主要终点与次要终点的选择策略在中药新药试验中的意义

主要终点与次要终点的选择策略在中药新药试验中的意义演讲人主要终点与次要终点的选择策略在中药新药试验中的意义01主要终点的选择策略：聚焦核心疗效，确立试验成败的关键02终点选择的基本原则：立足中医药特色，契合现代评价逻辑03次要终点的选择策略：拓展疗效维度，丰富证据链条04目录01主要终点与次要终点的选择策略在中药新药试验中的意义主要终点与次要终点的选择策略在中药新药试验中的意义作为中药新药研发链条中的核心环节，临床试验的科学性与严谨性直接决定了药物能否安全、有效地应用于临床。而在临床试验设计中，主要终点（PrimaryEndpoint）与次要终点（SecondaryEndpoint）的选择，则是试验的“灵魂”——它们不仅是评价药物疗效与安全性的“标尺”，更是连接中医药理论特色与现代医学证据的“桥梁”。在中医药强调“整体观念”“辨证论治”的背景下，如何科学、合理地选择主要终点与次要终点，既体现中药“多成分、多靶点、多途径”的作用特点，又满足监管机构对有效性评价的严格要求，是每一位中药新药研发者必须深思的命题。本文将结合行业实践与理论思考，从基本原则、选择策略、协同机制、实践挑战等多个维度，系统探讨主要终点与次要终点的选择策略在中药新药试验中的深远意义。02终点选择的基本原则：立足中医药特色，契合现代评价逻辑终点选择的基本原则：立足中医药特色，契合现代评价逻辑终点选择并非简单的指标罗列，而是需要以中医药理论为根基，以临床价值为导向，以统计学可行性为约束的系统工程。在中药新药试验中，主要终点与次要终点的选择必须遵循以下基本原则，这些原则既是确保试验科学性的“底线”，也是彰显中药优势的“亮点”。科学性原则：指标需与药物作用机制和病机演变高度相关中药的作用机制往往基于“辨证论治”的核心逻辑，例如，治疗“气虚血瘀”证的中药，其疗效不仅体现在局部症状的改善，更可能涉及整体机能的调节。因此，终点的选择必须首先回答“该指标能否真实反映药物对核心病机的作用”。以治疗慢性稳定性心绞痛（气虚血瘀证）的中药新药为例，若药物的理论作用是“益气活血、通络止痛”，则主要终点不应仅局限于心绞痛发作次数（单一症状指标），而应结合中医证候积分（如气虚、血瘀的舌脉象评分）和西医客观指标（如心电图ST段压低恢复时间），共同构成“证效结合”的评价体系。笔者曾参与一项治疗冠心病的中药试验，初期设计仅将“硝酸甘油用量减少率”作为主要终点，结果虽显示统计学差异，但专家组认为该指标未能体现“益气活血”的理论特色，最终调整为“中医证候改善有效率+心绞痛发作次数减少率”双主要终点，既符合中医理论，又增强了结论的说服力。临床价值原则：聚焦未被满足的临床需求，体现患者获益终点的选择最终服务于临床实践，必须回答“该指标的改善能否为患者带来切实获益”。对于中药新药而言，这种获益既包括“硬终点”（如生存期延长、重大不良事件减少），也包括“软终点”（如生活质量提升、症状负担减轻）。以治疗肿瘤放化疗后疲乏（气阴两虚证）的中药为例，若仅以“疲乏评分改善”为主要终点，虽能反映症状缓解，但难以体现中药“扶正固本”的整体优势。因此，我们建议将“疲乏评分改善+生活质量量表（EORTCQLQ-C30）评分+Karnofsky体能状态评分”作为复合主要终点，其中疲乏评分直接反映核心症状，生活质量量表体现整体功能状态，Karnofsky评分反映患者日常活动能力，三者结合能全面呈现患者的综合获益。这种设计不仅满足了监管机构对“以患者为中心”的评价要求，也凸显了中药在改善肿瘤患者生存质量方面的独特价值。可操作性原则：指标需客观、可量化、可重复临床试验的严谨性要求终点指标必须具备“可测量性、可重复性、可标准化”。中医指标（如舌象、脉象）虽是辨证的重要依据，但若缺乏规范化的采集与分析方法，易导致主观偏差。因此，对于中医证候指标，需采用“量化积分+标准化操作规程（SOP）”的方式，例如《中药新药临床研究指导原则》中“气虚证”的评分标准（乏力、气短、自汗等症状按无、轻、中、重分别计0-3分），并通过培训确保不同研究者间的一致性。笔者曾目睹某中药治疗失眠的试验因次要终点“睡眠质量”采用主观描述性评价，导致不同研究中心的数据差异过大，最终无法统计分析。