真实世界研究在糖尿病药物有效性评价中的意义

真实世界研究在糖尿病药物有效性评价中的意义演讲人01真实世界研究在糖尿病药物有效性评价中的意义02引言：糖尿病管理的时代挑战与研究范式的转型03真实世界研究的基本内涵与核心特征04糖尿病药物有效性评价的特殊性与RWS的适配性05RWS在糖尿病药物有效性评价中的核心应用场景06RWS与传统研究的互补性与证据链构建07RWS在糖尿病药物有效性评价中的挑战与应对策略08未来展望：RWS在糖尿病药物评价中的发展趋势目录01真实世界研究在糖尿病药物有效性评价中的意义02引言：糖尿病管理的时代挑战与研究范式的转型引言：糖尿病管理的时代挑战与研究范式的转型糖尿病作为一种全球高发的慢性代谢性疾病，其管理已从单纯的“血糖控制”拓展为以心血管结局、肾脏保护、生活质量为核心的多维度综合干预。据国际糖尿病联盟（IDF）数据，2021年全球糖尿病患者已达5.37亿，预计2030年将增至6.43亿，2045年达7.83亿；中国糖尿病患者人数居世界首位，约1.4亿，其中2型糖尿病（T2DM）占比超过90%。面对这一严峻公共卫生挑战，新型降糖药物不断涌现，从传统胰岛素、磺脲类到近年来的SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等，其有效性评价已不再局限于降糖疗效单一维度，而是更关注长期心血管获益、肾脏保护、安全性及真实世界中的可及性。引言：糖尿病管理的时代挑战与研究范式的转型传统随机对照试验（RCT）作为药物有效性评价的“金标准”，通过严格的入排标准、随机化、盲法和标准化干预，在药物初始疗效验证中发挥了不可替代的作用。然而，RCT的理想化设计与真实世界的复杂性之间存在显著鸿沟：其研究人群多为“精选样本”（如排除老年、多合并症、肝肾功能不全者），观察周期较短（通常1-3年），结局指标以替代终点（如HbA1c）为主，难以反映药物在广泛、异质化患者群体中的长期真实效果。例如，某SGLT2抑制剂在RCT中显示显著降糖和心血管获益，但真实世界中部分老年患者因用药依从性差、药物相互作用等问题，实际疗效低于RCT预期；GLP-1受体激动剂在RCT中减重效果显著，但基层医院患者因注射给药不便、费用高昂等因素，使用率远低于预期。引言：糖尿病管理的时代挑战与研究范式的转型在此背景下，真实世界研究（Real-WorldStudy,RWS）应运而生。RWS是指在真实医疗环境下，利用日常诊疗数据、患者报告结局、电子健康记录（EHR）等真实世界数据（Real-WorldData,RWD），评估药物在广泛、异质化患者群体中有效性和安全性的研究方法。其核心价值在于“弥合RCT与真实世界之间的差距”，为糖尿病药物的有效性评价提供更贴近临床实践的证据。本文将从RWS的理论基础、糖尿病药物评价的特殊需求、RWS的具体应用场景、与传统研究的互补性、挑战与应对及未来展望六个维度，系统阐述RWS在糖尿病药物有效性评价中的独特意义。03真实世界研究的基本内涵与核心特征真实世界研究的定义与演进RWS的概念可追溯至20世纪末，随着医疗信息化和患者导向研究的兴起而逐渐发展。世界卫生组织（WHO）将RWS定义为“在常规医疗条件下，收集关于干预措施在真实使用环境中效果的数据”；美国食品药品监督管理局（FDA）则强调RWS是“利用非试验性来源的数据，评估医疗产品在真实使用人群中的获益和风险”。与RCT的“试验性”不同，RWS的本质是“观察性”，但其可通过前瞻性队列设计、巢式病例对照研究等增强因果推断能力，近年来更倾向采用“混合方法”（MixedMethods），结合定性访谈与定量数据，全面评估药物效果。在糖尿病领域，RWS的演进与治疗目标的深化密切相关：20世纪90年代，RWS主要用于观察传统降糖药物（如二甲双胍、磺脲类）的低血糖风险；21世纪初，随着心血管结局试验（CVOT）的兴起，真实世界研究的定义与演进RWS开始探索药物在合并心血管疾病（CVD）患者中的长期效果；近十年来，随着个体化治疗和真实世界证据（RWE）被纳入药物审批流程（如FDA的RWE计划、NMPA的《真实世界证据支持药物研发的指导原则》），RWS已成为糖尿病药物全生命周期评价的关键环节。