川崎病的诊断与治疗课件

川崎病的诊断与治疗12/27/202511、何为川崎病？2、川崎病的诊断3、川崎病的治疗主要内容12/27/2025201川崎病何为川崎病？12/27/20253川崎病Kawasakidisease，KD1、皮肤黏膜淋巴综合症2、全身性中、小动脉炎性病变3、表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤5、婴幼儿多见，80%在5岁以下6、病因及发病机制未明12/27/20254该病于1967年由日本的DrTomisacuKawasaki(川崎富作医生)用日文首先报道(1974年用英文首次报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病。概述KawasakiTetal.Febrileoculo-oro-cutaneo-acrodesquamatoussyndromewithorwithoutacutenonsuppurativecervicallymphadenitisininfancyandchildren.(JpnJAllergol1967;16:178)12/27/20255流行病学KD发病率存在明显的地区差别和种族差异。资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。12/27/20256病因及发病机制1.目前并不清楚2.可能与以下一些因素相关：a.感染：各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等）均可能引起，但缺乏直接证据证明。

b.免疫激活及细胞因子:KD急性期出现免疫紊乱，包括明显细胞因子瀑布和血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)表达异常等，造成血管壁损伤。

c.遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13%。12/27/20257基本病理Ⅰ期，约1-9天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。Ⅱ期，约10-21天，大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。Ⅲ期，约28-31天，动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。Ⅳ期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。12/27/20258主要特征KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧区及其分支，直径≥8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在2-3周恢复正常。12/27/2025902川崎病川崎病的诊断12/27/202510临床表现急性起病好发于婴幼儿，<5岁患儿占85%以上男孩多见（男：女约2-3：1）临床表现比较复杂，病情轻重相差很大12/27/202511最早症状，达39～40℃以上。发生率几乎100%，1～2周；稽留热或弛张热型，抗生素无效。临床表现（一）发热12/27/202512

89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。无水肿及分泌物。自限性。临床表现（二）眼结膜炎12/27/202513球结合膜炎Pediatrics

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唇红干燥或伴覆以磷屑、皲裂、出血或结痂,杨梅舌。发病后24-48小时出现持续9-12天与眼充血时间相近临床表现（三）口腔黏膜病变12/27/202515

草莓舌

口唇皲裂Pediatrics

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急性期：掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期：体温下降时，硬性水肿亦随之消退，约第2周出现指、趾端甲下膜样脱皮。肛周脱皮。临床表现（四）四肢变化12/27/202517肢端硬性肿胀Pediatrics

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肢端膜状脱屑12/27/202518肛周脱皮12/27/202519

发热后数天,于手足硬肿周期出现多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。全身性分布持续5-7天卡介苗接种处红斑硬结临床表现（五）多形性皮疹12/27/202520皮肤多型红斑卡介苗接种处红斑Pediatrics

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12/27/202521发热同时或发热后3天内出现，一过性；颈淋巴结肿大1.5cm以上多单侧发生非化脓性，触痛不明显偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”临床表现（六）颈部淋巴结肿大12/27/202522颈淋巴结肿大12/27/202523

消化系统泌尿系统骨骼肌肉系统中枢神经系统心血管系统其他临床表现－多器官侵犯

12/27/202524

腹痛、腹泻，偶有恶心肝细胞侵犯：10-20%轻度黄疸及转氨酶升高胆囊肿痛：10%其他临床表现（一）消化系统12/27/202525蛋白尿非特异性尿道炎无菌性脓尿其他临床表现（二）泌尿系统12/27/202526

关节炎、关节疼痛，多大关节受累其他临床表现（三）骨骼肌肉系统（四）中枢神经系统无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断12/27/202527冠状动脉损害、动脉瘤形成可引起心肌梗死，发生心力衰竭、心源性休克或猝死，30％心包积液。听诊：可有杂音、奔马律、心音低钝；EEG：P-R或Q-T间期延长，心律失常；X线：心影扩大；超声：可见心包积液、冠状动脉瘤；其他临床表现（五）心血管系统（决定该病病死率的主要原因）12/27/202528实验室检查白细胞增高，以中性为主ESR&CRP升高贫血，血小板升高低钠血症低白蛋白血症转氨酶升高发病7天如果血小板及ESR、CRP正常，可基本排除KD（一）血液相关检查12/27/202529