教训警示我们：即使是主观指标，也需转化为标准化量表（如匹兹堡睡眠质量指数PSQI），并严格培训研究者掌握评分细则，确保数据的可靠性与可比性。中医药特色原则：体现“辨证论治”“整体调节”的理论内涵中药新药的核心竞争力在于其深厚的中医药理论基础，因此终点选择必须“守正创新”——既要保留能体现中医特色的指标，也要吸收现代医学的评价方法，形成“中西互鉴”的复合指标体系。例如，治疗糖尿病肾病（气阴两虚兼瘀证）的中药，其理论作用是“益气养阴、活血化浊”，若仅以“尿白蛋白排泄率（UAER）”为主要终点，虽能反映肾脏损伤的改善，但未能体现“气阴双补”的整体调节作用。因此，我们建议增加“中医证候积分（气虚、阴虚、血瘀症状评分）+空腹血糖+糖化血红蛋白+UAER”作为主要终点组合，其中中医证候积分直接反映“证”的改善，血糖指标反映代谢控制，UAER反映肾脏结局，三者共同构成“证-症-病”的综合评价，既符合中医“整体观”，又满足现代医学对“疾病终点”的要求。03主要终点的选择策略：聚焦核心疗效，确立试验成败的关键主要终点的选择策略：聚焦核心疗效，确立试验成败的关键主要终点是临床试验中用于正式检验研究假设、支持药物获批的核心指标，其选择直接决定了试验的成败与药物的临床定位。在中药新药试验中，主要终点的选择需兼顾“中医理论特色”“临床价值”“监管要求”三重维度，以下从不同适应症类型出发，探讨具体的选择策略。基于核心病机与“证”的疗效评价：中医证候积分的应用对于以“辨证论治”为核心优势的中药（如治疗感冒、脾胃病、妇科病等中医“证”明确的疾病），中医证候积分应作为主要终点的核心组成部分。中医证候积分是通过量化患者一系列与“证”相关的症状、体征（如寒热、汗出、舌脉等），综合反映药物对整体病机的调节作用，是体现中药“整体调节”特色的关键指标。以治疗风寒感冒的中药新药为例，其核心病机为“风寒束表、肺气失宣”，主要终点可选择“中医证候积分改善率”，积分需包含“恶寒、发热、头痛、鼻塞、流涕、咳嗽、无汗、脉浮紧”等风寒感冒的典型症状，按无、轻、中、重分别计0-3分，计算治疗前后积分变化，以“积分减少≥70%”为临床痊愈，“积分减少≥30%”为有效，最终以“临床痊愈率+有效率”作为主要终点。这种设计直接反映了药物对“风寒感冒”这一特定“证”的治疗效果，符合中医“同病异治”的理论特色。基于核心病机与“证”的疗效评价：中医证候积分的应用需注意的是，中医证候积分的“症状选择”需基于文献回顾、专家共识和临床预试验，确保纳入的症状是“证”的核心要素而非次要症状。例如，治疗“肝郁脾虚证”的中药，核心症状为“情绪抑郁、善太息、腹胀、纳差、便溏”，次要症状如“口干、失眠”虽可能伴随出现，但不应作为主要积分指标，否则会稀释“肝郁脾虚”的核心病机信息。基于疾病终点的硬指标：满足监管机构对有效性的严格要求对于严重疾病（如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病并发症等），监管机构通常要求主要终点为“硬终点”（HardEndpoint），即能直接反映疾病进展或患者生存获益的指标，如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、主要不良心血管事件（MACE）发生率、终末期肾病（ESRD）发生率等。这类终点虽“西医色彩”浓厚，却是中药新药获得国际认可的关键。以治疗非小细胞肺癌（气阴两虚证）的中药联合化疗为例，若试验目的是“延长患者生存期”，则主要终点应选择“总生存期（OS）”；若目的是“延缓肿瘤进展”，则主要终点可选择“无进展生存期（PFS）”。同时，考虑到中药“减毒增效”的作用特点，可增加“化疗相关不良反应发生率（如骨髓抑制、消化道反应）”作为次要终点，体现中药对化疗毒副作用的改善作用。基于疾病终点的硬指标：满足监管机构对有效性的严格要求这种“疾病硬终点+中医证候改善”的组合设计，既满足了监管机构对“有效性”的严格要求，又体现了中药在“提高生活质量、减轻治疗负担”方面的优势，是中药新药走向国际主流市场的必由之路。