RWS的核心特征与RCT的对比RWS与RCT在研究设计、数据来源、人群特征等方面存在本质差异，这些差异决定了RWS在糖尿病药物评价中的独特价值（表1）。表1RCT与RWS在糖尿病药物评价中的核心差异|维度|随机对照试验（RCT）|真实世界研究（RWS）||-------------------|----------------------------------------|----------------------------------------||研究目的|验证药物在理想条件下的“内部效度”|评估药物在真实环境中的“外部效度”|RWS的核心特征与RCT的对比|研究设计|前瞻性、随机化、盲法、对照|观察性（前瞻性/回顾性）、非随机化、真实干预||研究人群|精选样本（严格入排标准，排除合并症）|广泛人群（包含老年、多合并症、特殊人群）||干预措施|标准化给药（固定剂量、统一方案）|个体化给药（根据临床实践调整，如联合用药）||结局指标|主要为替代终点（HbA1c、FBG）|主要为临床硬终点（MACE、ESRD、全因死亡率）||数据来源|结构化研究表、受试者定期随访|电子病历、医保数据、患者报告结局、可穿戴设备|32145RWS的核心特征与RCT的对比|观察周期|短中期（1-3年）|长期（5-10年或更久）||混杂控制|随机化平衡已知/未知混杂|统计方法（PSM、IV等）控制混杂|从表1可见，RWS的“真实世界”特性体现在三个维度：人群的真实性（纳入RCT排除的“真实患者”，如80岁高龄、糖尿病肾病4期、合并心房颤动等）、干预的真实性（反映临床实际用药场景，如剂量调整、联合用药、治疗中断）、结局的真实性（关注患者长期生存质量、医疗资源利用等RCT未充分评估的指标）。这些特征使RWS成为RCT的有效补充，尤其在糖尿病慢性、异质性疾病管理中不可替代。04糖尿病药物有效性评价的特殊性与RWS的适配性糖尿病药物有效性评价的特殊性与RWS的适配性糖尿病药物的有效性评价具有显著的“复杂性”和“长期性”，传统RCT的局限性在糖尿病领域被进一步放大，而RWS的天然优势恰好契合这些特殊需求。糖尿病治疗的复杂性与异质性糖尿病是一种“高度异质性疾病”，患者年龄、病程、并发症、合并症、生活方式差异极大，对药物的反应也存在显著个体差异。例如：01-老年患者：常合并高血压、慢性肾病、认知功能障碍，需优先考虑低血糖风险、药物相互作用和给药便利性（如口服优于注射）；02-肥胖患者：GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂兼具降糖和减重双重获益，但费用较高，基层可及性受限；03-合并ASCVD患者：需优先选择有心血管获益证据的药物（如SGLT2抑制剂、GLP-1RA），而非单纯降糖强度大的药物（如胰岛素）；04-1型糖尿病（T1DM）患者：胰岛素治疗需精准模拟生理分泌模式，但真实世界中患者自我管理水平参差不齐，低血糖事件频发。05糖尿病治疗的复杂性与异质性RCT严格的入排标准（如“排除肝肾功能不全患者”“排除合并ASCVD患者”）导致其研究结果难以直接外推至这些“真实世界患者”。而RWS通过纳入广泛人群，可分析不同亚组患者的药物反应差异，为个体化治疗提供证据。例如，LEADER等RCT证实GLP-1RA利拉鲁肽在T2DM患者中的心血管获益，但其在老年（≥75岁）、eGFR30-60ml/min/1.73m²患者中的效果和安全性数据有限；一项纳入12个国家、38个中心的RWS显示，在真实世界中，利拉鲁肽在老年T2DM患者中的主要心血管不良事件（MACE）风险降低32%，与RCT结果一致，且低血糖发生率＜1%，为老年患者用药提供了信心。