抗抑郁药物发展综述

抗抑郁药物发展综述一、引言抑郁症是精神科常见的情绪障碍性疾病，近年来患病率不断提高，严重影响患者社会功能。抑郁症是一种最常见的精神疾病。随着人们生活工作节奏的加快，竞争的日渐加强，人们的心理压力也逐渐加大，社会上抑郁症患者日趋增多。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生组织报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症正成为一个严重的全球问题[1]。因此，近年来，抗抑郁药特别是疗效确切、安全性高的抗抑郁药逐渐成了新热点。二、抗抑郁药的研究发展状况抑郁障碍（Majordepression，MD）又称抑郁症，是精神科常见的心境障碍性疾病，以明显而长期的低落心境为主要临床表现，常表现出与处境不相称的情绪消沉，从闷闷不乐到自卑抑郁，甚至悲痛厌世，部分患者还出现自杀企图或行为，少部分患者甚至出现木僵。该病严重影响患者的社会功能、职业发展及正常人际关系的建立，给患者及其家属带来了深重的苦难。近年来抑郁症的患病率不断提高，有研究发现，在发达国家，甚至超过肿瘤和心脑血管等疾病。尽管目前对于轻度抑郁障碍患者可采取心理治疗，但药物仍是中重度患者的重要治疗方式。20世纪50年代，抗抑郁症药物的研究开始起步，第一代抗抑郁药物也称经典抗抑郁药物，代表药物为单胺氧化酶抑制剂（Monoamineoxidaseinhibitor，MAOI）和三环类抗抑郁药（Tricyclicantide-pressant，TCA）。TCA作为第一代单胺再摄取抑制剂，不但可抑制突触前膜去甲肾上腺素（Nora－drenaline，NE）和5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）的再摄取，且具有抗胆碱作用，适用于各类抑郁症。临床常用药有氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪、多虑平等。然而TCA的缺点是起效时间长，且有抗胆碱作用的不良反应，如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等；此外还具有心脏毒性，特别是对老年患者，可导致心律失常、体位性低血压、房室传导阻滞、心肌梗塞、心力衰竭等[2]。因此，TCA的使用在老年及伴有心脏病的抑郁症患者上受到限制。80年代末期随着神经递质假说和受体假说的提出，第二代抗抑郁药物或称新型抗抑郁药物开发并开始应用于临床，其中代表药物为选择性5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）再摄入抑制剂（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）。SS－RIs具有对5－HT选择性高，对NE、多巴胺（Dopa－mine，DA）、组胺及胆碱能神经影响较小，不良反应较少，耐受性好，依从性佳的优点，适用于各种类型抑郁症。然而SSRIs作为新型抗抑郁药的代表仍有起效慢、作用谱不够广、药物使用相关不良反应多、与其他抗抑郁症药物相互作用强、特殊人群应用安全性差等缺点。近年来随着对抑郁症发病机制研究的深入，出现了突破传统单胺递质系统，而特异性作用于褪黑素受体、多巴胺受体等的多类新型抗抑郁症药物。这些药物对抑郁症的治疗具有独特的优势。然而这些新型药物仍然面临靶点受体在体内分布广而带来的副作用，同时也存在较严重的不良反应，甚至造成自杀等严重后果的问题[3]。因此，对临床抗抑郁药物的研究仍需要进一步深入。抑郁症病因很复杂，至今尚未完全阐明。一般认为有社会心理学原因和生物学病因。前者是精神病学、心理学研究的重点，在上世纪50年代以前，弗洛伊德学派及其谈心疗法（talktherapy）对此进行了大量研究。生物学病因研究主要对遗传学、神经内分泌学、神经生化等方面进行研究，并提出两个假设。