窦性心动过速、非特异性ST-T改变、QRS低电压、PR/QT延长、心肌缺血，心律失常

实验室检查（二）心电图12/27/202530(三)胸片可示肺部纹理增多,模糊或有片状阴影心影可扩大实验室检查12/27/202531

冠状动脉扩张小于5岁儿童冠状动脉主干直径>3mm，5岁及5岁以上儿童>4mm；冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(≥1.5倍)冠状动脉内径z值≥2.0实验室检查(四)超声心动图12/27/202532

冠状动脉瘤：小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径≤4mm。中等动脉瘤：冠脉管腔内径>4mm且≤8mm，≥5岁发病

的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内径的1.5－4倍。巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径>8mm，≥5岁的儿童，管腔

内径>正常冠脉内径的4倍。实验室检查(四)超声心动图12/27/202533诊断标准周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮；多形性红斑；眼结合膜充血，非化脓性；唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；颈部非化脓性淋巴结肿大。不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。12/27/202534

诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；Stevens—Jonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应(红皮水肿性多神经病)。鉴别诊断12/27/202535不完全川崎病事实上，约有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，CAL的发生发展并不少见，因此，即使患者少于5个上述症状，也应该进行KD评估，而不应视为轻度病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在1年内出现的发红和结痂以及≥4岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。12/27/202536不完全川崎病的诊断

该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)”KD比“不典型(atypical)”KD更为确切。FreemanAF．IssuesinthediagnosisofKawasakidisease．ProgPediatrCardiol。2OO4．19：123．128．发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。12/27/202537

患儿具有发热≥5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，都应该考虑不完全川崎病。不完全KD的症状出现频度分别为发热75％，结膜变化75％，四肢末端改变70％，口唇变化65％，皮疹50％，颈部淋巴结肿胀出现频度较低35％。因此不完全KD中，以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。不完全川崎病的诊断12/27/20253803川崎病川崎病的治疗12/27/202539免疫球蛋白NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe2009–2010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:216–21.目前，对于急性期KD的最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。IVIG12/27/202540作用机制由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。4.T细胞的作用调节辅助性T细胞因子的产生中和T细胞超抗原调控细胞凋亡5.树突状细胞的作用抑制分化和成熟调节炎性因子的产生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用）抑制炎症相关基因S100的mRNA抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体CCR2，C-C趋化因子受体2型;FcγRIIB，FcγIIB受体;FcRn，新生儿Fc受体;IVIG，静脉内免疫球蛋白;MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。

1.Fc受体介导的效果巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断抗体依赖性细胞毒性抑制FcγRIIB受体的诱导促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体2.抗炎作用减弱补体介导的损伤减少免疫复合物介导的炎症诱导抗炎性细胞因子抑制内皮细胞的活化中和微生物毒素减少类固醇的需求基质金属蛋白酶的调节作用3.B细胞和抗体的作用突发骨髓B细胞所有组成成分的控制通过Fcγ受体信号阴性抗体产生的选择性下调/上调通过特异型抗体中和自身抗体循环IVIG12/27/202541处理方法及用量始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/Kg，连续3-5天，分次给药。方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率<0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。IVIG12/27/202542耐IVIG患者的IVIG再治疗

在予以2g/KgIVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20％的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6%），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在3231例耐IVIG患者中，91.5％的患者仍被给予IVIG治疗，IVIG联合类固醇治疗占29.0％，IFX治疗占4.3％，免疫抑制剂治疗占3.7％，以及PE治疗占2.2％。大约有一半的患者经单独IVIG再治疗仍然有效。近年来，为了评估耐IVIG出现的可能性，提出了许多评分系统。分界得分小林计分法（≥5分；76%敏感，80%特异性）

Na≤133mmol/L2使用IVIG初始治疗疾病天数（=KD诊断）4天或更早2AST≥100IU/L2中性粒细胞百分比≥80%2

CRP≥10mg/dL1血小板计数≤30.0×104/mm31年龄≤12月1江上计分法（≥3分；78%敏感，76%特异性）

ALT≥80IU/L2使用IVIG初始治疗疾病天数（=KD诊断）4天或更早1

CRP≥8mg/dL1血小板计数≤30.0×104/mm31年龄≤6月1佐野计分法（≥2分；77%敏感，86%特异性）AST≥200IU/L1总胆红素≥0.9mg/dL1CRP≥7mg/dL1IVIG12/27/202543有研究表明，在7259名接受IVIG治疗的患者中，有484至697例发生不良反应（9.6％），其中只有68至78例发生严重的不良反应（1.1％）。SajiT,SonobeT,HamaokaKetal.SafetyandeffectivenessofintravenousimmunoglobulinpreparationsforthetreatmentofKawasakidisease.Prog.Med.2012;32:1369–75.副作用副作用发病数百分比（%）肝功能异常690.95肝酶试验结果异常400.55瘙痒、疹781.07低体温500.69低血压190.26无菌性脑膜炎190.26苍白150.21发绀140.19心力衰竭130.18休克130.18四肢厥冷130.18溶血性贫血40.06Ig治疗KD的副作用的后市场调查（治疗数目：7259）IVIG12/27/202544

