2025年药物性肝损伤指南解读与案例考试题库含答案

2025年药物性肝损伤指南解读与案例考试题库含答案一、定义与流行病学更新药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物等诱发的肝损伤。2025年指南明确将“新型靶向药物（如PD-1/PD-L1抑制剂）”“基因治疗载体”纳入潜在致病源范畴。流行病学数据显示，我国DILI年发病率约23.8/10万，较2019年（22.9/10万）略有上升，其中中药/天然药相关DILI占比32.7%（2019年为29.6%），抗结核药相关DILI占比18.5%（2019年为17.3%），仍为主要致病类别。二、诊断标准与分型修订1.诊断原则：采用“排除法+RUCAM评分（2025修订版）”双核心模式。需首先排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病（如非酒精性脂肪性肝炎）及遗传代谢性肝病（如Wilson病）等。2.RUCAM评分调整：-潜伏期：新增“生物制剂（如单克隆抗体）潜伏期≥4周”为1分（原标准未单独区分）；-停药后ALT/AST下降速度：若停药后8天内ALT下降＞50%，加2分（原为1分）；-合并用药影响：明确“联用CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）时，若致病药物经CYP3A4代谢，扣1分”；-排除其他肝病：新增“血清铁蛋白＞1000μg/L且转铁蛋白饱和度＞50%时，需排除血色病，未排除则扣2分”。3.分型标准：-肝细胞型：ALT≥3×ULN且R≥5（R=ALT/ULN÷ALP/ULN）；-胆汁淤积型：ALP≥2×ULN且R≤2；-混合型：2＜R＜5；-特殊类型：新增“免疫介导型DILI”（需满足血清IgE升高、外周血嗜酸性粒细胞＞5%、皮肤皮疹三项中两项，且RUCAM≥6分）。三、评估与监测流程1.疑似DILI的初步评估：-采集完整用药史（包括保健品、中药、外用药物），记录用药起始/终止时间、剂量、疗程；-检测肝功能（ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil）、血常规（嗜酸性粒细胞计数）、病毒学标志物（HBV、HCV、HEV）、自身抗体（ANA、SMA、AMA-M2）、铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白饱和度）；-肝脏超声或FibroScan（弹性成像）评估肝纤维化程度。2.严重程度分级（基于2025年改良量表）：-轻度：ALT/AST≤5×ULN或ALP≤2×ULN，无TBil升高；-中度：ALT/AST5-10×ULN或ALP2-5×ULN，或TBil2-5×ULN（无肝衰竭表现）；-重度：ALT/AST＞10×ULN或ALP＞5×ULN，或TBil＞5×ULN，或出现肝性脑病、腹水等肝衰竭表现；-极重度：急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF），符合国际肝衰竭小组（ILFS）诊断标准。四、治疗与管理策略1.基础治疗：-立即停药：所有疑似DILI患者均应停用可疑药物；若为必须长期使用的药物（如抗癫痫药、抗结核药），需权衡利弊，必要时换用同类低肝毒性药物（如用拉莫三嗪替代丙戊酸钠）。-支持治疗：保证能量供应（葡萄糖+支链氨基酸），维持水、电解质平衡；避免联用肝毒性药物（如对乙酰氨基酚、异烟肼）。2.特异性治疗：-N-乙酰半胱氨酸（NAC）：扩展适应症至“非对乙酰氨基酚DILI且ALT＞10×ULN或TBil＞3×ULN”，剂量调整为150mg/kg负荷剂量（1h内静滴），随后50mg/kg维持（4h内），再100mg/kg维持（16h内），疗程≥72h；-糖皮质激素：仅用于“免疫介导型DILI”（RUCAM≥8分且排除感染），初始剂量泼尼松0.5-1mg/kg/d，有效后每2周减10%，总疗程≤12周；-熊去氧胆酸（UDCA）：胆汁淤积型首选，剂量10-15mg/kg/d，疗程至ALP≤1.5×ULN且GGT≤2×ULN；-双环醇：肝细胞型辅助用药，25mgtid，ALT复常后逐步减量（每2周减25mg），总疗程≥8周。3.