生物标志物阴性NSCLC的治疗策略

生物标志物阴性NSCLC的治疗策略演讲人01生物标志物阴性NSCLC的治疗策略02引言：生物标志物阴性NSCLC的临床挑战与治疗格局03生物标志物阴性NSCLC的定义与临床意义04生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略05生物标志物阴性NSCLC的二线及后线治疗策略06生物标志物阴性NSCLC特殊人群的治疗考量07生物标志物阴性NSCLC的未来研究方向与挑战08总结目录01生物标志物阴性NSCLC的治疗策略02引言：生物标志物阴性NSCLC的临床挑战与治疗格局引言：生物标志物阴性NSCLC的临床挑战与治疗格局在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，生物标志物的检测已成为指导精准治疗的核心依据。随着EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET14外显子跳跃、RET、NTRK等驱动基因的发现与靶向药物的研发，驱动基因阳性患者的治疗已进入“靶向时代”，生存期显著延长。然而，仍有约70%-80%的NSCLC患者表现为“生物标志物阴性”，即既无常见驱动基因突变，也缺乏高表达的PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]<1%）。这类患者由于缺乏明确的靶向治疗靶点，长期依赖化疗或免疫治疗，其治疗反应率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）仍不理想，成为临床实践中的难点与痛点。引言：生物标志物阴性NSCLC的临床挑战与治疗格局作为一名长期从事肺癌临床与研究的肿瘤科医师，我深刻体会到生物标志物阴性患者面临的困境：当靶向治疗的“精准打击”无法实现时，如何在化疗的“广谱杀伤”与免疫治疗的“概率获益”之间找到平衡？如何通过多学科协作（MDT）优化治疗策略，延长患者生存的同时保证生活质量？本文将结合最新临床研究证据与临床实践经验，系统阐述生物标志物阴性NSCLC的治疗策略，从定义与临床意义、一线治疗选择、二线及后线治疗、特殊人群管理到未来研究方向，为临床实践提供全面参考。03生物标志物阴性NSCLC的定义与临床意义1生物标志物阴性的核心定义生物标志物阴性NSCLC是一个广义概念，需结合驱动基因状态与免疫治疗生物标志物综合界定：-驱动基因阴性：通过二代测序（NGS）或PCR等检测，确认EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET14外显子跳跃、RET、NTRK、KRASG12C（部分指南将其单独列出，但仍属于“无靶向驱动”范畴）等常见驱动基因突变均为阴性。需注意，不同指南对“驱动基因”的界定略有差异，例如NCCN指南将KRASG12C突变归为“可靶向突变”，而CSCO指南仍将其归为“无驱动基因突变”的阴性范畴，临床需结合药物可及性与患者个体化需求综合判断。1生物标志物阴性的核心定义-PD-L1低表达或阴性：通过免疫组化（IHC）检测PD-L1TPS，根据最新指南（如NCCNv2024、CSCO2024），PD-L1低表达定义为TPS1%-49%，阴性定义为TPS<1%。PD-L1高表达（TPS≥50%）患者通常从免疫单药或联合治疗中获益显著，不属于“生物标志物阴性”范畴。-其他免疫相关生物标志物阴性：如肿瘤突变负荷（TMB）低（通常定义为<10mut/Mb）、微卫星稳定性（MSS）等，这些标志物可辅助判断免疫治疗反应，但并非诊断“生物标志物阴性”的必备条件，需结合PD-L1与驱动基因状态综合评估。2生物标志物阴性患者的临床异质性生物标志物阴性并非均质的群体，其临床特征、治疗反应与预后存在显著差异：-病理类型差异：非鳞癌（如腺癌）与鳞癌的驱动基因突变谱不同，非鳞癌中EGFR、ALK等驱动基因突变率较高（约40%-50%），而鳞癌驱动基因突变率较低（约10%-20%），因此生物标志物阴性在鳞癌中更常见（占比约60%-70%）。