【《胃食管反流病和幽门螺杆菌的关系研究文献综述》5300字】

2背景回顾2背景回顾胃食管反流病和幽门螺杆菌的关系研究文献综述胃食管反流病的发病机制GERD是一种常见的临床疾病，发病机制相当复杂，通常涉及化学、机械、心理和神经机制的共同作用，食管高敏感、食管黏膜完整性损伤、LES功能障碍、食管蠕动功能障碍、胃内容物反流、胃黏膜炎症、胃内压增加以及胃排空障碍等均会导致GERD的发生[64]，由于其多因素的发展，可能会影响GERD疾病谱的流行、临床表现及诊疗方向（见图2-9）。（a）影响GERD发病的因素（b）GERD发病的潜在机制图2-9GERD发病机制[45,137]1）肥胖和腹内压增加：GERD与肥胖之间存在相关性已被多项研究证实，中心性肥胖与包括EAC在内的GERD并发症之间存在较强的相关性。一项来自国际上的综述分析指出，肥胖患者每周出现GERD症状的相对风险为1.73[126]。有研究表明，患有中心性肥胖的患者发生RE的相对风险为1.87[127]。中央肥胖导致腹腔内压升高，当胃内压超过LESP时损伤抗反流屏障，出现GER症状，并促进HH的形成。GERD在肥胖者中更为普遍，并且有研究表明，BMI每升高1kg/m2腹压增加10%[128]，BMI每增加5kg/m2，GERD患者的DeMeester评分将增加3分[129]。肥胖也与暴饮暴食有关，肥胖的代谢后遗症也可能导致远端食管上皮屏障受到干扰，通透性增加[130]，从而导致一过性食管下括约肌松弛（TLESR）和腹胀。同理，胸腔内压降低也是GERD发生的不利因素，有研究表明，慢性肺病患者用力呼吸将导致更大的胸腔负压[131]。2）反流物损伤作用：反流物由于其效力、成分和暴露于食管内的时间不同，能够突破食管上皮的内在防御。反流物由胃酸、胆汁、胃蛋白酶、食物和正常肠道菌群组成[132]ADDINNE.Ref.{AFDDF5BC-E199-44EF-BDCA-D4D9EA730457}，每种成分影响食管黏膜的机制不同，因此，对GERD产生的作用可能具有特异性（见图2-10）。（1）酸：胃酸是食道受到刺激产生GER症状的主要驱动力，也是主要的反流物组成成分。酸导致黏膜损伤的机制已得到充分研究，食管黏膜损伤发展中反流物成分的pH<4是GERD发生的重要危险因素，在细胞水平上，酸诱导的食管黏膜损伤是由于其对食管黏膜电位差的影响，组织学上看作是细胞完整性的丧失，并导致上皮细胞水肿和坏死。酸还对食管上皮具有致炎作用，动物和人类模型中涉及的促炎介质包括IL-8、血小板活化因子和γ-干扰素释放使免疫细胞向食管黏膜聚集，促进活性氧产生，进一步损伤细胞[133]。酸还会直接破坏细胞间的保护性蛋白，这些蛋白质的数量和分布改变了细胞的渗透性，并与细胞间空间的改变有关，从而导致扩大的细胞间隙，损伤的主要方式由T淋巴细胞介导。有研究表明，有68%-83%的NERD患者和48%-100%的RE患者存在细胞间隙扩大的问题[134]。MNBI可间接评估细胞间隙的扩大程度，病理性酸反流患者的MNBI显著降低，表明细胞间隙明显扩大[135]。有证据表明，与食管的远端部分相比，酸引起的超敏反应在食道近端区域更为明显[136]。酸的腐蚀性作用可能导致黏膜屏障受损，增加黏膜传入神经的敏感性。尽管已确定胃酸是细胞损伤的主要介质之一，但并非所有GERD的反流物pH均为酸性，一定比例的患者会显示pH暂时升高至7.0以上，提示存在碱性反流。