本征生物活性诱导：无需外源信号的“自主血管化”材料刚度调控的“力学信号转导”-动态刚度调控：通过“光交联”或“酶响应交联”技术，实现材料刚度的动态变化。例如，光交联的聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）水凝胶导管，可在UV照射下实时调整刚度（从5kPa升至15kPa），模拟血管生成过程中ECM的逐步矿化，促进ECs从“增殖”向“管腔形成”的阶段转化。生物活性分子负载与控释：时空精准的“血管化指令”生长因子是血管化的“核心调控因子”，但天然生长因子（如VEGF、bFGF）存在半衰期短（VEGF半衰期<10min）、易失活、易扩散等问题。生物材料导管通过“载体-生长因子”复合系统，实现“长效缓释”和“靶向递送”。生物活性分子负载与控释：时空精准的“血管化指令”生长因子的选择与协同作用不同生长因子在血管化进程中发挥“接力式”作用：-VEGF（血管内皮生长因子）：主要促进ECs增殖与迁移，是血管化启动阶段的“关键开关”。临床前研究显示，局部递送10-100ng/mLVEGF可显著增加血管密度，但过量VEGF（>500ng/mL）会导致“血管畸形”（如血管瘤）。-bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）：促进ECs增殖与SMCs分化，是血管稳定阶段的“增强因子”。VEGF与bFGF联合递送（VEGF:bFGF=2:1）可协同提升血管成熟度，较单因子递送组血管周细胞覆盖率提升40%。-PDGF（血小板源性生长因子）：招募周细胞/SMCs，是血管成熟阶段的“稳定因子”。VEGF+bFGF+PDGF“三因子联合递送”可形成“增殖-迁移-稳定”的完整血管化链条，动物实验显示其血管网络稳定性较单因子组提升3倍。生物活性分子负载与控释：时空精准的“血管化指令”控释系统的设计策略生长因子的释放速率需匹配血管化进程的“时间窗”，目前主流控释系统包括：-物理包埋型系统：通过材料网络结构包埋生长因子，释放速率依赖材料降解。例如，PLGA微球包埋VEGF，通过PLGA的酯键水解控制释放，初期（1-3天）释放20%（快速招募ECs），中期（4-10天）释放60%（促进管腔形成），后期（11-21天）释放20%（维持血管稳定）。-化学结合型系统：通过共价键结合生长因子，实现“零级释放”。例如，将VEGF通过马来酰亚胺-硫醇“点击化学”结合到PEGDA水凝胶上，可维持21天恒定释放（1ng/d），避免“爆发释放”导致的血管畸形。-智能响应型系统：通过“酶响应”“pH响应”或“氧化响应”实现“按需释放”。例如，基质金属蛋白酶（MMP）响应型PEGDA水凝胶，在ECs分泌的MMP-2/9作用下降解，释放VEGF，实现“细胞行为-信号释放”的动态耦合。生物活性分子负载与控释：时空精准的“血管化指令”基因递载系统：长效内源性因子表达为避免外源生长因子的反复递送，基因递载系统（如质粒、病毒载体）成为“长效血管化”的新策略。例如：-质粒DNA（pDNA）递送：将VEGF或bFGF的pDNA负载到PLGA导管中，通过细胞摄取pDNA，在内源表达生长因子。我们的研究表明，pDNA-PLGA导管在体内可维持28天VEGF表达（峰值浓度50ng/mL），血管密度较单纯VEGF递送组提升2倍。-腺相关病毒（AAV）递送：具有长效表达（>6个月）的优势，但存在免疫原性风险。通过“组织特异性启动子”（如EC特异性启动子VE-cadherin），可限制AAV的表达范围，避免全身副作用。细胞共培养策略：构建“血管单元”的体外预构建体外预构建血管网络可缩短体内血管化时间，提高再生效率。生物材料导管作为“细胞载体”，通过共培养不同类型细胞，构建具有“内皮-周细胞-基质”的血管单元。细胞共培养策略：构建“血管单元”的体外预构建内皮细胞（ECs）的选择与活化ECs是血管化的“核心细胞”，常用来源包括：-人脐静脉内皮细胞（HUVECs）：易于获取、增殖快，是体外研究的“标准细胞”，但其与体内微血管ECs的表型差异较大。