例如，我国自主研发的抗肿瘤中药“复方斑蝥胶囊”，在临床试验中即以“中位生存期+中医证候改善率”为主要终点，最终获批用于肝癌治疗，成为“中西结合”疗效评价的成功案例。（三）基于患者报告结局（PRO）的软指标：关注患者主观感受与生活质量随着“以患者为中心”理念的深入人心，患者报告结局（PRO）——即直接来自患者对自身健康状况、感受和生活质量的主观评价——逐渐成为主要终点的重要补充，尤其适用于慢性病、功能性疾病及肿瘤支持治疗领域。基于疾病终点的硬指标：满足监管机构对有效性的严格要求中药在改善患者主观症状（如疲乏、疼痛、失眠、潮热等）方面具有独特优势，而这类症状往往难以通过客观指标完全量化。例如，治疗更年期综合征（肾阴虚证）的中药，核心症状为“烘热汗出、烦躁失眠、头晕耳鸣”，这些症状虽无生命危险，但严重影响患者生活质量。此时，主要终点可选择“更年期综合征量表（MENQOL）评分改善率”，该量表从“血管舒缩症状、心理症状、生理症状、性生活”四个维度评价患者主观感受，能直接反映药物对患者生活质量的改善。笔者曾参与一项治疗功能性消化不良（肝胃不和证）的中药试验，主要终点最初设计为“胃排空时间”，但预试验显示，患者对“餐后饱胀、早饱感、上腹痛”等症状的改善更为关注。因此，我们将主要终点调整为“功能性消化不良症状量表（FDDS）评分改善率+中医证候积分改善率”，其中FDDS量表直接反映患者日常症状负担，结果试验显示出显著统计学差异，且患者报告的“满意度”更高。这一案例表明，PRO指标作为主要终点，不仅能更真实地反映患者获益，还能提升试验的“患者友好性”。04次要终点的选择策略：拓展疗效维度，丰富证据链条次要终点的选择策略：拓展疗效维度，丰富证据链条次要终点是对主要终点的补充和延伸，其作用在于：①探索药物的其他潜在疗效（如对次要症状、生理指标的影响）；②阐明药物的作用机制（如通过检测炎症因子、代谢组学指标等）；③评价药物的安全性（如不良反应发生率、实验室检查异常）；④为亚组分析或后续研究提供线索。在中药新药试验中，次要终点的选择需“有理有据、避免泛滥”，以下从不同功能维度探讨具体策略。（一）探索药物作用机制的终点：连接“证效关系”与“现代生物学基础”中药的“多成分、多靶点”作用特点决定了其疗效往往通过调节多个生物学通路实现。因此，次要终点应包含能反映药物作用机制的生物学指标，以阐明“为什么有效”的科学问题。次要终点的选择策略：拓展疗效维度，丰富证据链条以治疗2型糖尿病（气阴两虚证）的中药为例，若主要终点为“糖化血红蛋白（HbA1c）下降值”，次要终点可包括：①胰岛功能指标（如空腹胰岛素、HOMA-IR胰岛素抵抗指数）；②炎症因子（如IL-6、TNF-α）；③肠道菌群多样性（如16SrRNA测序）；④中医证候积分（气虚、阴虚症状评分）。通过这些指标，不仅能观察到HbA1c的改善（主要终点），还能揭示药物可能通过“改善胰岛素抵抗、减轻炎症反应、调节肠道菌群”等多途径发挥作用的机制，同时中医证候积分的改善则将“生物学效应”与“证候改善”联系起来，形成“病-证-效-机制”的完整证据链条。需注意的是，机制探索的次要终点需基于前期药效学、药理学研究的基础，而非“盲目罗列”。例如，若前期研究表明该中药具有“抗氧化”作用，则次要终点可增加“超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）”等氧化应激指标；若提示“调节免疫”，则可增加“T淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+）”等免疫指标。这种“前期研究-临床试验”的呼应，能确保机制探索的科学性。次要终点的选择策略：拓展疗效维度，丰富证据链条（二）补充疗效评价的终点：体现中药“多靶点、多环节”的整体优势主要终点聚焦“核心疗效”，而次要终点则可拓展至“次要症状”“相关生理指标”“生活质量”等方面，全面呈现药物的整体调节作用。以治疗高血压（肝阳上亢证）的中药为例，若主要终点为“24小时动态血压平均下降值”，次要终点可包括：①中医证候积分（头痛、眩晕、面红、急躁易怒等症状评分）；②血压变异性（BPV，如24小时收缩压标准差）；③血管内皮功能（如一氧化氮NO、内皮素ET-1）；④生活质量量表（SF-36评分）。