-疾病分期差异：早期（Ⅰ-ⅢA期）患者以根治性手术为主，术后辅助治疗的选择需结合病理特征（如淋巴结转移、脉管侵犯）与生物标志物；晚期（Ⅳ期）患者则以全身治疗为主，生物标志物阴性直接影响一线治疗决策。-基因背景异质性：即使驱动基因阴性，患者仍可能存在其他基因变异（如STK11、KEAP1突变），这些变异可能影响免疫治疗或化疗的反应，例如STK11突变与PD-1/PD-L1抑制剂耐药相关。3生物标志物阴性的治疗困境驱动基因阴性患者缺乏“高效低毒”的靶向药物，治疗选择受限：-化疗的局限性：铂类双药化疗（如培美曲塞+顺铂/卡铂）是传统一线标准方案，客观缓解率（ORR）约30%-40%，中位PFS约5-6个月，中位OS约10-12个月，但毒副作用（如骨髓抑制、胃肠道反应）显著，且易产生耐药。-免疫治疗的不确定性：PD-1/PD-L1抑制剂单药在PD-L1低表达/阴性患者中的ORR仅10%-20%，中位PFS约2-4个月；联合化疗虽可提高ORR（约40%-50%），但仍有部分患者快速进展，且免疫相关不良事件（irAEs）可能增加治疗风险。-耐药机制复杂：化疗与免疫治疗均可能通过不同机制产生耐药，如化疗耐药涉及药物外排泵增强、DNA修复能力提升；免疫治疗耐药与肿瘤微环境免疫抑制（如Treg细胞浸润、M2型巨噬细胞极化）相关，克服耐药仍是当前研究热点。04生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略一线治疗是影响晚期NSCLC患者长期生存的关键阶段，其选择需综合考虑PD-L1表达状态、病理类型、体能状态（PS评分）、合并疾病及患者意愿。根据最新临床研究证据（如KEYNOTE、IMpower、CheckMate等系列研究），生物标志物阴性NSCLC的一线治疗可按PD-L1表达状态分层优化。3.1PD-L1高表达（TPS≥50%）患者：免疫单药或联合化疗的选择尽管PD-L1高表达患者通常从免疫治疗中显著获益，但生物标志物阴性NSCLC中PD-L1高表达的比例较低（约10%-15%），且需排除驱动基因突变。对于此类患者，一线治疗需在“免疫单药”与“免疫联合化疗”之间权衡：生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略-免疫单药（帕博利珠单抗）：KEYNOTE-024研究证实，对于PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗单药较化疗显著改善OS（中位OS30.0个月vs14.2个月，HR=0.54）和PFS（中位PFS10.3个月vs6.0个月，HR=0.50），且安全性更优（3级以上不良事件发生率13.0%vs35.0%）。基于此，NCCN与CSCO指南均推荐帕博利珠单抗单药作为PD-L1高表达患者的首选一线方案。-免疫联合化疗：KEYNOTE-189研究（非鳞癌）与KEYNOTE-407研究（鳞癌）显示，帕博利珠单抗联合化疗（培美曲塞+铂类或多西他赛+铂类）在PD-L1TPS≥1%患者中均显著优于化疗，且在TPS≥50%亚组中获益更明显（非鳞癌：中位OS26.0个月vs18.0个月，生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略HR=0.71；鳞癌：中位OS21.4个月vs17.9个月，HR=0.71）。对于以下情况，可考虑免疫联合化疗：①患者存在高转移负荷（如肝转移、脑转移）或快速进展风险，联合化疗可快速缩小肿瘤、降低肿瘤负荷；②PS评分2分但肿瘤负荷可控，联合化疗可能提高治疗反应率；③患者对单药治疗存在顾虑（如担心快速进展），联合化疗可提供“双重保障”。临床决策要点：对于PS评分0-1分、无快速进展风险、无显著合并症的患者，优先推荐免疫单药以减少毒副作用；对于高负荷、PS评分2分或存在快速进展风险的患者，免疫联合化疗是更优选择。需注意的是，即使PD-L1高表达，若患者存在自身免疫性疾病、活动性感染或器官功能不全，也需谨慎评估免疫治疗风险。