短链脂肪酸介导的免疫耐受机制

短链脂肪酸介导的免疫耐受机制演讲人01短链脂肪酸介导的免疫耐受机制02引言：短链脂肪酸与免疫耐受的生物学关联03短链脂肪酸的来源、代谢与生物学特性04短链脂肪酸对免疫细胞功能的调控与免疫耐受的建立05短链脂肪酸介导免疫耐受的分子机制网络06短链脂肪酸在免疫耐受相关疾病中的临床意义07总结与展望：短链脂肪酸作为免疫耐受的“核心信使”目录01短链脂肪酸介导的免疫耐受机制02引言：短链脂肪酸与免疫耐受的生物学关联引言：短链脂肪酸与免疫耐受的生物学关联在人体复杂的微生态系统中，肠道菌群与宿主免疫系统的互作构成了维持健康的核心环节。作为肠道菌群发酵膳食纤维的主要代谢产物，短链脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）包括乙酸、丙酸和丁酸等，不仅是肠道上皮细胞的重要能量来源，更被证实是连接饮食、菌群与免疫稳态的关键“信号分子”。免疫耐受作为免疫系统区分“自我”与“非自我”、避免对无害抗原（如食物、共生菌）及自身组织过度应答的核心机制，其失衡与炎症性肠病（IBD）、自身免疫性疾病、过敏等病理状态密切相关。在我多年的免疫微生态研究中，一个深刻的体会是：SCFAs并非简单的代谢终产物，而是通过多维度、多靶点的调控网络，精准参与免疫耐受的诱导与维持。本文将从SCFAs的生物学特性出发，系统阐述其对免疫细胞分化、功能及分子机制的影响，揭示其在健康与疾病中的核心作用，为基于菌群-免疫轴的干预策略提供理论依据。03短链脂肪酸的来源、代谢与生物学特性SCFAs的生成与肠道菌群的核心作用SCFAs主要在结肠中被肠道菌群发酵膳食纤维产生，其中丁酸占比约60%-70%，丙酸20%-25%，乙酸5%-10%。不同菌群类群偏好利用不同底物：如拟杆菌属（Bacteroides）主要发酵抗性淀粉产生乙酸和丙酸，而厚壁菌门（Firmicutes）中的罗斯氏菌属（Roseburia）、普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）则专一利用膳食纤维产生丁酸。值得注意的是，饮食结构的显著变化（如高脂低纤维饮食）可直接导致菌群组成紊乱，进而降低SCFAs产量——这一现象在IBD患者中尤为突出，其肠道内丁酸浓度常较健康人降低50%以上。SCFAs的吸收与代谢转运SCFAs通过上皮细胞表面的单羧酸转运体（MCTs，尤其是MCT1）和钠偶联的单羧酸转运体（SMCT1，也称SLC5A8）被结肠上皮细胞快速吸收。其中，丁酸约70%-90%被上皮细胞氧化供能，通过三羧酸循环（TCA循环）产生ATP，维持肠道屏障完整性；剩余丁酸及大部分乙酸、丙酸通过门静脉循环进入肝脏，丙酸在肝脏糖异生中发挥作用，乙酸则外周组织（如肌肉、脂肪）利用。这一吸收与代谢过程不仅为宿主提供能量，更通过调控血液循环中的SCFAs浓度，影响远端器官（如骨髓、淋巴结）的免疫细胞功能。SCFAs的受体与信号传导特性SCFAs通过两种主要方式发挥生物学作用：一是作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），二是与G蛋白偶联受体（GPCRs）结合。目前已鉴定出3种SCFAs特异性GPCRs：GPR41（FFAR3，主要表达于免疫细胞和肠内分泌细胞）、GPR43（FFAR2，广泛分布于免疫细胞、脂肪、肠道上皮）和GPR109a（HCAR2，表达于巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞）。其中，GPR43和GPR41与SCFAs的亲和力较高（μmol级），而GPR109a对丁酸的特异性更强。这些受体的表达差异决定了SCFAs在不同细胞和组织中的功能多样性，为免疫调控提供了精细的分子基础。04短链脂肪酸对免疫细胞功能的调控与免疫耐受的建立短链脂肪酸对免疫细胞功能的调控与免疫耐受的建立免疫耐受的维持依赖于固有免疫细胞与适应性免疫细胞的协同作用，而SCFAs通过调控这些细胞的分化、极化及分泌功能，构建了“主动抑制”与“被动耐受”并存的免疫微环境。