其中，中医证候积分反映“肝阳上亢证”的改善，血压变异性反映血压平稳性的调节（高血压患者BPV升高与靶器官损伤密切相关），血管内皮功能反映对血管功能的保护，生活质量量表反映患者整体健康状态。这些次要终点的设置，不仅能丰富疗效评价的维度，还能体现中药“降压+改善症状+保护靶器官+提升生活质量”的多环节优势，比单纯降压更具临床价值。关注安全性与耐受性的终点：确保“安全有效”的底线要求安全性是药物评价的核心要素之一，次要终点中必须包含安全性指标，包括：①不良事件发生率及严重程度（按CTCAE5.0标准分级）；②实验室检查异常（如血常规、肝肾功能、电解质）；③特殊人群安全性（如老年、肝肾功能不全患者的剂量调整）；④与西药联合使用时的药物相互作用（如合用降压药时的血压波动）。以治疗慢性心衰（气阳两虚血瘀证）的中药为例，若主要终点为“6分钟步行距离（6MWD）改善值”，次要终点需包括：①不良事件发生率（如低血压、电解质紊乱、心律失常）；②N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平变化（反映心衰严重程度）；③中医证候积分（心悸、气短、水肿等症状评分）；④合用利尿剂剂量调整情况。其中，NT-proBNP的降低不仅能反映心衰症状的改善，也是安全性评价的重要指标（若NT-proBNP反常升高，需警惕药物加重心衰风险）。关注安全性与耐受性的终点：确保“安全有效”的底线要求需特别注意的是，中药的安全性评价需关注“长期毒性”和“特殊成分毒性”。例如，含马兜铃酸的中药需监测肾功能指标（如血肌酐、尿素氮），含朱砂、雄黄的中药需监测重金属蓄积（如尿汞、尿砷）。这些安全性指标虽不直接影响主要终点的结论，但却是药物能否上市的关键“一票否决项”。四、主要终点与次要终点的协同机制：构建“主次分明、互为支撑”的证据体系主要终点与次要终点并非孤立存在，而是相互关联、互为支撑的整体。二者的协同设计需遵循“主要终点回答核心问题，次要终点拓展证据维度，避免重复与冲突”的原则，共同构建科学、完整的证据体系。关注安全性与耐受性的终点：确保“安全有效”的底线要求（一）互补性：主要终点确立“有效性”，次要终点阐明“有效性与安全性”主要终点的核心任务是回答“药物是否对目标适应症有效”，而次要终点则需回答“药物在哪些方面有效（次要症状、生理指标）、为什么有效（机制）、是否安全（安全性）”。二者的互补性能形成“点-线-面”结合的证据网络。以治疗缺血性脑卒中（恢复期，气虚血瘀证）的中药为例，主要终点为“改良Rankin量表（mRS）评分≤2分的患者比例”（反映神经功能恢复），次要终点包括：①中医证候积分（气虚、血瘀症状评分）；②神经功能缺损评分（NIHSS）；③日常生活活动能力量表（ADL）；④血液流变学指标（全血粘度、血浆粘度）；⑤安全性指标（不良反应发生率）。关注安全性与耐受性的终点：确保“安全有效”的底线要求其中，mRS评分直接反映患者独立生活能力，是神经功能恢复的“金标准”；中医证候积分和NIHSS评分从“中医证”和“神经功能缺损”两个维度补充疗效；ADL评分反映日常活动能力；血液流变学指标则从“改善血液粘稠、促进微循环”的角度阐明“活血化瘀”的作用机制。这种设计下，主要终点确立“有效”的结论，次要终点则从“症状、功能、机制”三个维度丰富证据，使结论更具说服力。（二）动态调整：基于期中分析优化终点权重，确保试验的科学性与效率在大型临床试验中，可考虑设置“期中分析（InterimAnalysis）”，对主要终点与次要终点的数据进行阶段性评估，根据结果动态调整终点的权重或后续研究重点。关注安全性与耐受性的终点：确保“安全有效”的底线要求例如，某中药治疗阿尔茨海默病（肾虚髓减证）的III期试验，主要终点为“阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog）评分改善值”，次要终点包括中医证候积分、日常生活能力量表（ADL）、脑脊液Aβ42、tau蛋白水平。期中分析显示，主要终点ADAS-Cog评分改善虽未达到预设的统计学显著性（P=0.08），但中医证候积分和ADL评分改善显著（P<0.01），且脑脊液tau蛋白水平明显降低（提示可能延缓神经退行性变）。