长期心血管与肾脏结局的验证需求糖尿病的主要危害在于其微血管（视网膜病变、肾病、神经病变）和大血管（冠心病、脑卒中、外周动脉疾病）并发症，这些并发症的进展往往需要5-10年甚至更长时间。传统RCT因成本、伦理和随访难度限制，观察周期多为2-4年，难以充分评估药物的长期器官保护作用。例如，SGLT2抑制剂恩格列净在EMPA-REGOUTCOMERCT中（中位随访3.1年）显示心血管死亡风险显著降低，但其对肾脏硬终点（如终末期肾病、eGFR持续下降≥40%）的长期效果需更长时间观察；而CREDENCERCT（中位随访4.2年）虽证实其肾脏获益，但入组患者为合并蛋白尿的T2DM患者，未覆盖早期肾病或非蛋白尿患者。长期心血管与肾脏结局的验证需求RWS通过利用长期随访的电子病历、医保登记数据（如美国CMS数据库、中国台湾NHIRD），可实现10年以上的长期结局追踪。例如，一项基于美国OptumEHR数据库的RWS纳入10万例T2DM患者，分析SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂的长期肾脏结局，结果显示SGLT2抑制剂组肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、终末期肾病、肾脏死亡）风险降低28%，且在早期肾病（eGFR60-90ml/min/1.73m²）患者中同样有效，为早期干预提供了支持。真实世界依从性与药物经济学评价糖尿病治疗需长期甚至终身用药，患者的“治疗依从性”直接影响药物效果。RCT中，受试者因定期随访、免费用药、受试者效应（HawthorneEffect），依从性通常高达80%-90%；而真实世界中，依从性显著下降：一项全球多中心RWS显示，T2DM患者口服降糖药物1年内的依从率不足50%，胰岛素治疗依从率仅30%-40%，主要原因包括药物副作用、给药不便、费用高昂、疾病认知不足等。依从性差导致药物实际疗效远低于RCT预期，例如某GLP-1RA在RCT中HbA1c降低1.5%，但真实世界因患者漏针、自行停药，HbA1c仅降低0.8%。RWS可通过处方数据（如refillrate）、药盒扫描（medicationeventmonitoringsystem,MEMS）、患者自评等方式直接评估依从性，并分析依从性与疗效的关系。真实世界依从性与药物经济学评价例如，一项基于中国基层医疗EHR的RWS纳入2万例T2DM患者，分析二甲双胍的依从性与心血管结局，结果显示依从率≥80%的患者MACE风险降低22%，而依从率＜50%的患者风险无显著差异，强调了“坚持用药”的重要性。此外，糖尿病药物（尤其是新型降糖药）价格高昂，药物经济学评价（如成本-效果分析、成本-效用分析）对医保决策和临床合理用药至关重要。RCT的经济学评价基于理想化场景（如依从性100%、无联合用药），而RWS基于真实世界数据（如实际用药量、联合方案、并发症管理成本），能更准确地计算“真实成本-效果比”。例如，某SGLT2抑制剂在RCT中显示每质量调整生命年（QALY）gained成本为5万美元，但RWS显示其因减少心衰住院、延缓肾病进展，每QALY成本降至3.2万美元，被更多国家纳入医保目录。05RWS在糖尿病药物有效性评价中的核心应用场景RWS在糖尿病药物有效性评价中的核心应用场景RWS在糖尿病药物有效性评价中的应用已渗透至药物研发的各个环节，从上市前的补充证据、上市后的安全性监测到真实世界指导下的个体化治疗，形成了覆盖全生命周期的证据体系。特殊人群药物有效性与安全性验证特殊人群（如老年、妊娠期、肝肾功能不全、多合并症患者）是糖尿病管理的难点，也是RCT的“盲区”。RWS通过纳入这些人群，填补证据空白，指导临床实践。特殊人群药物有效性与安全性验证老年糖尿病患者老年T2DM患者（≥65岁）常存在“多病共存”（如高血压、冠心病、慢性肾病）、“多重用药”（平均5-10种/天）、“生理功能减退”（肝肾功能下降、药物代谢减慢）等特点，用药需兼顾疗效与安全性。