一是60年代提出的单胺假说，认为抑郁症是脑中单胺递质中枢去甲肾上腺素（NE）和/或5-羟色胺（5-HT）功能不足引起；二是70年代后提出的受体假说，认为抑郁症是脑中NE/5-HT受体敏感性增高的缘故（即超敏）。最近又有学者提出在NE系统和5-HT系统之间实际存在着相互关系，是同一机制的不同环节，前者强调突触前单胺摄取抑制的急性药理效应，后者侧重突触后受体的适应性变化。另据Scrip1996年报道，英国爱丁堡医院的研究人员发现并鉴定了与抑郁有关的基因，为5-羟色胺传输体蛋白质内多态性编码。推测它导致约10%受此病影响的病人对抑郁产生易感性。提高或调节中枢单胺递质及受体功能是治疗抑郁症的主要思路。三、主要抗抑郁药物根据化学结构的不同，抗抑郁药大致分为以下几类:阿戈美拉汀、安非他酮、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCAs)、选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNaRIs)、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂(NaSSA)等。1、阿戈美拉汀（1）概况随着对生物节律的认识进一步加深，发现生物节律的紊乱可能是抑郁症的致病原因之一[9]。调节生物节律为抑郁症提供一种潜在的治疗手段。阿戈美拉汀（Agomelatine）作为其中的代表药物，是2011年美国食物与药品管理局（Foodandrugad－ministration，FDA）批准的唯一关联褪黑素源神经递质激动剂，我国也于2014年正式批准该药在临床运用。与作用于单胺递质系统的传统药物相比，此型药物特异性地作用于褪黑素受体和5－羟色胺受体[4]。（2）药理作用人体生物节律系统调节中枢位于视交叉，光照减少促进视交叉褪黑素分泌，后者作用于组织细胞的褪黑素受体最终达到调节生物节律的目的。阿戈美拉汀通过对褪黑素受体激动作用，抑制细胞内cAMP的形成，呈剂量依赖性地抑制视交叉部位神经元的放电率，从而调节紊乱的生物节律。视交叉内还广泛分布着5－HT2c受体，该受体通过Gq蛋白偶联活化胞内磷脂酶C，调节神经元对光线传入的反应并且调节DA和NA的神经传递。阿戈美拉汀增加前额叶皮质DA和NA的释放，从而发挥抗抑郁作用。（3）临床应用通过大量临床研究，阿戈美拉丁治疗抑郁症效果明显优于其他几种抗抑郁剂，如SSRIs和选择性5－HT及NE再摄取抑制剂（SNRIs），具有快速，安全、耐受性高等优点。根据欧洲抗抑郁症指南，阿戈美拉汀推荐用于治疗重性抑郁，常规起始剂量为25mg·d－1、睡前服用[5]。对于2－4周后没有起效的患者，剂量增至50mg·d－1。此外，由于阿戈美拉汀可通过帮助恢复正常的昼夜节律而对睡眠障碍有益，因此，失眠患者可能更倾向于推荐使用阿戈美拉汀。（4）安全性阿戈美拉汀在肝脏主要通过P450酶CYP1A2代谢，所以禁用于有肝病的患者和使用强效抑制肝细胞色素P450酶1A2的药物的患者。据研究表明，阿戈美拉汀有肝毒性风险，活动性肝病患者应慎用。阿戈美拉汀常见副作用为头晕、恶心失眠、感觉异常、镇静、视力模糊等。然而，就抗抑郁症药物引起患者性功能障碍以及青少年使用药物后增加自杀风险而言，在当前仅有的少量数据中，与一线抗抑郁剂比较可认为阿戈美拉汀不影响性功能。而对于青少年自杀的情况，分析认为自杀的风险与抗抑郁剂使用存在着强烈的年龄依赖关系，不足25岁的成年人与儿童和青少年的自杀率十分接近，而不同种类的抑郁药差异性不显著。2、安非他酮多巴胺作为中枢神经系统重要神经递质在中枢神经系统中发挥重要作用，并参与调节抑郁症的发生发展[6]。安非他酮可以通过抑制DA的突触前再摄取过程，调节突触间DA浓度，从而改善抑郁症症状，是新型抗抑郁症药物的代表。（1）药理作用安非他酮是一类胺基酮类化合物，结构上与苯丙胺相关，在各种抗抑郁药中具有独特的化学结构。其抗抑郁机制主要是通过安非他酮本身及其主要代谢产物抑制DA和NA的突触前再摄取，其中阻断DA的回收的作用较强，从而增加DA能传导，发挥抗抑郁作用。基于其作用位点，一些权威机构将该药归类为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。