生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略3.2PD-L1中等表达（TPS1%-49%）患者：免疫联合化疗为标准方案PD-L1中等表达是生物标志物阴性NSCLC中最常见的亚群（占比约30%-40%），此类患者从免疫单药中获益有限，而免疫联合化疗可显著提高疗效：-帕博利珠单抗联合化疗：KEYNOTE-189（非鳞癌）和KEYNOTE-407（鳞癌）研究显示，在PD-L1TPS1%-49%亚组中，帕博利珠单抗联合化疗较化疗显著改善OS（非鳞癌：中位OS20.0个月vs12.7个月，HR=0.77；鳞癌：中位OS18.3个月vs15.6个月，HR=0.78）和PFS（非鳞癌：中位PFS7.0个月vs5.5个月，HR=0.68；鳞癌：中位PFS6.5个月vs5.6个月，HR=0.71）。生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略-阿替利珠单抗联合化疗：IMpower130研究（非鳞癌）和IMpower131研究（鳞癌）显示，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇/紫杉醇）在PD-L1阳性（TPS≥1%）患者中显著延长PFS（非鳞癌：中位PFS7.0个月vs5.5个月，HR=0.72；鳞癌：中位PFS6.5个月vs5.6个月，HR=0.71），OS获益在非鳞癌中显著（中位OS19.2个月vs15.6个月，HR=0.83）。-其他免疫联合方案：纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）CheckMate-227研究显示，在PD-L1≥1%患者中，双免疫联合较化疗显著改善OS（中位OS17.1个月vs14.9个月，HR=0.80），但3级以上不良事件发生率较高（32.0%vs22.0%），临床应用需权衡疗效与毒性。生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略临床决策要点：对于PD-L1中等表达（TPS1%-49%）的生物标志物阴性NSCLC患者，免疫联合化疗（PD-1/PD-L1抑制剂+铂类双药）是一线标准方案。选择何种免疫抑制剂（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗等）需结合药物可及性、医保覆盖及患者个体情况（如病理类型：非鳞癌优先选择培美曲塞+铂类联合免疫，鳞癌可选择紫杉醇/多西他赛+铂类联合免疫）。对于PS评分2分、合并症较多的患者，可考虑减少化疗剂量（如卡铂AUC=5而非6），或采用“免疫减量化疗”（如单药培美曲塞联合免疫），但需谨慎评估疗效与安全性。3.3PD-L1低表达/阴性（TPS<1%）患者：化疗±抗血管生成或免疫联合化生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略疗PD-L1低表达/阴性（TPS<1%）患者是生物标志物阴性NSCLC中最难治的亚群（占比约40%-50%），免疫单药几乎无效，化疗仍是基础，而联合抗血管生成药物或免疫治疗可提高疗效：-化疗联合抗血管生成药物：-贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）联合化疗：ECOG4599研究（非鳞癌）显示，贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇较化疗显著改善OS（中位OS12.3个月vs10.3个月，HR=0.79）和PFS（中位PFS6.2个月vs4.5个月，HR=0.66）；JO25567研究（非鳞癌）显示，贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类较培美曲塞+铂类显著延长PFS（中位PFS7.4个月vs4.2个月，HR=0.42），且OS有获益趋势（中位OS22.1个月vs17.8个月，HR=0.81）。对于非鳞癌、无咯血、无严重心血管疾病的患者，贝伐珠单抗联合化疗是优选方案。