RCT常因“年龄上限”“合并症限制”排除老年患者，而RWS可提供真实世界数据。例如，DPP-4抑制剂西格列汀在RCT中低血糖风险与安慰剂相当，但其在老年患者中的长期安全性数据有限；一项纳入美国、欧洲、亚洲6个国家老年T2DM患者的RWS（样本量1.2万例）显示，西格列汀治疗5年，严重低血糖发生率仅0.3%，且不增加心衰住院风险，为老年患者安全用药提供了支持。特殊人群药物有效性与安全性验证妊娠期糖尿病（GDM）与糖尿病合并妊娠（PDM）妊娠期用药需严格考虑胎儿安全性，RCT因伦理限制几乎无法开展，RWS成为主要证据来源。例如，二甲双胍在妊娠期T2DM患者中的应用，虽有观察性研究支持，但样本量小；一项基于北欧妊娠登记库的RWS纳入1.5万例妊娠期糖尿病患者，结果显示二甲双胍组与胰岛素组在巨大儿、早产、先天畸形等不良结局上无显著差异，且患者依从性更高，为二甲双胍在妊娠期的应用提供了关键证据。特殊人群药物有效性与安全性验证糖尿病合并慢性肾病（DKD）DKD是糖尿病主要微血管并发症，约30%的T2DM患者合并DKD，需根据eGFR调整药物剂量。SGLT2抑制剂在RCT中显示肾脏获益，但其在eGFR＜30ml/min/1.73m²患者中的数据有限；一项基于法国肾病数据库的RWS纳入3000例eGFR15-30ml/min/1.73m²的T2DM患者，分析SGLT2抑制剂（达格列净）的肾脏结局，结果显示其延缓eGFR下降的速度（每年0.8ml/min/1.73m²vs对照组1.5ml/min/1.73m²），且不增加急性肾损伤风险，为晚期DKD患者用药提供了新选择。药物长期有效性与真实世界安全性监测糖尿病药物需长期使用，其长期疗效（如对微血管并发症的延缓）和罕见但严重的不良反应（如胰腺炎、骨折、心力衰竭）需通过RWS持续监测。药物长期有效性与真实世界安全性监测长期微血管与大血管并发症获益如前所述，RCT观察周期短，难以充分评估药物对并发症的长期影响。RWS通过长期数据追踪，可补充这一证据缺口。例如，GLP-1RA司美格鲁肽在SUSTAIN-6RCT（中位随访2.1年）显示非致死性卒中风险降低26%，但其长期卒中预防效果需更长时间观察；一项基于英国临床实践研究数据链（CPRD）的RWS纳入1.5万例T2DM患者，随访5年，结果显示司美格鲁肽组卒中风险降低34%，且视网膜病变进展风险降低28%，证实了其长期器官保护作用。药物长期有效性与真实世界安全性监测罕见但严重的不良反应监测RCT样本量有限（通常1000-5000例），难以发现发生率＜1%的严重不良反应（如SGLT2抑制剂的生殖系统真菌感染、GLP-1RA的胆囊疾病）。RWS通过大样本量（数万至数十万例）和长期随访，可识别这些信号。例如，2015年FDA基于RWS数据发布警告，提示DPP-4抑制剂利格列汀可能增加心衰住院风险；后续多项RWS（如CVD-REAL研究）显示，不同DPP-4抑制剂的心衰风险存在差异，其中沙格列汀、西格列汀风险增加，而利格列汀风险中性，为药物选择提供了更精细的证据。真实世界依从性、药物相互作用与个体化治疗如前所述，真实世界中患者的依从性、联合用药、药物相互作用直接影响药物效果，RWS可深入分析这些因素，指导个体化治疗。真实世界依从性、药物相互作用与个体化治疗依从性对疗效的影响RWS可通过“依从性分组”（如高依从组≥80%，中依从组50%-80%，低依从组＜50%）分析疗效差异。例如，一项纳入中国5家三甲医院的RWS（样本量3000例）分析SGLT2抑制剂卡格列净的依从性与肾脏获益，结果显示高依从组患者尿白蛋白/肌酐比（UACR）降低40%，而低依从组仅降低15%，强调了提升依从性的重要性。此外，RWS还可识别影响依从性的因素（如给药频次、费用、副作用），为优化用药方案提供依据（如将每日2次给药改为每日1次，提高依从性）。