虽然IVIG的副作用很少见，但也可能出现，包括治疗后寒战和寒战，休克（如发绀和低血压），过敏反应，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，肝功能障碍，黄疸，急性肾功能衰竭，血小板减少症，和肺水肿。因此，在开始治疗时和输液速度增加时，应监测患者是否出现冷漠、发抖、意识改变、发绀、低血压和休克。而且，在急性KD期间很有可能发生心功能不全甚至急性心脏衰竭，所以应密切注意患者的生命体征，并预防突然出现循环血量增加。高发病率罕见全身性的疲劳、发热、寒战、面部红斑过敏反应系统性副作用食欲不振、肌痛、关节痛、肢肿普通感冒症状、过敏反应、眼敛水肿神经头痛、偏头痛、头晕无菌性脑膜炎、乏力、感觉异常呼吸呼吸短促、咳嗽、支气管痉挛胸膜（腔）积液、输血相关性肺疾病、肺水肿心血管低血压、高血压、胸痛心律不齐、心肌梗塞胃肠食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻味觉障碍肾脏肾小管疾病、肾衰竭皮肤荨麻疹、红斑、丘疹、瘙痒多形渗出性红斑血液溶血血栓栓塞、高粘滞综合症、白细胞减少症IVIG12/27/202545注意事项下列患者应该慎重使用IVIG：1.IgA缺乏者：可能会发生过敏反应。2.肾损伤者：可能会导致肾功能进一步受损。3.有或既往有脑或心血管损害史者：如果高剂量的IVIG输注速率过快，可能会使血液粘度增加，导致血栓栓塞，如脑梗或心肌梗死。4.有血栓栓塞风险者：快速输注高剂量的IVIG可能会增加血液黏稠度，并导致血栓栓塞。5.患有溶血性贫血，失血性贫血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人类细小病毒B19后，可能导致严重的全身反应，如发烧和突然性或持续性贫血。6.心功能不全者：大剂量丙种球蛋白有可能导致心功能不全或加剧现有的心脏衰竭。IVIG12/27/202546作用机制1阿司匹林通过环氧化酶-1的活化来阻断血栓素2(TXA2)的合成，以此起到不可逆地抑制血小板凝集的作用。阿司匹林可以同时阻断前列腺素E2（PGE2）的形成起到抗炎作用。阿司匹林因为阿司匹林的作用机制因剂量而异，所以在KD的发热阶段，由于阿司匹林的吸收减少和低白蛋白，为了达到预期的抗凝效果，通常使用中、高剂量的阿司匹林，而在发热之后的阶段，发生CAA的风险已明显下降，通常使用低剂量来抑制血小板凝集。适应症所有患者。2ASA12/27/202547治疗方法和剂量31、口服。2、在美国，通常将高剂量的阿司匹林约80-100mg/Kg/天与IVIG合用作为初始治疗。3、在日本，通常用较少剂量阿司匹林约30-50mg/Kg/天与IVIG合用，分3次服用。4、退热48-72h后，可以将剂量减少到每日一次3-5mg/Kg。5、即使是没有CAA的患者，在症状出现后，阿司匹林依然要继续使用6-8周。ASA12/27/202548副作用41、高剂量的阿司匹林可能会导致出血、哮喘发作、肝功能受损和消化道溃疡。2、其他副作用有咯血、荨麻疹、皮疹、食欲不佳和肾损伤。3、肝功能不全较常见，所以必须进行常规肝酶监测，如发现异常，应减少剂量或临时停止治疗。4、对于患有水痘或流感的患儿，应警惕Reye综合症的发生。现有证据还不能证明长期使用低剂量阿司匹林的儿童有患Reye综合症的更高风险，但这些病人还是应该接种流感疫苗来确保安全。ASA12/27/202549其他抗血小板药物这些抗血小板药物治疗KD的适应症都是未被临床试验认可的。12/27/202550作用机制11、抑制由糖皮质激素受体而引起炎症蛋白的转录；2、抑制免疫细胞和由于非基因组活动所产生的炎性细胞因子，如改变细胞膜的功能等。适应症1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；3、IVMP可作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2甲基强的松龙冲击静脉注射甲基强的松龙（IVMP）作用强大，能够快速发挥的免疫抑制作用，较少引起电解质失衡。IVMP12/27/202551治疗方法和剂量3对于肾脏疾病或结缔组织疾病的患者，IVMP的标准剂量是20-30mg/KgIVMP，静脉滴注2-3小时，每天给予一次，连续1-3天。而对于KD的患者，要分情况处理：1、联合IVIG作为一线治疗：一次性给予30mg/KgIVMP。2、耐IVIG患者的二线治疗：每天一次性给予30mg/KgIVMP，连续1-3天。因为IVIG的半衰期只有3h，因此，有报道提示可以每天给予1-2mg/kg的IVMP联合PSL，逐渐减量，持续1-3周。MiuraM,TamameT,NaganumaTetal.SteroidpulsetherapyforKawasakidiseaseunresponsivetoadditionalimmunoglobulintherapy.PaediatrChildHealth.2011;16:479–84.IVMP12/27/202552副作用4窦性心动过缓（6-82％），高血压（10-91％），高血糖症（6-55％）和低温（6-9％）。因此，在IVMP治疗期间必须监测患者的生命体征。可给予H2受体阻滞剂和/或其它抗酸剂以避免胃肠道溃疡的发生，也可给予肝素预防血栓形成。IVMP12/27/202553作用机制11、通过细胞质类固醇受体，PSL抑制炎性细胞因子的基因的转录并促进抗炎性细胞因子的基因转录。2、通过PSL抑制炎性细胞因子，趋化因子，以及细胞粘附分子抑制炎症。3、此外，PSL刺激机体产生抗炎蛋白如脂皮质蛋白，IL-1受体拮抗剂，β-2肾上腺素能受体和IκB激酶。