以下将从固有免疫和适应性免疫两个维度展开论述。SCFAs对固有免疫细胞的调控：抑制炎症与促进修复巨噬细胞：从M1促炎型向M2抗炎型极化巨噬细胞作为肠道固有免疫的核心细胞，其表型极化决定炎症反应的走向。SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）通过GPR43和HDAC抑制两条途径，显著抑制M1型巨噬细胞的促炎因子（如IL-6、TNF-α、IL-12）分泌。具体而言，GPR43激活后通过Gi蛋白抑制cAMP/PKA信号通路，阻断NF-κB的核转位；同时，HDAC抑制增加组蛋白H3K9乙酰化，促进抗炎基因（如IL-10）的表达。此外，丁酸诱导的代谢重编程（增强脂肪酸氧化，抑制糖酵解）进一步推动巨噬细胞向M2型极化，促进组织修复。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，补充丁酸可显著增加肠道固有层IL-10+巨噬细胞比例，减轻炎症损伤——这一结果在我们团队的重复实验中得到多次验证，凸显了SCFAs对巨噬细胞表型的“双向调节”作用。SCFAs对固有免疫细胞的调控：抑制炎症与促进修复树突状细胞（DCs）：低成熟度与耐受性诱导树突状细胞是连接固有免疫与适应性免疫的“桥梁”，其成熟状态决定T细胞分化方向。SCFAs（以丁酸为主）通过抑制DCs的表型成熟（降低MHC-II、CD80/CD86表达）和促炎因子（IL-12、IL-23）分泌，使其呈现“半成熟”状态。这种状态的DCs更易诱导初始T细胞分化为调节性T细胞（Treg），而非Th1/Th17效应细胞。机制上，丁酸通过HDAC抑制上调DCs中视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）的表达，促进Treg分化相关的TGF-β分泌；同时，GPR43介导的mTOR信号抑制进一步削弱DCs的抗原呈递能力。有趣的是，我们在体外实验中发现，丁酸处理的DCs与T细胞共培养时，Treg的Foxp3表达量较对照组提升2-3倍，直接证明了SCFAs对DCs耐受性功能的调控。SCFAs对固有免疫细胞的调控：抑制炎症与促进修复中性粒细胞：凋亡加速与胞外诱捕网（NETs）抑制中性粒细胞作为急性炎症的“效应细胞”，其过度活化会导致组织损伤。SCFAs（尤其是丙酸）通过GPR43上调促凋亡蛋白Bax的表达，加速中性粒细胞凋亡；同时，抑制NADPH氧化酶活性，减少活性氧（ROS）产生和NETsformation。在脓毒症模型中，补充丙酸可降低肺组织中中性粒细胞浸润率，减轻肺损伤——这一发现为SCFAs在过度炎症性疾病中的应用提供了新思路。（二）SCFAs对适应性免疫细胞的调控：促进Treg分化与抑制效应T细胞SCFAs对固有免疫细胞的调控：抑制炎症与促进修复调节性T细胞（Treg）：分化的“关键调控者”Treg细胞（Foxp3+CD4+CD25+）是免疫耐受的核心执行者，其数量与功能失衡与自身免疫病、过敏直接相关。SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）通过多种途径促进Treg分化：-表观遗传调控：丁酸作为HDACi，抑制Treg细胞中Foxp3基因启动子区域的HDAC活性，增加组蛋白H3K27乙酰化，直接促进Foxp3转录。这一机制在体外Treg诱导体系中尤为突出，添加丁酸的实验组Foxp3+细胞比例可达40%-50%，而对照组不足20%。-代谢重编程：Treg细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）供能，SCFAs通过增加乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）生成，激活AMPK/mTOR信号通路，促进Treg细胞的线粒体生物能，增强其抑制功能。