真实世界依从性、药物相互作用与个体化治疗联合用药的协同与拮抗作用糖尿病常需联合用药（如二甲双胍+SGLT2抑制剂+DPP-4抑制剂），联合方案的有效性和安全性需RWS验证。例如，二甲双胍与GLP-1RA联合在RCT中显示协同降糖和减重效果，但真实世界中是否所有患者均能获益？一项基于美国MarketScan数据库的RWS纳入2万例T2DM患者，分析二甲双胍联合GLP-1RAvs单用二甲双胍的结局，结果显示联合组HbA1c达标率（＜7%）提高25%，体重降低3.5kg，且不增加胃肠道副作用，为联合用药提供了支持。真实世界依从性、药物相互作用与个体化治疗基于真实世界数据的个体化治疗预测随着人工智能（AI）和机器学习（ML）的发展，RWS可结合患者基线特征（如年龄、病程、HbA1c、并发症、基因型），预测不同药物的治疗反应，实现“精准医疗”。例如，一项基于欧洲EHR数据库的RWS纳入5万例T2DM患者，利用ML模型分析SGLT2抑制剂的疗效预测因素，结果显示基线UACR＞300mg/g、eGFR45-60ml/min/1.73m²、合并ASCVD的患者，SGLT2抑制剂的肾脏获益最显著（风险降低40%-50%），为“谁该用SGLT2抑制剂”提供了个体化依据。06RWS与传统研究的互补性与证据链构建RWS与传统研究的互补性与证据链构建RWS并非取代RCT，而是通过“优势互补”与RCT共同构建糖尿病药物有效性的完整证据链。这一证据链从RCT的“初始验证”到RWS的“外部效度验证”，再到RWS发现的新信号驱动“新的RCT”，形成“实践-认识-再实践”的螺旋上升。RCT与RWS的互补逻辑RCT的核心优势是“内部效度”（通过随机化控制混杂，确保因果推断可靠），其结果回答“药物在理想条件下是否有效”；RWS的核心优势是“外部效度”（在真实环境中验证，结果可推广到广泛人群），其结果回答“药物在实际条件下是否有效”。二者结合，才能全面评估药物的价值。例如，SGLT2抑制剂恩格列净的“证据链”构建：1.RCT验证：EMPA-REGOUTCOMERCT（2015）显示其在T2DM合并ASCVD患者中降低心血管死亡风险38%，奠定心血管获益基础；2.RWS外部验证：CVD-REAL研究（2016-2017）纳入全球60余万例真实世界患者，证实恩格列净的心血管获益与RCT一致，且在老年、多合并症患者中同样有效；RCT与RWS的互补逻辑3.RWS探索新信号：基于EHR的RWS发现恩格列净可降低心衰住院风险（即使患者无ASCVD），驱动EMPEROR-ReducedRCT（2020）证实其在心衰患者中的获益，适应症扩展至心衰治疗；4.新RCT验证新信号：基于RWS发现的肾脏获益信号，EMPA-KIDNEYRCT（2023）进一步证实其在非糖尿病肾病患者中的肾脏保护作用，拓展了药物适用人群。这一证据链表明，RWS是RCT的“延伸”和“补充”，通过真实世界数据将RCT的“理想证据”转化为“临床实践证据”。RWS在药物研发与监管中的应用价值随着RWE被监管机构认可，其在糖尿病药物研发中的应用价值日益凸显：-上市前补充证据：针对RCT未覆盖的特殊人群（如老年、DKD），可通过RWS提供亚组分析数据，支持药物说明书更新（如FDA已接受RWS作为SGLT2抑制剂在DKD患者中适应症申报的补充证据）；-上市后安全性再评价：药物上市后，通过RWS监测罕见不良反应（如GLP-1RA的胆囊疾病），及时更新风险提示；-真实世界适应症扩展：基于RWS发现的新适应症（如SGLT2抑制剂用于心衰、慢性肾病），可驱动新的RCT验证，扩大药物适用范围。中国NMPA于2021年发布《真实世界证据支持药物研发的指导原则》，明确RWS可用于药物适应症外推、剂量优化、特殊人群评价等，为糖尿病药物的研发提供了更灵活的路径。07RWS在糖尿病药物有效性评价中的挑战与应对策略RWS在糖尿病药物有效性评价中的挑战与应对策略尽管RWS在糖尿病药物评价中具有独特价值，但其“观察性”本质也带来了一系列挑战，需通过方法学创新、数据标准化和多学科合作加以解决。