（2）临床应用主要用于治疗抑郁症，尤其是治疗伴有疲劳的抑郁症效果好，对双相抑郁、季节性抑郁有很好的效果，另外抗疲劳治疗的效果非常好。有研究已证实，其抗胆碱和心血管作用比三环类抗抑郁药弱。因为其较少的认知障碍、抗胆碱、镇静、直立性低血压等不良反应，在临床上可作为三环类抗抑郁药的替代品[7]。其使用剂量根据药物剂型不同有所差异，速释型通常以100mg为起始剂量，一日2次；持释型150mg起始，一日1次。（3）安全性应用安非他酮时可能出现癫痫发作，其发生率似乎与剂量相关。对于神经性贪食或神经性厌食的患者癫痫发作问题尤为严重，因而安非他酮禁用于这些患者。安非他酮使用时的禁忌证还包括过去2周使用过MAOI，以及突然停用酒精、苯二氮卓类或其他镇静药物[8]。使用安非他酮的患者还可出现口干、恶心、失眠、头晕、焦虑、消化不良、鼻窦炎、震颤等不良反应。安非他酮发生性功能障碍风险较低，使用安全性更高。此外，安非他酮停药不引起显著的戒断症状。3、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）这是50年代初期最早发现的抗抑郁药，当时被广泛应用，有一定的疗效。主要代表药物有克劳及林（clorgyline）、莫克勃米（meclobmide）、L-迪普米尼（L-deprenyl）等。由于有严重的毒副反应，很快被三环类抗抑郁药所取代。4、三环类抗抑郁剂（TCAS）TCAS属于第一代单胺再摄取抑制剂，不仅可抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)突触前膜再摄取，而且具有抗胆碱作用。适用于各类型抑郁症，且疗效明显优于MAOI。此类药品的不良反应主要来自抗胆碱作用以及心血管方面，尤其是老年患者更易发生，如体位性低血压、心律失常、房室传导阻滞、心力衰竭、心肌梗塞等。临床用药有氯米帕明(氯丙米嗪，安拿芬尼)、阿米替林(阿密替林，依拉维)、丙咪嗪(米帕明)、多虑平(多塞平)等。这类药物因价格低廉，几十年来在临床上一直处于主导地位。5、选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)近年来这类药物发展迅速，目前已达30多种，主要应用的有氟西汀（fluxe-tine）（氟苯氧丙胺、忧克、百忧解）、帕罗西汀（paroxetine）、氟伏沙明（fluvoxam-ine）、舍曲林（sertraline）及西酞普兰（citalopram）五种。5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）克服了TCAs的缺点，由于它的高效、安全及良好的耐受性，在国外已得到了广泛的应用。其特点主要为不良反应小且不严重，有些药基本上无抗胆碱作用及心脏毒性。且服法简便，每日只需服一次，绝大多数患者基本上不须调整剂量。易于为患者所接受。5-羟色胺再摄取抑制剂适用于各种类型抑郁症，是临床主要应用的抗抑郁药。有研究显示，SSRIs与新型抗精神病药物联用治疗伴妄想的抑郁症有较好疗效。6、5-羟色胺和去甲肾上腺再摄取抑制剂（SNaRIs）这类药物以二重作用机理为特征，选择性地对与抑郁症有关的神经递质5-HT与去甲肾上腺素起作用。对广泛范围的病人具有效能，其剂量的灵活性使之能随剂量的增加提高反应性，由于缺乏对受体部位的亲和力，因此没有老的抗抑郁药的不良反应，从而提高药物的安全性和耐受性[9]。目前常见的有文拉法辛（Venlafax-ine）、米那普仑（milnacipran）、洛夫帕明（lofepramine）等。7、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂（NaSSA）这一类药物作用机制与以前我们所知的任何一种抗抑郁药均不相同，同时作用于去甲肾腺素神经和5-羟色胺神经，促使去甲肾上腺素（NA）和5-HT的神经传导，起抗抑郁作用。一方面可发挥良好的抗抑郁作用，另一方面又可避免难以忍受的不良反应，符合病人和医生对抗抑郁药的要求。