SCFAs对固有免疫细胞的调控：抑制炎症与促进修复调节性T细胞（Treg）：分化的“关键调控者”-DCs-间接调控：如前所述，SCFAs诱导的耐受性DCs通过分泌TGF-β和视黄酸，促进初始T细胞向Treg分化。此外，SCFAs还可通过调节肠道上皮细胞分泌IL-2，为Treg存活提供支持。值得注意的是，SCFAs对Treg的调控具有“剂量依赖性”：低浓度（0.1-1mmol/L）主要通过受体信号发挥作用，而高浓度（5-10mmol/L）则以HDAC抑制为主导。这一特性为不同病理状态下的精准干预提供了可能。2.Th1/Th17细胞：效应功能的“天然刹车”Th1细胞（分泌IFN-γ、TNF-α）和Th17细胞（分泌IL-17、IL-22）是介导自身免疫和慢性炎症的主要效应细胞，SCFAs通过多途径抑制其分化与功能：SCFAs对固有免疫细胞的调控：抑制炎症与促进修复调节性T细胞（Treg）：分化的“关键调控者”-抑制RORγt和T-bet表达：丁酸通过HDAC抑制降低Th17细胞中RORγt（关键转录因子）的表达，同时抑制DCs分泌IL-6、IL-23，阻断Th17分化；对于Th1细胞，SCFAs阻断STAT1/4磷酸化，减少IFN-γ分泌。-竞争性代谢抑制：Th1/Th17细胞依赖糖酵解（Warburg效应）供能，SCFAs通过抑制己糖激酶（HK）和磷酸果糖激酶（PFK）活性，减少糖酵解中间产物，抑制效应T细胞的增殖与功能。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化模型）中，口服丁酸可显著降低中枢神经系统浸润的Th17细胞比例，延缓疾病进展——这一结果直接关联到SCFAs对自身免疫性疾病的潜在治疗价值。SCFAs对固有免疫细胞的调控：抑制炎症与促进修复调节性T细胞（Treg）：分化的“关键调控者”3.B细胞：抗体类别转换与调节性B细胞（Breg）诱导尽管SCFAs对B细胞的研究相对较少，但现有证据表明其可通过GPR43调节B细胞功能：抑制促炎细胞因子（如BAFF、IL-6）分泌，减少病理性抗体（如抗核抗体）产生；同时，诱导Breg（IL-10+）分化，通过分泌IL-10增强Treg功能，形成“免疫调节闭环”。在系统性红斑狼疮（SLE）模型小鼠中，补充丙酸可降低血清抗dsDNA抗体水平，改善肾脏损伤，为SCFAs在自身免疫病中的应用提供了间接支持。05短链脂肪酸介导免疫耐受的分子机制网络短链脂肪酸介导免疫耐受的分子机制网络SCFAs对免疫细胞的调控并非孤立存在，而是通过“表观遗传-信号通路-代谢重编程”三维网络，形成精密协同的调控体系。以下将深入解析这一分子机制的核心环节。表观遗传调控：HDAC抑制与组蛋白修饰HDAC抑制是SCFAs（尤其是丁酸）最经典的机制，通过影响组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平，调控基因表达：-组蛋白修饰：丁酸和丙酸可抑制I型HDAC（HDAC1、2、3），增加启动子区域组蛋白H3K9、H3K27乙酰化，开放染色质结构，促进Foxp3、IL-10等耐受相关基因转录；同时，抑制IIa型HDAC（HDAC4、5、7、9/10），影响T细胞分化相关转录因子的核转位。-非组蛋白修饰：除组蛋白外，SCFAs还可抑制HDAC8（与肿瘤相关），并通过乙酰化p53、STAT3等非组蛋白蛋白，调节细胞凋亡与炎症信号。GPCR信号通路：胞内第二信使的精准调控SCFAs与GPR43、GPR41、GPR109a结合后，通过激活下游信号通路发挥快速调控作用：-GPR43/GPR41：与Gi/o蛋白偶联后，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低cAMP水平，进而抑制PKA和EPAC信号，阻断NF-κB和MAPK通路激活；同时，通过β-arrestin依赖途径激活ERK5信号，促进IL-10表达。