主要挑战数据质量与标准化问题RWS依赖的RWD来源多样（电子病历、医保数据、患者报告等），存在数据不完整（如缺失关键指标如HbA1c、eGFR）、编码错误（如ICD-10编码错误导致误分型）、异质性强（不同医院数据格式不统一）等问题。例如，中国基层医疗机构的电子病历中，患者生活方式（如吸烟、饮酒）、实验室检查（如尿白蛋白）等数据缺失率高达30%-50%，影响分析结果的准确性。主要挑战混杂因素控制难度大RWS为观察性研究，难以完全控制混杂因素（如患者的选择偏倚——病情较重者更倾向于使用新型药物；治疗混杂——合并使用其他影响结局的药物）。例如，在评价SGLT2抑制剂的心血管获益时，若未控制患者同时使用抗血小板药物、他汀类药物的影响，可能高估或低估真实效果。主要挑战方法学与因果推断的局限性传统观察性研究方法（如Logistic回归、Cox比例风险模型）在控制混杂时存在局限性（如无法处理未测量混杂、时依混杂），而新兴方法（如工具变量法、边际结构模型、倾向性评分加权）对数据质量和统计假设要求较高，应用难度大。主要挑战伦理与隐私保护问题RWS涉及患者敏感数据（如病历、基因信息），需严格遵守伦理规范（如知情同意、数据脱敏）。在中国，《个人信息保护法》《数据安全法》对医疗数据的收集和使用提出了严格要求，增加了RWS的实施难度。应对策略建立标准化数据采集与质量控制体系21-制定统一数据标准：采用国际通用数据模型（如OMOPCommonDataModel、CDISCRWD标准），实现不同来源数据的整合；-建立数据共享平台：推动区域医疗数据共享（如中国“健康医疗大数据国家试点”），扩大样本量，减少数据偏倚。-加强数据清洗与验证：通过人工校对、逻辑校验（如HbA1c范围异常值识别）、多源数据比对（如电子病历与检验数据交叉验证）提高数据质量；3应对策略采用高级统计方法控制混杂-倾向性评分匹配（PSM）：通过匹配治疗组与对照组的基线特征（如年龄、病程、并发症），平衡选择偏倚；-工具变量法（IV）：选择与药物处方相关但不与结局直接相关的工具变量（如医生处方习惯、药物价格政策），控制未测量混杂；-边际结构模型（MSM）：处理时依混杂（如治疗过程中的剂量调整、联合用药变化），更准确地估计长期效应。应对策略加强多学科合作与方法学创新-组建跨学科团队：包括内分泌医生、临床流行病学家、统计学家、数据科学家、伦理学家，共同设计RWS方案、解决方法学难题；-结合AI与ML技术：利用自然语言处理（NLP）从非结构化文本（如病历记录）中提取关键信息，利用ML预测个体化治疗反应，提高RWS的效率和准确性。应对策略完善伦理审查与隐私保护机制-遵守法律法规：严格遵循《赫尔辛基宣言》《个人信息保护法》等伦理和法律要求，确保RWS的合规性。03-数据脱敏与匿名化处理：通过去除个人标识信息（如姓名、身份证号）、采用假名化技术，降低隐私泄露风险；02-采用“动态知情同意”模式：允许患者在研究过程中随时退出数据使用，保护患者自主权；0108未来展望：RWS在糖尿病药物评价中的发展趋势未来展望：RWS在糖尿病药物评价中的发展趋势随着医疗信息化、人工智能和患者参与式研究的深入，RWS在糖尿病药物有效性评价中的应用将呈现以下趋势：真实世界数据源的多元化与实时化-可穿戴设备与移动医疗：智能血糖仪、连续血糖监测（CGM）、智能手环等设备可实时收集患者的血糖数据、运动量、睡眠质量等，为RWS提供动态、连续的结局指标；-患者报告结局（PRO）：通过移动APP收集患者自评的健康状况、生活质量、用药体验等，补充传统临床指标的不足，实现“以患者为中心”的评价。人工智能与机器学习的深度赋能-预测模型构建：利用ML分析RWD，建立糖尿病药物疗效预测模型（如预测某患者使用SGLT2抑制剂的HbA1c降低幅度、心衰风险），实现“精准医疗”；-信号挖掘与因果推断：通过深度学习（如深度神经网络）从海量RWD中