代表药物主要是于1994年首次在荷兰上市的米氮平(mirtazapine)。该药具有强效抗抑郁和抗焦虑作用，几乎无外周作用，且对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受体的亲和力较低，可减轻失眠、性功能紊乱、恶心等不良反应。米氮平和SSRIs的比较研究显示，接受米氮平治疗者用药1周就呈现抗抑郁疗效，起效时间比SSRIs快。8、P物质颉颃剂P物质在80多年前已被发现是一种内缓激肽，具有舒张肌肉的作用，这种神经激肽广泛地分布在中枢和外周神经。在大脑里，P物质是最丰富的神经激肽，它通过神经激肽受体而起到神经调节的作用。P物质对G-蛋白偶联1型的NK受体有特异的强亲和力，该NK1受体被证实是位于蓝核与扁桃体和对有害刺激物质进行反应的脑部区域中。NK1受体阻滞剂除了可能对控制呕吐有特效外，还具有治疗抑郁及其他精神疾患的作用。代表药物有默克公司于1998年报道一种有纯粹P物质颉颃活性的化合物MK-0869，作为抗抑郁药目前正在进行Ⅲ期临床试验，同时作为止吐剂也在进行Ⅲ期临床。9、抗抑郁中药随着抗抑郁西药的不良反应显现及近年来追求“回归自然“的理念，人们开始从植物药中寻找治疗抑郁症的有效药物。在欧洲，20世纪90年代已用草药金丝桃花和叶的提取物加工成口服片剂，迄今已有数百万德国人用过且未见不良反应，而且德国的抗抑郁草药还获得了政府补贴[10]。这预示着将会有越来越多人接受非处方的天然药物。目前具有抗抑郁作用的中草药有贯叶金丝桃、银杏、柴胡、郁金、佛手、人参、大麻、葡萄柚等。具有抗焦虑作用的中草药有银杏、贯叶金丝桃、卡瓦胡椒、人参、胡黄连、野菊花、马齿苋、厚朴、大麻等。除以上几类抗抑郁药之外，有些抗精神病药也有抗抑郁、抗焦虑作用，常用来作为抑郁症及焦虑症的辅助治疗，特别是对精神分裂症后抑郁。应用这些药物起到抗抑郁和治疗精神病症状的双重作用，一举两得。常用的药物有舒必利、泰尔登和甲硫达嗪。综上所述，目前抗抑郁药种类较多，且各具其优点，基本上没有哪一个药物比其他的药作用更强，只是在耐受性上有所改善，因此制药业应继续投入大量的开发资金用于研制更好的药物。相信将会有疗效高、起效快、不良反应小的抗抑郁新药问世。三、认知功能缓解成为抗抑郁新目标大量研究证实，抑郁症患者表现出在多个领域的显著认知损害。尤其是注意力、记忆、精神运动速度和执行功能上。然而，在使用传统一线抗抑郁药物治疗时，存在相当大比例的患者即使情感症状得到完全缓解，而执行功能和注意力方面的障碍仍会持续下降。因此，认知功能障碍可作为抑郁症症状残留的表现在缓解期持续存在，主要表现为疲劳、嗜睡和执行功能障碍等。对于重症抑郁患者，持续的认知障碍阻止了患者的完全康复，并且在抑郁症缓解期严重影响生活质量。因而有学者提出抗抑郁治疗时可以考虑从功能方面改善相关症状缓解抑郁症出发，将实现“认知缓解功能改善”作为一种适宜的抑郁症治疗新目标。近来很多研究开始开发或再利用各种药物作为抑郁症的认知增强剂，发现一些药物可能具有改善抑郁症患者认知的潜能。初步有证据表明促红细胞生成素可以减轻抑郁症患者的认知功能障碍，其他几种新型试剂包括米诺环素、胰岛素、降糖药，血管紧张素转换酶抑制剂、腺苷蛋氨酸、乙酰左旋肉碱、硫辛酸、ω－3脂肪酸等均有望作为认知增强剂用于抑郁症的治疗。但是，这些研究仍具有很大的局限性，以上任何一种药物对于抑郁症的认知改善都不是其主要结果，且缺乏具体有力证据证明认知功能改善是否为直接作用，他们的功效能否推广到所有抑郁症患者也不可而知[11]。目前对于抑郁症认知增强剂的研究仍然处于初步阶段，但这些研究为抑郁症的治疗提供了新的思路，认知增强剂可能的作用途径研究也为新的药物开发提供了依据。所以，以改善认知功能作为抗抑郁治疗的新靶点有很大的意义。四、结语与展望抑郁症近年的患病率不断上升，疾病本身对患者及家属带来深重苦难。心理治疗对于中、重度抑郁症患者疗效并不理想，而一代、二代抗抑郁药物因其局限性，在临床上的使用受到限制。近年来选择作用于褪黑素受体、多巴胺受体药物，如阿戈美拉汀、安非他酮等逐渐展现出其在抗抑郁症