生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略-雷莫西尤单抗（抗VEGFR2抗体）联合多西他赛：REVEL研究显示，雷莫西尤单抗+多西他赛较安慰剂+多西他赛显著改善OS（中位OS10.4个月vs9.1个月，HR=0.86）和PFS（中位PFS4.4个月vs4.2个月，HR=0.76），且在鳞癌与非鳞癌中均有效，适用于化疗失败后的二线治疗，也可考虑一线用于不适合贝伐珠单抗的患者（如鳞癌、咯血史）。-化疗联合免疫治疗：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究显示，即使在PD-L1TPS<1%亚组中，帕博利珠单抗联合化疗仍较化疗显著改善OS（非鳞癌：中位OS17.0个月vs12.7个月，HR=0.82；鳞癌：中位OS14.4个月vs13.1个月，HR=0.88）和PFS（非鳞癌：中位PFS5.6个月vs5.5个月，HR=0.83；鳞癌：中位PFS5.6个月vs5.5个月，HR=0.81）。尽管获益幅度小于PD-L1高表达患者，但联合治疗仍可延长生存期，且ORR可提高至30%-40%。生物标志物阴性NSCLC的一线治疗策略-双免疫联合化疗：IMpower150研究（非鳞癌）显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP方案）在PD-L1低表达/阴性（TPS<1%）患者中显著优于化疗（中位OS15.5个月vs11.2个月，HR=0.60），且对于肝转移患者，ABCP方案显示出显著生存获益（中位OS15.1个月vs8.3个月，HR=0.46）。对于非鳞癌、肝转移、无咯血的患者，ABCP方案是优选。临床决策要点：对于PD-L1低表达/阴性（TPS<1%）的患者，首选化疗联合抗血管生成药物（非鳞癌选贝伐珠单抗，鳞癌可选雷莫西尤单抗）或免疫联合化疗。若患者存在肝转移、非鳞癌且无抗血管生成禁忌，可优先考虑ABCP方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗）；对于PS评分差、无法耐受联合治疗的患者，可考虑单药化疗（如培美曲塞或紫杉醇）或最佳支持治疗（BSC）。需注意，抗血管生成药物可能增加出血、高血压、蛋白尿等风险，治疗前需评估患者基础疾病（如高血压、凝血功能）并密切监测。05生物标志物阴性NSCLC的二线及后线治疗策略生物标志物阴性NSCLC的二线及后线治疗策略一线治疗进展后，二线及后线治疗的选择需基于一线治疗方案、耐药机制、PS评分及患者意愿。生物标志物阴性患者由于缺乏明确的靶向驱动基因，二线治疗以化疗、免疫治疗或抗血管生成药物为主，而三线及后线治疗更依赖临床试验支持。1一线治疗为免疫联合化疗后的二线选择若一线采用免疫联合化疗（如帕博利珠单抗+化疗）进展，二线治疗需区分“是否曾接受免疫治疗”：-免疫治疗未使用过：可考虑化疗（多西他赛、培美曲塞）±抗血管生成药物（如雷莫西尤单抗+多西他赛），或免疫单药（若一线未使用PD-1/PD-L1抑制剂，且PD-L1表达≥1%）。但需注意，一线免疫联合化疗后，部分患者可能已对免疫治疗产生耐药，免疫单药疗效有限。-免疫治疗已使用过：若一线使用过PD-1/PD-L1抑制剂，二线可选择化疗±抗血管生成药物（如多西他赛+雷莫西尤单抗），或参与临床试验（如双免疫联合、TIGIT抑制剂等）。对于PD-L1高表达（TPS≥50%）且一线免疫治疗进展缓慢（疾病稳定超过6个月）的患者，可考虑换用其他PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗进展后换用纳武利尤单抗），但证据有限。1一线治疗为免疫联合化疗后的二线选择临床决策要点：一线免疫联合化疗进展后，需评估“免疫治疗是否获益”（如PFS>6个月提示可能获益，<3个月提示可能耐药）。若免疫治疗获益，二线可继续使用免疫单药或联合其他药物；若免疫治疗无效，则以化疗为主，避免过度使用免疫治疗增加irAEs风险。