肝衰竭救治：-早期识别：出现INR＞1.5（或PTA＜40%）+肝性脑病（Ⅰ级及以上）即可诊断ALF；-人工肝支持：血浆置换（PE）联合分子吸附再循环系统（MARS），每日1次，直至肝移植或肝功能稳定；-肝移植：符合“国王学院标准”（如对乙酰氨基酚DILI：pH＜7.3或INR＞6.5+Cr＞300μmol/L+Ⅲ/Ⅳ级肝性脑病）或“Clichy标准”（非对乙酰氨基酚DILI：年龄＜10岁或＞40岁，INR＞3.5，TBil＞300μmol/L，病程＜7天）时，需紧急评估移植。五、特殊人群管理1.老年人（≥65岁）：-药代动力学特点：肝血流量减少30%-40%，CYP450酶活性降低，易发生蓄积性肝损伤；-管理要点：初始用药剂量减半，监测肝功能间隔缩短至7-10天（普通人群为14-28天），避免联用经同一代谢途径的药物（如华法林+胺碘酮）。2.妊娠期女性：-致病风险：妊娠期肝血流重新分布，雌激素水平升高可诱导CYP1A2活性增强，增加对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等药物的肝毒性；-处理原则：早孕期（≤12周）禁用异维A酸、米非司酮；中晚孕期需用药时选择B类药物（如青霉素），避免D/X类药物（如四环素、甲氨蝶呤）；疑似DILI时优先选择UDCA（B类），避免使用NAC（C类，仅在危及生命时使用）。3.慢性肝病患者：-风险分层：乙肝病毒携带者（HBVDNA＜2000IU/mL）为低风险，代偿期肝硬化（Child-PughA级）为中风险，失代偿期肝硬化（Child-PughB/C级）为高风险；-监测策略：低风险患者每2周查肝功能，中风险每1周查，高风险禁用经肝脏代谢的药物（如他汀类），必须用时选择肾排泄为主的药物（如替诺福韦）。药物性肝损伤案例考试题库（含答案）案例1：抗结核药相关性肝细胞型DILI（中度）病史：患者男，42岁，因“肺结核”予异烟肼（300mgqd）+利福平（450mgqd）+乙胺丁醇（750mgqd）抗结核治疗。用药前肝功能正常（ALT22U/L，ALP78U/L）。用药第28天出现乏力、纳差，查ALT456U/L（ULN=40），AST320U/L，ALP95U/L，TBil25μmol/L（ULN=17.1），HBsAg（-），抗-HCV（-），ANA（-），嗜酸性粒细胞2.1%（参考值0-5%）。问题：1.该患者DILI的分型及诊断依据是什么？2.计算RUCAM评分（需列出各项目得分）。3.治疗方案应如何制定？答案：1.分型：肝细胞型（ALT≥3×ULN，R=（456/40）÷（95/78）≈11.4÷1.22≈9.3＞5）。2.RUCAM评分：-潜伏期（用药至发病时间）：28天（抗结核药常见潜伏期15-90天）→2分；-停药后未观察（患者未停药）→0分；-肝功能异常程度：ALT=456U/L（11.4×ULN）→3分（5-10×ULN为2分，＞10×ULN为3分）；-排除其他肝病：已排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病→3分；-既往肝毒性信息：异烟肼/利福平有明确肝毒性→2分；-再用药未进行→0分；-总分=2+0+3+3+2=10分（高度可能）。3.治疗方案：-立即停用异烟肼、利福平（乙胺丁醇肝毒性低，可暂不停用）；-NAC治疗（150mg/kg负荷剂量，随后50mg/kg维持）；-双环醇25mgtid保肝；-监测肝功能（每3天查ALT、AST、TBil）；-若ALT7天内下降＞50%，可逐步恢复乙胺丁醇+换用肝毒性较低的抗结核药（如左氧氟沙星替代利福平）。案例2：中药相关性胆汁淤积型DILI（重度）病史：患者女，58岁，因“关节痛”自行服用“独活寄生丸”（含独活、桑寄生、秦艽等）3个月。近2周出现皮肤瘙痒、尿色加深，无发热、腹痛。查体：皮肤巩膜黄染（++），肝肋下2cm，质软。实验室检查：ALT85U/L（ULN=40），ALP420U/L（ULN=120），GGT380U/L，TBil180μmol/L（DBil120μmol/L），HBsAg（-），抗-HCV（-），AMA-M2（-），IgE210IU/mL（参考值＜100），嗜酸性粒细胞6.8%。肝脏超声：肝内胆管无扩张，胆囊壁无增厚。问题：1.该患者DILI的分型及诊断依据是什么？2.需与哪些疾病鉴别？3.治疗原则包括哪些？答案：1.