临床前动物安评

临床前动物安评的管理

临床前动物安评的具体内容和要求3

CRO的质量管理

1临床前动物安评相关法规

4

文件管理

内容提要221、

临床前动物安评相关法规3临床前动物安评试验的目的：临床试验前动物安评试验，即非临床研究

，主要是通过相关动物模型来考察产品的安全性和有效性，以及临床相关参数的确定

，预测其在人群中使用时可能出现的不良事件，

降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险

，并为临床试验方案的制定提供依据。4临床前动物安评实验的目的提前发现潜在安全性问题通过动物安评试验

，可以在疫苗开发早期阶段发现潜在的安全性问题，并及时调整或规避，避免后期进入临床试验阶段才发现问题，导致时间和资源的浪费。为临床试验提供重要依据疫苗的非临床研究可以为临床试验的免疫程序、免疫剂量、免疫应答时间及持续时间等提供参考依据。疫苗注册审批的重要依据在疫苗上市审批过程中，非临床研究数据是关键的参考依据之一，它可以帮助监管机构评估疫苗的安全性和有效性，确保疫苗的质量和安全性。疫苗的有效性通过非临床研究

，通过免疫原性和攻毒保护力试验，可以考察疫苗的有效性，疫苗有效性的评估。5临床前动物安评实验的重要性机构标题颁布时间WHO疫苗非临床评估指南2005年WHO疫苗佐剂和佐剂疫苗的非临床评价指南2013年EMA疫苗临床前药理和毒理学测试指导说明1995

年EMA人用疫苗佐剂指南2005年美国食品药品管理局行业指南：传染病适应症的预防性和治疗性疫苗发展毒性研究的考虑因素2006年6国外相关法规7l

《预防用生物制品临床前安全性评价技术审

评一般原则》l

《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》l

《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》l

《药物安全药理学研究技术指导原则》l

《药物单次给药毒性研究技术指导原则》l

《药物重复给药毒性研究技术指导原则》l

《药物非临床安全性评价供试品检测要求的

Q&A》l

《药物毒代动力学研究技术指导原则》l

《药物免疫原性研究技术指导原则》l

《基于动物法则的药物研究技术指导原则

（试行）

》n

《中华人民共和国药品管理法》n

《中华人民共和国药品管理法实施条例》n

《药品注册管理办法》n

《药物非临床研究质量管理规范》n

《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》n

《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》（2023年第7号）国内相关法规8相关法规1.非临床试验的阶段性要求，可参考ICH

M3

，S6

，S9指导原则。2.CTD非临床资料内容：n

模块

2：

2.4非临床综述：综合分析试验结果的临床相关性、与药品质量方面的关联以及对药物安全使用的提示。

2.6非临床文字总结和列表总结：是对非临床药理学、药动学、毒理学试验内容和结果的逐项总结，包括文字总结和列表总结，提供非临床数据全面真实概况。n

模块4：包含所有的非临床研究报告，是具体的基础性信息。9ICH相关法规2、

临床前动物安评的具体内容和要求10程老非临床与其他研究的关系药学临床非临床药学影响因素：病毒滴度或纯度、杂质、理化特性、剂型；明确受试物信息，关注非临床研究受试物能否代表临床受

试物，若有变更，需要阐明产品质量一致性。药理与毒理建立在药学的基础上，药理通常先于毒理研究，毒理设计必须依据药效剂量药理毒理必须了解拟临床

用药情况，依据临床需要，配合进行研究，为临床提

供必不可少的依据12安评批的制备检测方法的建立CRO选择与确定方案设计非临床稽查进展沟通问题处理总结报告沟通准备工作非临床试验总结报告具体内容文档审查归档13程第一步：明确自身的需求第二步：明确CRO完成的任务范围和目标第三步：候选3家左右CRO名单理想的CRO：按时提供有质量的实验结果，并有合理的服务价格，能严格执行国家法规、GLP及SOP，及时发现问题和解决问题，定期汇报工作进度。第四步：CRO评估与确定公司组织结构图、项目团队项目经理及人员资质情况团队在该领域的经验、项目管理情况文件管理情况，是否有健全的文件管理体系？设备管理情况，是否有符合GLP要求的设备管理体系数据管理情况，是否符合GLP

要求？是否有统计分析能力？重点是人员资质，应签署清晰规范明确双方责任的合同。CRO的选择与确定n

把握药理毒理评价的系统性n

充分暴露毒性n

具体问题具体分析n

执行GLP（药物非临床研究质量管理规范）n

把握非临床安全性评价的一般考虑n

理解法规附件相关要求的科学和管理背景n

理解技术指导原则相关要求的科学背景n

结合品种特点具体分析14非临床评价基本原则u生物制品具有明显的质量控制特点和生物学特点，这是确立该类产品非临床安全性评价特殊性的基础。在非临床试验中应遵循具体品种具体分析的原则。应满足毒理学研究目的的要求，并结合具体临床适应症特点评价其对临床开发的价值。n