2一线治疗为化疗±抗血管生成后的二线选择若一线采用化疗±抗血管生成药物（如贝伐珠单抗+化疗）进展，二线治疗可选择：-免疫单药（PD-L1≥1%）：CheckMate-017研究（鳞癌）和CheckMate-057研究（非鳞癌）显示，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）在二线治疗中显著优于多西他赛（鳞癌：中位OS9.2个月vs6.0个月，HR=0.59；非鳞癌：中位OS12.2个月vs9.4个月，HR=0.73），且PD-L1≥1%患者获益更显著。-免疫联合化疗：对于PD-L1≥1%且一线未使用免疫治疗的患者，二线可考虑免疫联合化疗（如帕博利珠单抗+多西他赛），但需注意化疗的累积毒性（如骨髓抑制、神经毒性）。2一线治疗为化疗±抗血管生成后的二线选择-抗血管生成药物±化疗：雷莫西尤单抗+多西他赛是二线标准方案之一，尤其适用于鳞癌患者；对于不适合化疗的患者，可考虑单药抗血管生成药物（如安罗替尼，一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR、FGFR等），ALTER0303研究显示，安罗替尼在二线治疗中显著优于安慰剂（中位OS9.6个月vs6.9个月，HR=0.68）。-其他靶向药物：对于特定基因突变（如KRASG12C）的患者，即使一线未使用靶向药物，二线可考虑使用Sotorasib或Adagrasib，但需明确KRASG12C突变是否属于“生物标志物阴性”范畴（部分指南将其归为“可靶向突变”）。2一线治疗为化疗±抗血管生成后的二线选择临床决策要点：一线化疗±抗血管生成进展后，二线优先评估PD-L1表达状态。若PD-L1≥1%，推荐免疫单药（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）；若PD-L1<1%，推荐化疗±抗血管生成（雷莫西尤单抗+多西他赛）或安罗替尼。对于PS评分2分、无法耐受化疗的患者，安罗替尼是优选，其毒性相对可控（高血压、手足综合征等）。3三线及后线治疗：临床试验与新药探索三线及后线治疗缺乏标准方案，需结合患者PS评分、既往治疗反应及临床试验可及性选择：-免疫治疗联合其他靶点：如TIGIT抑制剂（Tiragolumab）联合阿替利珠单抗（SKYSCRAPER-01研究显示在PD-L1高表达患者中OS获益，HR=0.74）、LAG-3抑制剂（Relatlimab）纳武利尤单抗（CheckMate-816研究显示联合治疗可提高ORR），这些联合方案在二线治疗中已显示出潜力，三线可考虑尝试。-抗体偶联药物（ADC）：如德曲妥珠单抗（Trastuzumabderuxtecan，T-DXd）虽靶向HER2，但在HER2低表达NSCLC中显示出疗效（DESTINY-Lung02研究，ORR29.7%），若患者HER2低表达（IHC1+或2+/ISH-），可考虑使用。3三线及后线治疗：临床试验与新药探索-双特异性抗体：如PD-1/CTLA-4双抗（AgenusCTLA-4/PD-1双抗）、PD-1/TIGIT双抗（BMS-986207），这些药物在临床试验中显示出良好的安全性和初步疗效，适合参加临床试验的患者。-最佳支持治疗（BSC）：对于PS评分≥3分、无法耐受任何抗肿瘤治疗的患者，以BSC为主，包括疼痛管理、营养支持、心理干预等，提高生活质量是核心目标。临床决策要点：三线及后线治疗应优先考虑临床试验，尤其是新型免疫联合、ADC药物、双抗等方案，为患者提供“突破性治疗”机会。对于不适合临床试验的患者，可考虑单药靶向药物（如安罗替尼）或BSC，避免过度治疗加重患者痛苦。12306生物标志物阴性NSCLC特殊人群的治疗考量生物标志物阴性NSCLC特殊人群的治疗考量生物标志物阴性NSCLC中存在部分特殊人群，其治疗策略需个体化调整，包括老年患者、肝肾功能不全患者、脑转移患者及合并自身免疫病患者。5.1老年患者（≥75岁）：平衡疗效与毒性老年患者常合并多种基础疾病（如高血压、糖尿病、慢性肾病），体能状态较差，治疗耐受性低：-一线治疗：对于PS评分0-1分、合并症少的老年患者，可考虑减量化疗（如卡铂AUC=5，紫杉醇135mg/m²）联合免疫治疗（如帕博利珠单抗200mgQ3W），或化疗联合抗血管生成（贝伐珠单抗7.5mg/kgQ3W）。