-GPR109a：与Gi蛋白偶联后，通过抑制cAMP/PKA信号，减少NLRP3炎症小体组装，降低IL-1β、IL-18等炎症因子成熟释放。这一机制在巨噬细胞中尤为关键，是SCFAs抗炎作用的重要途径。代谢重编程：免疫细胞功能的“燃料开关”免疫细胞的分化与功能高度依赖代谢状态，SCFAs通过改变细胞代谢途径，重塑免疫应答：-丁酸与TCA循环：丁酸作为结肠上皮细胞的主要能源，进入TCA循环后产生琥珀酸、α-酮戊二酸等中间产物，不仅提供ATP，还可通过琥珀酸依赖的表观遗传修饰（如H3K4me3）促进Treg分化。-乙酸与乙酰化修饰：乙酸作为乙酰辅酶A的前体，增加组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平，影响基因表达；同时，通过激活AMPK信号，促进脂肪酸氧化，抑制mTOR活性，抑制效应T细胞增殖。-丙酸与糖异生：丙酸在肝脏通过丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A，进而参与糖异生，通过降低血糖间接调节免疫细胞功能；同时，通过GPR43抑制巨噬细胞的糖酵解，减少炎症因子产生。06短链脂肪酸在免疫耐受相关疾病中的临床意义短链脂肪酸在免疫耐受相关疾病中的临床意义基于SCFAs在免疫调控中的核心作用，其失衡与多种免疫耐受相关疾病密切相关，而补充SCFAs或其前体已成为潜在的治疗策略。炎症性肠病（IBD）：屏障修复与免疫稳态重建IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的核心病理特征是肠道免疫耐受失衡与屏障破坏。IBD患者肠道内SCFAs（尤其是丁酸）产量显著降低，与菌群多样性下降（如普拉梭菌减少）直接相关。临床前研究显示，直肠灌注丁酸可促进溃疡性结肠炎患者肠道上皮修复，降低疾病活动指数（DAI）；补充可发酵膳食纤维（如抗性淀粉）可增加菌群产SCFAs能力，减少炎症复发。目前，针对IBD的SCFAs制剂（如丁酸盐灌肠剂）已进入II期临床试验，展现出良好的安全性。自身免疫性疾病：自身反应性T细胞的“再平衡”1在1型糖尿病（T1D）、多发性硬化（MS）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中，SCFAs通过促进Treg分化、抑制Th1/Th17反应，调节自身免疫应答：2-T1D：在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，补充丁酸可延缓糖尿病发病，增加胰腺淋巴结中Treg比例，减少胰岛自身反应性T细胞浸润。3-MS：EAE模型中，丙酸通过GPR43抑制Th17细胞中枢神经系统浸润，减少轴突损伤；临床试验显示，补充膳食纤维可降低MS患者血清IL-17水平，改善认知功能。4-SLE：如前所述，丙酸可降低SLE模型小鼠的自身抗体水平，通过诱导Breg和Treg恢复免疫耐受。过敏性疾病：Th2/调节性免疫的“矫正器”过敏性疾病（如哮喘、食物过敏）的本质是Th2型免疫应答过度而调节性免疫不足。SCFAs通过促进DCs耐受性表型、诱导Treg分化，抑制Th2反应：01-哮喘：在屋尘螨诱导的哮喘模型中，补充丁酸可减少气道炎症细胞浸润，降低IgE和IL-4、IL-5水平，改善气道高反应性；机制上，丁酸通过HDAC抑制抑制GATA3（Th2关键转录因子）表达。02-食物过敏：研究发现，过敏儿童肠道内丁酸产生菌（如罗斯氏菌）减少，粪便丁酸水平显著低于健康儿童；补充膳食纤维或益生菌（产SCFAs）可诱导口服免疫耐受，减少过敏反应。03肿瘤免疫：双重角色的“双刃剑”SCFAs在肿瘤免疫中具有双重作用：一方面，通过促进Treg浸润抑制抗肿瘤免疫；另一方面，通过增强树突状细胞交叉呈递、诱导CD8+T细胞效应功能，发挥抗肿瘤作用。这种“双重性”取决于肿瘤微环境中的SCFAs浓度、菌群状态及宿主免疫背景。例如，在结直肠癌中