生物制品安全性担忧的性质和来源；n

受试物的质量要求；n

相关动物种属/模型的选择；n

动物数量/给药剂量的确定；n

产品的生物活性和免疫原性/毒性等特征15非临床评价的主要考虑n

科学的，“case-by-case”

的设计思路n

通过药理作用来选择相关动物n

可采用一种动物n

免疫原性非常重要n

生殖毒性通常不要求n

遗传毒性通常不要求n

代谢研究通常不要求n

致癌性试验通常不要求免疫原性研究攻毒保护力试验急性毒性长期毒性16药理研究毒理研究疫苗非临床研究具体内容非临床研究n

药理试验是研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响。该试验可以单独设计,也可以并入毒性试验的设

计中去。n

毒性试验包括单次给药、重复给药的毒性试验、免疫毒性试验、安全药理学试验（往往伴随进行）、各种刺激试验及特殊毒性试验等。单次给药能反映系统或/和局部的毒性与剂量的关系,也可为长期毒性试验剂量选择提供依据。设计此试验时应参考安全药理学的有关试验参数。17疫苗非临床研究具体内容受试疫苗的质量要求：n

应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品；n

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试

以上规模的样品，否则应有充分的理由；n

应注明非临床试验样品的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告；n

试验中所用对照样品和/或佐剂应标明名称、标准、批号、有效期、规格

及生产单位

18非临床试验样品的质量要求免疫剂量文献资料查询；试验摸索；按体表面积剂量呼应：成人剂量←→动物剂量应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因免疫途径选择相关动物最快捷、有效的方法就是参考国内外的有关文献,其次需要经体外试验筛选相关动物模型。结合抗体和中和抗体的检测方法；抗原排毒检测方法；取样和检测方法应验证19尽量反映量效和／或时效关系

，支持临床免疫程序的研究药理研究设计的主要考虑选择动物免疫程序检测方法疫苗毒性研究中使用的动物模型的注意事项包括：动物模型的相关性免疫（免疫原性）反应的证明用于检测免疫介导作用或内在毒性的模型的敏感性历史控制数据库对特定物种/菌株的价值以及疗效与临床安全性数据的一致性疫苗是一类复杂多样的生物产品

，

其中疫苗制剂不是最终的触发成分

，

而免疫系统的要素是效应器。

因此

，

必须进行疫苗非临床安全性研究

，

以评估疫苗的固有毒性

，

杂质

，污染物或赋形剂的毒性

，

由于制剂成分相互作用引起的毒性以及与免疫反应相关的毒性。20选择动物种属/模型的注意事项nnlllln疫苗的非临床评价时要选择相关的动物种属进行。疫苗的生物活性往往具有种属和/或组织特异性，采用相关种属进行非临床研究有助于阐明其药理学和毒理学特征；n选择相关动物最快捷、有效的方法就是参考国内外的有关文献，

其次需要经体外试验筛选相关动物模型。n理想动物l

对受试物生物转化与人体相近l

对受试物敏感l

已有大量历史对照数据l

来源、品系、遗传背景清楚，符合等级要求,有动物质量合格证l

创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）21动物种属/模型的选择单次给药毒性试验目的意义：

了解药品急性毒性强度

计算药品相对毒性参数

为临床毒副反应监护提供参考依据

为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据

其它方面（其他试验、临床研究）22毒理研究-单次给药毒性试验LD50试验：指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。

LD50值的意义是：

LD50越小表示药物的急性毒性越大。

动物：小鼠、大鼠等

动物与分组：一般5组；每组10只；雌、雄各半；试验前禁食。

给药途径：临床给药途径

阴性对照组

观察14天

，进行大体解剖观察

，如有改变-病理检查

判断安全范围23毒理研究-单次给药毒性试验最大耐受量试验（MTD）：指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后

，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应

，但是又不引起动物死亡的最大剂量

动物：小鼠、大鼠、犬等

动物数：小动物20只；大动物4只；雌、雄各半；试验前动物应注意禁食

给药途径：临床给药途径

阴性对照组

观察14天

，进行大体解剖观察

，如有改变

-病理检查

判断安全范围24毒理研究对于新的疫苗

，

一般申请临床试验时需提供至少一种相关动物种属的比临床拟定接种次数多1次的重复给药毒性试验完整数据。一般根据不同种属的免疫原性研究及保护力试验结果确定相关的动物种属。根据动物的免疫应答特征

，

疫苗一般给药间隔为2-3周

，

以评价疫苗最大免疫应答下的毒性特征。重复给药毒性试验的免疫程序应与拟定临床免疫程序相同

，符合疫苗免疫后产生抗体的过程

，

能充分暴露高抗体水平下的毒性。以评估毒性的可逆性和延迟毒性。

若疫苗含有新佐剂，如mRNA疫苗可能涉及新的递送系统，

可伴随重复给药毒性试验开展安全性重复给药毒性试验：是评价疫苗进入临床试验的关键性安全试验。25恢复期一般观察至末次给药后2-3周。应根据疫苗特征及给药期间的毒性表现