对于PS评分2分、合并症多的患者，可考虑单药化疗（如培美曲塞500mg/m²Q3W）或免疫单药（帕博利珠单抗），但需密切监测毒副作用。生物标志物阴性NSCLC特殊人群的治疗考量-二线治疗：优先选择毒性低的药物，如安罗替尼（12mgQD，连用2周停1周）或纳武利尤单抗（240mgQ2W），避免多药联合增加不良反应风险。临床经验：一位78岁男性患者，生物标志物阴性（TPS<1%），PS评分1分，合并高血压、糖尿病，一线采用卡铂AUC=5+培美曲塞500mg/m²+帕博利珠单抗200mgQ3W，治疗2周期后出现3级中性粒细胞减少，调整化疗剂量为卡铂AUC=4+培美曲塞400mg/m²，后续治疗耐受良好，PFS达8个月。2肝肾功能不全患者：药物剂量调整-肝功能不全：对于轻度肝功能不全（Child-PughA级），化疗药物剂量无需调整；中重度肝功能不全（Child-PughB/C级），需避免使用肝毒性药物（如顺铂、多西他赛），可选择培美曲塞（非鳞癌）或卡铂（需根据肌酐清除率调整剂量）。免疫药物在肝功能不全患者中数据有限，建议谨慎使用或减量。-肾功能不全：顺铂具有肾毒性，肌酐清除率（CrCl）<60ml/min时需避免使用，可改用卡铂（CrCl≥20ml/min时使用，AUC=5-6）；培美曲塞无需根据肾功能调整剂量，但CrCl<45ml/min时需慎用。免疫药物（如帕博利珠单抗）在肾功能不全患者中无需调整剂量，但需密切监测irAEs（如免疫相关性肾炎）。3脑转移患者：血脑屏障穿透与局部治疗约20%-30%的NSCLC患者初诊时即存在脑转移，生物标志物阴性患者脑转移发生率更高：-无症状脑转移：对于寡转移（≤3个病灶）且无症状的患者，可考虑局部治疗（如立体定向放疗[SRS]或手术切除）联合全身治疗（化疗±免疫/抗血管生成）。对于广泛脑转移，全身治疗为主，局部治疗针对症状明显的病灶。-有症状脑转移：需先给予局部治疗（如全脑放疗[WBR]或SRS）缓解症状，待病情稳定后再行全身治疗。化疗药物中，培美曲塞血脑屏障穿透性较好，可考虑联合免疫治疗；抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可减轻脑水肿，与放疗联用需警惕出血风险。3脑转移患者：血脑屏障穿透与局部治疗临床证据：IMpower150研究显示，ABCP方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗）在肝转移/脑转移患者中显示出显著生存获益，中位OS15.1个月vs8.3个月（肝转移），14.0个月vs8.3个月（脑转移），为脑转移患者提供了新的选择。4合并自身免疫病患者：免疫治疗的风险与获益自身免疫病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等）患者使用免疫治疗可能诱发或加重自身免疫反应，需谨慎评估：-活动性自身免疫病：建议先控制自身免疫病活动（如使用糖皮质激素或免疫抑制剂），再考虑免疫治疗，但需密切监测irAEs。-稳定期自身免疫病：若患者处于稳定期（≥6个月无活动），且无需大剂量免疫抑制剂（如>10mg/d泼尼松），可考虑使用免疫治疗，但需密切监测症状变化。-替代方案：对于自身免疫病控制不佳或既往因免疫治疗加重自身免疫病的患者，建议选择化疗或抗血管生成药物，避免免疫治疗风险。07生物标志物阴性NSCLC的未来研究方向与挑战生物标志物阴性NSCLC的未来研究方向与挑战尽管生物标志物阴性NSCLC的治疗已取得一定进展，但仍面临诸多挑战，未来研究需从以下几个方面突破：1新型生物标志物的探索-基因表达谱（GEP）：通过RNA测序识别免疫治疗相关基因表达谱（如干扰素-γ信号通路、抗原加工呈递相关基因），预测免疫治疗反应。-肿瘤微环境（TME）分析：通过单细胞测序或多重免疫组化评估TME中免疫细胞浸润（如CD8+T细胞、Treg细胞、巨噬细胞极化状态），指导免疫治疗选择。-液体活检动态监测：通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测治疗过程中的基因突变变化，早期识别耐药机制（如EGFR、MET通路激活），指导后续治疗调整。2联合治疗策略