（2）胆汁酸：酸的存在使胆汁酸质子化，穿过细胞膜的能力增强。此外，胆汁酸还可以促进食道对H+的吸收，这表明胆汁酸浓度与GER症状严重程度之间存在关联，胆汁酸浓度较高和暴露时间较长均与食管黏膜的进行性损伤相关。然而，在病理生理学中，胆汁酸和胃酸在GERD中的作用不直接相关，胃酸暴露和胆汁酸暴露是两个不同的事件，通过pH监测可以确定胆汁酸反流与食管酸暴露没有相关性，胆汁酸和胃酸暴露的同时存在与GERD严重程度增加相关，是否为协同机制尚不清楚，但是胆汁酸反流的存在预示了PPI的不良反应。胆汁酸也与各种炎症因素有关，其导致COX-2、IL-8等炎症介质分泌增加，并促进炎性细胞聚集，这表明胆汁酸在食道损害中具有直接作用。此外，有证据表明，在酸性环境中，胆汁酸可通过诱导活性氧的释放而增加氧化应激，进一步损伤细胞[137]。因此，胆汁酸检测及中和胆汁酸治疗可能促进难治性GERD症状进一步改善。（3）胃蛋白酶：作为一种肽酶，其作用是分解蛋白质成为更小分子的肽类物质。胃蛋白酶的活性被认为在pH为2的环境下最佳，在pH为2-6时保持一定活性，在pH为6-8时失去活性，当其周围环境酸化后又可以重新活化。胃蛋白酶通过两种机制被激活，即暴露于酸性反流物或被上皮细胞摄取到细胞内。食道由于缺少黏液层的保护，胃蛋白酶释放到食道及其邻近结构会导致这些器官的损伤。胃蛋白酶通过破坏细胞防御而引起间接细胞损伤，2006年的一项研究观察到，在喉上皮同时暴露于酸和胃蛋白酶中时，上皮中相应的分子蛋白明显减少，而单独暴露于酸中时，这些关键应激蛋白却没有消失[138]。此外，有证据表明胃蛋白酶可能对细胞内防御酶具有抑制作用，导致氧化应激、炎症和程序性细胞凋亡[139]。胃蛋白酶还可以直接损害细胞内细胞器，破坏线粒体和高尔基体的功能[140]。总的来说，胃蛋白酶作为胃反流物成分可以通过各种机制引起黏膜上皮损害和细胞破坏，而且其在适当的环境条件下仍有保持休眠和再活化的能力，抑酸疗法对胃蛋白酶导致的GERD可能无效，有研究表明，藻酸盐可通过抑制胃蛋白酶的活性发挥作用[141]，因此，胃蛋白酶有可能在未来GERD的临床管理中作为关键治疗靶点。图2-10不同反流物成分对食管黏膜的损伤作用[137]3）裂孔疝的作用：“里昂共识”认为GERD病理生理学的基石是EGJ能力的缺失，膈肌和LES位置分离，尤其是当分离直径>3cm时，并且伴随HH的发生，HRM的定量指标EGJ-CI低下可反映GERD患者LES屏障功能受损。HH的存在会破坏EGJ生理完整性，导致更频繁的TLESR，延长正常黏膜暴露于反流物中的时间[142]，进一步促进了GERD及其并发症的发生。TLESR触发因素包括食道插管、进食、直立姿势、吸烟、高血糖和碳水化合物的摄入等[143]，已发现TLESR可以解释多数白天反流事件[144]。HH的作用机制主要包括两个方面：削弱EGJ功能和酸囊重新定位。酸囊是胃贲门远端的高酸性无缓冲区域，酸囊在餐后以新分泌的酸层形式形成在摄入食物的顶部，从而成为餐后反流的储存库，尽管餐后食物的缓冲作用使pH升高，但反流事件的频率仍有增加的倾向，且对于HH，在LES松弛的任何时期，酸囊都会迁移到疝腔中，并促进食管远端上皮暴露于胃酸[145]。有研究表明，GERD患者的酸囊长度比对照组更长[146]。Herwaarden等人的研究发现，无论HH是否存在于GERD患者，其TLESR的发生率一致，但HH组的酸暴露量增加1倍[147]。