泼尼松龙适应症1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；3、PSL可作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2泼尼松龙（PSL）具有强大的抗炎作用，可以快速解决由KD引起的血管炎，从而抑制了冠状动脉重塑的潜在风险。PSL12/27/202554治疗方法和剂量31、发热期间：与IVIG联合使用，每日2mg/Kg的PSL，分三次给药，静脉注射。2、退热或一般情况改善后：PSL改口服。3、CRP正常化后：初始每日2mg/Kg的PSL，分三次给药，持续5天。如果发热未复发，PSL剂量改为每日1mg/Kg，分两次给药，持续5天，然后PSL剂量降为每日0.5mg/Kg，一次性给药，持续5天。如果在减少剂量后发热复发，应综合考虑其他治疗，如增加PSL剂量，IVIG再治疗，或其他治疗。发热复发常见于PSL剂量从2mg/Kg减少至1mg/Kg后4-5天内。KobayashiT,SajiT,OtaniTetal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease:Aprospective,randomised,open,blinded-endpointtrial.Lancet2012;379:1613–20.PSL12/27/202555副作用4满月脸（绝大多数），退热后低温，休克（0.08％），感染（2.54％），股骨头缺血性坏死病（0.36％），胃肠穿孔（0.02％），胃肠道出血（0.80％），胃肠道溃疡（0.02％），糖尿病（3.95％），后囊下白内障（0.09％），胰腺炎（0.03％），充血性心脏衰竭（0.02％），和肝功能受损（1.21％），以及循环衰竭，心律失常，继发性肾上腺皮质功能不全，骨质疏松症，肌病，血栓，颅内压增高，癫痫发作，精神功能异常，青光眼，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，食管炎，及黄疸（发生率不详）。PSL12/27/202556禁忌症51、伴感染且抗微生物制剂无效者，如全身性真菌病；2、严重感染伴肾功能下降或慢性肾功能衰竭者；3、有急性心肌梗塞史。PSL12/27/202557抗凝剂在KD急性期，凝血/纤溶系统被激活。因此，在恢复期，CAA患者需要通过抗凝治疗来抑制凝血/纤溶系统的激活，而无CAL的患者没有必需进行抗凝治疗。目前常用的抗凝治疗主要有华法林、普通肝素、低分子肝素治疗以及溶栓治疗。虽然华法林作为广泛口服抗凝剂，但对于紧急治疗的患者，应该先静脉注射普通肝素（UFH），然后改用华法林治疗。12/27/202558作用机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成达到抗凝血作用适应症：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。治疗方法：口服，0.05-0.12mg/Kg，单一剂量。KD患者应根据凝血酶原时间（PT）