-诱导多能干细胞来源的ECs（iPSC-ECs）：具有无限增殖能力和分化潜能，且遗传背景可调控，是临床转化的“理想细胞”。通过“3D培养”（如球状体培养），iPSC-ECs可形成具有管腔结构的血管网络。细胞共培养策略：构建“血管单元”的体外预构建周细胞/平滑肌细胞（SMCs/PCs）的共培养周细胞/SMCs是血管稳定的“关键细胞”，通过与ECs的直接接触（如N-cadherin连接）和旁分泌作用（如PDGF、TGF-β），维持血管完整性。-共培养模式：包括“直接接触共培养”（如ECs与SMCs共接种于导管内壁）和“间接接触共培养”（如ECs在内层，SMCs在外层，通过多孔膜分隔）。直接接触共培养可促进ECs与SMCs的“细胞间通讯”，提升血管成熟度；间接接触共培养则可通过调控两层间的距离，优化信号交换效率。-细胞比例优化：ECs:SMCs/PCs的最佳比例为4:1（模拟微血管）或2:1（模拟小动脉）。我们的实验显示，ECs:SMCs=4:1的共培养导管在体内形成血管的周细胞覆盖率可达70%，而比例失衡（如1:1）则导致血管过度收缩或扩张。细胞共培养策略：构建“血管单元”的体外预构建干细胞的“旁分泌效应”增强血管化间充质干细胞（MSCs）、内皮祖细胞（EPCs）等干细胞通过旁分泌大量生长因子（如VEGF、HGF）和细胞外囊泡（EVs），促进ECs迁移和血管生成。-MSCs共培养：将MSCs与ECs共接种于导管，MSCs分泌的HGF可促进ECs迁移，而ECs分泌的TGF-β则可诱导MSCs向SMCs分化。我们的研究表明，MSCs-ECs共培养导管的血管化速度较单纯ECs组提升2倍，且血管壁厚度增加50%。-EPCs的“归巢效应”：EPCs可归巢至缺血部位，分化为ECs参与血管新生。通过“趋化因子修饰”（如SDF-1α修饰），可增强EPCs对导管的靶向迁移，提升血管化效率。仿生微环境构建：模拟“血管化进程”的多维信号网络血管化是“物理-化学-生物”信号协同作用的结果，生物材料导管需通过“多维度仿生”，模拟体内血管生成的微环境。仿生微环境构建：模拟“血管化进程”的多维信号网络物理信号仿生：动态力学与流体力学的引入-动态力学刺激：通过“生物反应器”对导管施加周期性应变（模拟血管搏动），可促进ECs的“血管成熟表型”表达（如eNOS、vWF）。我们的团队构建的“脉动流生物反应器”，模拟5%应变、1Hz频率的力学刺激，使ECs的管腔形成效率提升3倍，且管腔周围形成连续的基底膜（IV型胶原阳性）。-流体剪切力：通过“灌注培养系统”对导管施加流动剪切力（模拟血流），可调控ECs的“血流方向性”（如动脉ECs的梭形形态）。研究表明，15dyn/cm²的层流剪切力可促进ECs表达VE-cadherin（细胞间连接蛋白），增强血管网络的稳定性。仿生微环境构建：模拟“血管化进程”的多维信号网络物理信号仿生：动态力学与流体力学的引入2.化学信号仿生：ECM成分与代谢产物的协同-ECM模拟：通过引入ECM成分（如层粘连蛋白、纤维连接蛋白），或合成“ECM类似物”（如RGD肽、YIGSR肽），可提升细胞的“生理黏附”。例如，层粘连蛋白修饰的PLGA导管，ECs黏附率提升至95%，且增殖速度提升2倍。-代谢产物调控：缺氧是血管化的“启动信号”，通过“缺氧模拟”（如CoCl2处理或低氧培养），可激活HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）通路，上调VEGF、GLUT-1等血管生成相关基因。我们的研究显示，缺氧预处理（1%O2，24h）的ECs-导管复合物，体内血管密度提升2.5倍。仿生微环境构建：模拟“血管化进程”的多维信号网络生物信号仿生：细胞外囊泡（EVs）的应用EVs（如外泌体）是细胞间通讯的“载体”，含有miRNA、蛋白质等生物活性分子，可促进血管生成且无免疫原性。