4）食管动力障碍：导致食管运动障碍的因素包括内在的自身免疫性疾病和神经肌肉疾病所致的运动障碍，以及外在裂孔疝存在的机械性原因。将近50%以上的GERD患者都处于食管动力障碍中，其中20%至30%为食管无效运动[142]。食道清除作用将反流物再次推向胃内，减轻食管黏膜的损伤，食管收缩能力的大小决定了食道清除的强度，但食道炎症可能会削弱食管收缩能力。食管蠕动和LES障碍共同作用延长暴露时间，使反流清除率降低，食管受损几率增大。临床上通过测压法可获得GERD患者食管运动障碍的特定指标，包括食管远端收缩完整性、蠕动中断、水平低下的LESP、蠕动波幅度降低和食管无效运动。HRM结果表明，RE患者的食管收缩幅度更低。另外，病理性反流患者PSPW指数也明显降低[148]，可见食管蠕动受损也是导致GERD发生的因素。5）炎症假说：胃酸的腐蚀和胃蛋白酶的消化同时加剧黏膜损伤，从管腔向内损害食道上皮，是RE形成的基础，但很多食管上皮的损伤是慢性过程且由趋化因子介导。有研究表明，炎症介质可能比酸腐蚀性损伤的作用更大，大鼠RE急性期食管黏膜淋巴细胞浸润，而淋巴细胞炎症与IL-8和IL-1β的分泌以及持续数周的损伤模式有关，随后在高级别食管炎患者中证明了类似的过程[31]。IL-1β在RE和BE患者中的水平增加，抑制神经元释放乙酰胆碱，降低食管收缩幅度，是重要的促炎性细胞生长因子。RE与NERD患者相比IL-8的水平更高[2]。这些结果表明，独立于酸抑制的替代药理方法可用于治疗RE。尽管如此，在GERD的发病机理中，胃酸发挥着不可替代的威力，在促进胃酸分泌的因素中，胃黏膜炎症是非常重要的一环，其与胃酸过少分泌相关，也就是说，损伤因素也在一定程度上能对食道黏膜起保护作用，预防RE发生。一项研究假设GERD和主要食管黏膜糜烂是由于胃酸反流过多所致，由此可能降低食管炎的风险。该研究探讨了GERD患者炎性细胞因子IL-1A和IL-1B基因型与IL-1A受体拮抗剂IL-1RA的基因型相关性，发现IL-1B的促炎作用与GERD症状的严重程度无关，但影响食管黏膜，促进食管炎症状的发生，白细胞介素引起的胃炎使胃酸分泌减少但并没有导致GERD症状的减轻[107]。幽门螺杆菌的作用机制发生HP感染的GERD患者在全球范围内十分常见，二者的关系也非常复杂。胃内容物反流至食道致正常黏膜组织受损而表现出GER症状是GERD发病的特征，复杂多样的病理生理因素参与其中，而HP感染也是其中之一。HP被认为是促进溃疡发生发展的高危因素，也已被证实与多种消化系统疾病的病理改变如萎缩、肠化、化生，病生机制如炎症、淋巴组织增生，以及恶变如胃癌、食道癌等关系密切。因此，根除治疗对于HP相关的疾病非常重要[149]。HP感染可能通过增加5-HT的产生而减弱LES的收缩强度[150]，同时增加胃黏膜的胃瘦素水平而损伤食管黏膜[151]。然而，历史证据表明HP的保护作用与近年来认为HP对GERD可能根本没有影响的结论相冲突。不同pH值的反流物可引起不同类型的胃炎，在抑制或促进胃酸分泌方面也有所差异。胃体炎症会引起胃酸过少，而胃窦炎症则相反，其引起的胃酸过多可能是导致十二指肠溃疡和GERD发生的原因，因此消除HP后可能会改善先前存在的RE。成人的HP感染通常会引起胃体相关胃炎，胃体胃炎通常在病理中表现为胃黏膜萎缩、胃酸分泌过少，从而对GERD产生保护性作用。同时，由于胃酸分泌减少，PPI的治疗或许更有效[152]。CagA+菌株的HP感染可能导致胰腺炎发生，这种强烈的炎症也可能导致胃黏膜萎缩。