，适当延长恢复期，研究，或提供可支持疫苗佐剂用量的单独的安全性证据。nnnnn毒理研究n

免疫原性试验设计：

采用可进行统计学分析的动物数量开展试验是药效学研究的基本要求。

试验中的免疫途径和免疫剂次应模拟临床拟定免疫途径和免疫程序。

在多种动物种属中评价受试物的免疫原性，

既可观察有效性，也可为重复给药毒性试验提供

动物种属选择的依据。

对于伴随在重复给药毒性试验中的免疫原性研究多用于提示毒性剂量下是否达到最大免疫反

应，或评价毒性反应的剂量相关性。n

佐剂

疫苗处方中加入佐剂以增强免疫原性，降低抗原使用量。含佐剂疫苗一般会比较疫苗原液与含佐剂制剂的免疫原性，阐明添加佐剂的必要性。

佐剂用量需开展研究

，或以符合《中国药典》三部(2015版）

限度加入佐剂剂量。26药理研究n

攻毒保护力试验设计：

采用可进行统计学分析的动物数量开展试验是药效学研究的基本要求。

试验中的免疫剂次应模拟临床拟定免疫程序。

应根据疫苗免疫应答特征选择最佳攻毒时间。

动物末次免疫后进行攻毒的间隔时间短

，

会导致疫苗不能充分诱导免疫应答。

应根据疫苗免疫应答特点和动物毒性表现等设计攻毒后的观察时间

，

专家讨论认为：

一般攻毒后至少7d达到病毒复制和组织损伤高峰。

有效性研究中每个单独的试验均应提供完整报告，

包括试验时间、试验机构、

受试物信息、

具体试验方案（分组、

动物只数、给药方案等）、

试验结果及相对应的具体研究数据。27药理研究3、

CRO的质量管理28可能会对CRO产生过度的依赖，会失去对部分某些研究的判断和分析，不能进行系

统性评估。缺乏共同的远景和目标，CRO不愿意去做为确保项目成功的必要的工作。失去对CRO的控制，经常出现质量问题和留下风险问题合同不完全，CRO的研究人员没有把时间和精力花在该项目上，导致项目延期29对于非临床CRO，我们面临哪些风险?来自CRO的风险30制定明确的应急方案有效的评估•

建立合适的标准；•

收集材料和数据，客观、及时的评价研究效果，最好能够量化。确立共享观念•留一些空间给CRO对业务需求变化做出及时的

反应。•留一部分资金作

为项目成功通过

IND注册再付款

的资金。制定合适的监督评估频率•

根据进度和目标制定监督和稽查

计划制定交流与沟通的计划•

定期的月报告•

偏差、变更的及

时沟通；条款，赋予CRO单方面终止合作的权利，规定终止研究和继续研

究时的不同支付。•

对CRO采取相应的行动，比如CRO挪用项目资金，可以终止合同，并拥有研究CRO的合同管理出来成果的产权。•

设计适当的终止《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》

中检查要点包括：l

GLP认证申请机构或者GLP机构的组织机构和人员l

质量保证l

设施l

实验系统l

仪器设备和实验材料l

受试物和对照品l

标准操作规程（SOP）l

研究工作的实施l

资料档案l

计算机化系统等方面31CRO的质量管理非临床试验试验运行CRO的质量管理硬件设施基础条件软件设施供试品和对照品管理实验动物管理实验数据管理SOP管理档案管理法律法规遵从：从质量协议中规定确保CRO在非临床试验中遵守《药物非临床研究质量管理规范》等法律法规和动物伦理要求，包括国家和地区的法律、食品药品监管机构的规定以及伦理委员会的要求等。制定对CRO质量管理文件：制定保证非临床质量的管理文件，

明确工作职责、流程、操作规范和程序要求等。例如，

CRO选择与评估、

非临床试验监督和稽查、

试验药物管理、数据管理、安全监测和偏差变更管理等。培训和教育：必要的培训和教育确保CRO的员工了解并能够遵守合规要求监督和稽查：

定期对CRO的合规情况进行监督和稽查。包括文件和记录的核查、试验过程的监督、数据的验证等。确保试验的合规性和数据的完整性。及时风险评估

，采取相应的措施进行管理和控制。建立风险评估和管理工具，

以及应急预案，确保试验按照计划进行并减少不利事件的发生。33CRO的质量管理1.2.3.4.5.4、

文件管理34n

1.委托第三方合作组织进行非临床研究，需要委托合同、质量协议；n

2.药品交接记录；n

3.样品归还和销毁记录；n

4.免疫原性试验研究方案、研究报告；n

5.攻毒保护力试验研究方案、研究报告；n

6.单次给药试验研究方案、研究报告；n

7.重复多次给药试验研究方案、研究报告；n

其他试验相关的文件，如其他试验方案、记录、报告；偏差变更管理文件。35非临床试验文件药效学试验资料整理存在问题，包括（但不限于）以下情况：（1）受试物不全或缺少受试物信息，如未明确受试物批号；（2）试验过程描述不全，如观察时间、检测方法描述不全，无法评价试验过程控制

是否合理；（3）试验方法描述不全，如进行了行为学或组织病理学评分，未提供评分标准及其

相应依据