分型：胆汁淤积型（ALP=3.5×ULN，R=（85/40）÷（420/120）≈2.125÷3.5≈0.61≤2）。2.鉴别诊断：-原发性胆汁性胆管炎（PBC）：AMA-M2阴性不支持；-肝外胆管梗阻（如结石、肿瘤）：超声未见胆管扩张，无腹痛，不支持；-自身免疫性肝炎（AIH）：ANA阴性，无高γ球蛋白血症，不支持；-寄生虫感染（如肝吸虫）：无生食淡水鱼史，嗜酸性粒细胞升高可能与药物过敏相关。3.治疗原则：-立即停用“独活寄生丸”；-UDCA15mg/kg/d（58kg×15=870mg，分3次口服）；-熊去氧胆酸治疗4周后若ALP下降＜30%，可加用泼尼松0.5mg/kg/d（需排除结核、糖尿病等禁忌）；-止痒治疗：考来烯胺4gtid（餐前1h）；-监测TBil、ALP、GGT（每2周1次），若TBil持续＞5×ULN（＞85.5μmol/L）超过4周，需警惕慢性化（定义为DILI发生后6个月仍未恢复）。案例3：抗肿瘤靶向药相关性免疫介导型DILI（极重度）病史：患者女，65岁，肺癌术后予帕博利珠单抗（200mgq3w）免疫治疗。第3次用药后7天出现发热（38.5℃）、皮疹（躯干散在红斑）、乏力，伴恶心、呕吐。查ALT1200U/L，AST980U/L，ALP180U/L，TBil65μmol/L，INR1.8，PTA55%，嗜酸性粒细胞8.2%，IgE280IU/mL，ANA（-），抗-HCV（-）。问题：1.该患者DILI的特殊类型及诊断依据？2.严重程度分级及判断标准？3.如何制定抢救方案？答案：1.特殊类型：免疫介导型DILI（符合：①用药后出现皮疹、发热；②嗜酸性粒细胞＞5%；③IgE升高；④RUCAM评分需≥6分）。2.严重程度分级：重度（ALT＞10×ULN（1200/40=30×ULN），TBil=3.8×ULN（65/17.1≈3.8），INR=1.8＜2.0，无肝性脑病）。3.抢救方案：-立即停用帕博利珠单抗；-甲泼尼龙80mg/d静滴（相当于泼尼松1mg/kg/d，患者65kg）；-NAC150mg/kg负荷剂量（65kg×150=9750mg，1h内静滴），随后50mg/kg（3250mg）4h内滴完，再100mg/kg（6500mg）16h内滴完；-保肝治疗：多烯磷脂酰胆碱465mgbid静滴；-监测INR、PTA、血氨（每12h），若INR≥2.5或出现肝性脑病（如定向力障碍），需紧急联系肝移植科评估；-抗感染预防：患者免疫抑制，需监测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT），必要时予广谱抗生素（如头孢哌酮舒巴坦）。案例4：老年患者多重用药相关性混合型DILI（轻度）病史：患者男，72岁，因“高血压、冠心病”长期服用氨氯地平（5mgqd）、阿托伐他汀（20mgqn）、阿司匹林（100mgqd）。1月前因“失眠”加用艾司唑仑（1mgqn）。1周前体检发现ALT95U/L（ULN=40），ALP180U/L（ULN=120），TBil20μmol/L，余指标正常。否认饮酒史，HBsAg（-），HCV（-），ANA（-）。问题：1.该患者DILI的可疑致病药物如何筛选？2.分型依据是什么？3.后续管理建议有哪些？答案：1.可疑药物筛选：-阿托伐他汀（常见肝毒性，发生率约1%-2%，潜伏期1-3个月）；-艾司唑仑（经CYP3A4代谢，与阿托伐他汀（CYP3A4底物）联用可能增加肝毒性）；-氨氯地平（肝毒性低，罕见引起ALT升高）；-阿司匹林（常规剂量下肝损伤罕见）。重点怀疑阿托伐他汀+艾司唑仑联用。2.分型：混合型（R=（95/40）÷（180/120）≈2.375÷1.5≈1.58，2＜R＜5）。3.管理建议：-暂停阿托伐他汀（保留氨氯地平、阿司匹林、艾司唑仑）；-2周后复查肝功能：若ALT下降＞50%（＜47.5U/L），确认阿托伐他汀为致病药物；-换用肝毒性较低的他汀（如普伐他汀，经葡萄糖醛酸化代谢，不依赖CYP3A4）；-老年患者多重用药时，建议每1个月查肝功能（普通人群每3个月）；-教育患者避免自行加用中药/保健品（如丹参、何首乌）。案例5：妊娠期DILI（中度，肝细胞型）病史：患者女，28岁，孕20周（G2P1），因“上呼吸道感染”自行服用对乙酰氨基酚（500mgtid）3天。服药后第5天出现乏力、厌油，查ALT280U