因此，对胰腺炎或萎缩胃炎患者消除HP，其GER症状可能会加重[153,154]。有研究探讨了成人HP感染与HP胃定位及RE的相关性，结果发现，RE组HP在胃体和胃窦定植的得分均低于对照组，但胃窦部的HP定植和得分与对照组无差异。这表明，HP定植和胃体胃炎评分与食管炎的发展呈负向相关[155]。HP和GERD关系目前仍未有定论。一项流行病学调查表明HP感染与糜烂性食道炎，BE和EAC呈负相关[10]。一项研究HP和BE、糜烂性食管炎、胃食管GER症状的研究表明，HP的存在与BE的发生为负相关，与RE的发生呈现负相关的趋势，与GER症状无关[11]。一项将消化性溃疡作为对照组，比较单纯消化性溃疡患者与伴有消化性溃疡的GERD患者HP感染情况的研究显示，在GERD患者中，消化性溃疡的HP感染率高于无消化性溃疡患者[43]。一项HP感染对GERD及胃窦炎患者的LESP和酸反流监测结果影响的研究表明，HP阴性对LESP和pH值无影响，但HP阳性组患者根除HP治疗后LESP升高，AET降低[12]。一项关于典型和非典型症状与HP具体关系的研究显示，非典型症状在HP阳性组更为常见，且在根除HP后非典型症状明显缓解[13]。有研究表明，对行HP根除1年后的患者随访发现，与GER症状相关的生活质量显著改善[14]。另外，有研究显示，HP根除治疗后GER症状的复发时间延长。然而，对GER症状复发的风险没有明显影响[15]。进行食管功能测试比较HP感染对GERD影响的研究结果显示，HP的存在促进了食管蠕动，减少食管酸暴露，在一定程度上阻碍GERD的形成过程[16]。即使许多研究表明，HP和GERD呈负向关系，但其他很多研究仍然否认HP的存在影响GERD的发生。一项观察HP根除治疗GERD疗效的研究表明，基于埃索美拉唑治疗，HP感染和根除治疗对RE无明显影响[17]。韩国的一项前瞻性研究显示，根除HP后韩国GERD人群的症状严重程度较前无明显变化[18]。另一项研究显示LESP、食管蠕动长度和幅度在HP阳性和HP阴性之间无差异[19]。一项RCT研究显示，随访根除HP后两年的GERD患者其GER症状未见明显增加[20]ADDINNE.Ref.{56B42CA1-CD7F-4AC8-BBEA-33E0E5C5D14D}，这表明HP与GERD的并非因果关联。综上所述，HP对GERD的作用机制是存在矛盾的。其中的保护性机制如下：中和胃酸减少酸损伤作用；致胃黏膜萎缩减少胃酸生成；使迷走神经兴奋增加LESP；促进IL-1β生成产生酸抑制作用。其中的致病性机制包括：EGJ慢性炎症，LES功能减退，炎性因子损伤食管黏膜，胃排空延迟引起GER症状，胃泌素促进胃酸分泌等。一些研究总结了HP保护作用的表现方面如，增加LESP，减少食管酸暴露；HP根除治疗后1年GERD患者生活质量可得到改善；HP根除后GERD患者的非典型症状可发生明显改善；尤其CagA+菌株在延缓BE发展方面的作用；HP可能与RE的严重程度相关联。但是另一些研究则总结出HP与GERD发生无明显关联的方面如，HP阳性与HP阴性GERD患者LESP、食管蠕动长度和幅度没有差异；根除HP治疗对胃酸分泌没有影响；亚洲国家中HP和GERD的相互关系仍不确定；是否应对GERD患者中存在的HP阳性者行根除治疗尚无定论。--参考文献[1] 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