基于此，研究者与监管机构沟通后，将后续研究的次要终点“脑脊液tau蛋白水平”提升为“共同主要终点”，并扩大样本量，最终试验成功，药物获批用于改善阿尔茨海默病患者的认知功能与生活能力。这一案例表明，动态调整终点权重能充分利用试验数据，避免因单一主要终点未达标而导致有价值的药物被“误杀”，提高试验的成功率。伦理考量：次要终点需平衡“科学探索”与“患者风险”次要终点的设置需遵循“不增加额外风险、不违背患者利益”的伦理原则。例如，若次要终点涉及有创检查（如腰椎穿刺取脑脊液、组织活检），需评估检查的风险-获益比，仅在“风险可控、获益明确”的情况下纳入；若次要终点可能对患者造成不适（如频繁采血、复杂量表填写），需在知情同意书中充分告知，并尽可能优化操作流程（如减少采血次数、采用电子化量表）。笔者曾参与一项治疗类风湿关节炎（湿热痹阻证）的中药试验，初期设计的次要终点包括“关节滑膜活检（观察病理变化）”，但因滑膜活检为有创操作，存在感染、出血风险，且患者接受度低，最终调整为“关节超声评分（评估滑膜厚度、血流信号）”作为次要终点。关节超声无创、可重复，既能反映关节炎症程度，又避免了有创检查的风险，体现了“伦理优先”的原则。伦理考量：次要终点需平衡“科学探索”与“患者风险”五、实践中的挑战与应对：在“传统特色”与“现代标准”间寻找平衡尽管主要终点与次要终点的选择策略已形成较为系统的理论框架，但在实际操作中，中药新药研发仍面临诸多挑战。如何在“中医药特色”与“现代医学标准”之间找到平衡点，是当前行业亟待解决的难题。挑战一：中医证候指标的量化与标准化难题中医证候的“主观性”“复杂性”是其作为主要或次要终点时的最大障碍。例如，“气虚”的“乏力”症状，不同患者的感受差异较大，易受研究者主观判断影响；舌象、脉象的采集依赖研究者的经验，不同中心的一致性难以保证。应对策略：①建立“标准化证候诊断工具”：基于《中医病证诊断疗效标准》《中药新药临床研究指导原则》，结合现代信息技术（如舌象分析仪、脉象仪），开发客观化、数字化的证候采集设备，减少主观偏差。②开展“多中心一致性评价”：在正式试验前，选择3-5个中心进行预试验，培训研究者掌握证候评分标准，计算不同研究者间的一致性系数（Kappa值），确保评分标准的一致性。挑战一：中医证候指标的量化与标准化难题③采用“混合终点设计”：将中医证候积分与客观指标结合，例如“中医证候积分改善率+客观实验室指标（如炎症因子）”，既体现中医特色，又通过客观指标验证证候改善的真实性。挑战二：次要终点过多导致的多重比较问题部分研究者为“全面展示药物疗效”，在次要终点中纳入过多指标（如10个以上），导致多重比较（MultipleComparisons）增加Ⅰ类错误（假阳性）风险，降低结果的可靠性。应对策略：①基于“前期研究”筛选次要终点：仅纳入在药效学、预试验中显示出显著趋势或与药物作用机制密切相关的指标，避免“盲目罗列”。②采用“层级化终点设计”：将次要终点分为“关键次要终点”和“探索性次要终点”，其中关键次要终点需预先在试验方案中明确，并进行多重比较校正（如Bonferroni校正、Holm-Bonferroni法）；探索性次要终点则用于生成假设，不进行正式统计推断。挑战二：次要终点过多导致的多重比较问题③聚焦“临床价值”而非“统计学差异”：次要终点的报告应结合“临床意义阈值”（如HbA1c下降≥0.5%具有临床意义），而非仅看P值，避免为追求统计学显著性而过度解读次要终点结果。挑战三：与监管机构的沟通不畅导致终点设计被否中药新药终点设计需符合国家药品监督管理局（NMPA）、美国FDA、欧洲EMA等监管机构的要求，但部分研发者对监管指导原则理解不深，或未提前与监管机构沟通，导致试验方案因终点设计不合理被否。应对策略：①深入学习监管指导原则：如NMPA《中药注册专门规定》、FDA《GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics》、EMA《GuidelineonClinicalEvaluationofMedicinalProductsfor