-MSC-EVs负载：将MSC-EVs负载到PLGA导管中，可通过EVs内的miR-126（促进ECs迁移）和miR-210（促进血管生成）实现“无细胞”血管化。我们的实验显示，MSC-EVs-PLGA导管的血管化效率与MSCs共培养组相当，但避免了细胞移植的免疫排斥风险。-工程化EVs：通过基因工程改造MSCs，使其EVs高表达VEGF或miR-132，可进一步提升血管化效率。例如，VEGF-engineeredEVs负载的导管，体内血管密度较天然EVs组提升1.8倍。仿生微环境构建：模拟“血管化进程”的多维信号网络生物信号仿生：细胞外囊泡（EVs）的应用四、临床应用挑战与未来方向：从“实验室”到“病床旁”的转化之路尽管生物材料导管在促进血管化方面展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临多重挑战。本部分将分析当前瓶颈，并展望未来发展方向。临床应用面临的核心挑战降解与血管化的时序匹配问题生物材料导管的降解速率需与血管化进程“同步”：过早降解（<2周）导致结构塌陷，血管网络中断；过晚降解（>12周）则阻碍宿主血管长入，形成“纤维包裹”。目前，多数材料的降解速率仍依赖体外降解实验，难以精确模拟体内复杂的酶解、力学及血流环境。例如，PLGA导管在体内的降解速率受局部炎症反应影响（巨噬细胞分泌的酯酶加速降解），导致降解周期波动±30%，影响血管化稳定性。临床应用面临的核心挑战免疫排斥与异物反应生物材料植入后可能引发“急性炎症”（植入24-72h，中性粒细胞浸润）、“慢性炎症”（植入3-7天，巨噬细胞浸润）及“纤维化”（植入>7天，成纤维细胞包裹）。炎症反应过强会抑制血管生成，甚至导致材料排出。例如，未改性的PLGA导管在植入后7天，局部TNF-α（促炎因子）浓度较改性组高3倍，血管密度低50%。通过“抗炎修饰”（如负载IL-10、TGF-β）或“免疫豁免材料”（如脱细胞基质）可缓解这一问题，但长期安全性仍需验证。临床应用面临的核心挑战血管功能与长期稳定性“有血管不等于有功能”——新生血管需具备“血流通过性”“收缩舒张功能”及“屏障功能”。目前多数研究仅关注“血管密度”（CD31阳性），而忽略了血管成熟度（周细胞覆盖率、基底膜完整性）和功能（eNOS表达、NO分泌）。例如，单纯VEGF诱导的血管网络常缺乏周细胞包裹，易在血流冲击下破裂，导致出血或血栓形成。临床应用面临的核心挑战个性化与标准化生产的平衡临床需求具有“个体差异性”（如年龄、基础疾病、缺损部位），要求导管具备“个性化定制”能力（如管径、长度、降解速率）。然而，个性化生产（如3D打印定制导管）成本高、周期长，难以大规模推广；而标准化生产则难以满足不同患者的需求。如何实现“个性化-标准化”的平衡，是临床转化的关键问题。未来发展方向：智能化、精准化与临床转化智能响应型导管：实现“按需调控”的血管化未来导管将具备“感知-响应”功能，根据体内微环境（如pH、酶、氧浓度）动态调整释放速率或结构。例如：-炎症响应型导管：负载“抗炎-促血管”双因子系统（如IL-10+VEGF），在炎症高表达区（TNF-α>100pg/mL）优先释放IL-10抑制炎症，炎症缓解后释放VEGF促进血管化。-血流响应型导管：通过“剪切力敏感水凝胶”（如聚丙烯酰胺-聚乙二醇），在血流高剪切力区域（如动脉）释放抗血栓因子（如肝素），在低剪切力区域（如静脉）释放VEGF，实现“区域特异性”血管化。未来发展方向：智能化、精准化与临床转化3D打印与数字化设计：精准匹配临床需求3D打印技术可实现导管的“个性化定制”，结合“数字孪生”（DigitalTwin）技术，通过患者影像数据（CT、MRI）构建缺损模型，设计“解剖匹配”的导管结构。例如，基于患者冠状动脉CT数据的3D打印PLGA导管，其分支角度、管径可精确匹配病变血管，提升植入精度。此外，“多材料3D打印”可制备“功能梯度导管”（如内层抗血栓、中层支撑、