第20章-解热镇痛药

第20章解热镇痛抗炎药

同济医学院药理学系王芳antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugsObjectivesTostatesharedtherapeuticactivitiesofNSAIDsTounderstandthedifferencebetweentheactionmechanismsofaspirinandotherNSAIDs.Tomasterthetherapeuticusesandtoxiceffectsofaspirin.TomasterthepharmacologicalpropertiesofotherNSAIDs,includingspecificCOX-2inhibitors公元前，柳树皮——止痛1836年，Pina分离到水杨酸1897年，Hoffman合成乙酰水杨酸1899年，阿司匹林上市History1.Aspirin阿司匹林

(Aspirin,乙酰水杨酸)

酯酶水解医生，我感冒了，头痛，还在发烧，咳咳咳吃点阿司匹林吧病例一阿司匹林0.5g

治疗：tid，连续服用12周，嘱患者饭后服用，同时加用法莫替丁

20mg,tid,口服。

治疗一周后关节肿痛明显好转。阿司匹林1.2g病例二：女，55岁，患类风湿性关节炎半年。主要症状：半年前出现手指关节、肘关节肿胀、疼痛及僵硬感，伴乏力，多汗。Questions:1、Whycanaspirinbeusedinthesediseases

2、Whyhasitdifferenceindosewhenaspirinbeusedinthesediseases①Fever,headache②Atrophicarthritis③Coronaryheartdisease①Fever,headache－0.5g②Atrophicarthritis－1.2g③Coronaryheartdisease－75mgmechanismofaction:Inhibitthesynthesisofprostaglandins(PGs)Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型)(cyclo-oxygenase,COX)保护胃黏膜MechanismofactionofNSAIDsInhibitionofprostaglandinsynthesisMoleculartarget:cyclooxygenase(COX)药理作用及临床应用Antipyreticaction（—）1.解热作用常用剂量阿司匹林头痛感冒发烧，阿司匹林一包。外源性致热源中性粒细胞内源性致热原PG合成增加体温调节中枢产热，散热，发热（—）阿司匹林2.镇痛作用组织损伤、炎症化学物质生成和释放组胺、缓激肽PGs致痛感觉神经末梢痛觉增敏致痛作用增强致痛AnalgesicactionEffectiveagainstpainassociatedwithinflammationortissuedamagebecausetheydecreaseproductionofthePGsthatsensitizenociceptorstoinflammatorymediatorssuchasbradykinin.CentralCOX-2inhibitionmaybeanalternativeanalgesicmechanismofNSAIDs用于临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效

why特点（同吗啡比较）①镇痛程度？②作用部位？③是否产生欣快感与成瘾性？2.镇痛作用Anti-inflammatoryactions

协同作用（—）非特异性致炎物质扩张血管、毛细血管通透性增加、致炎扩张血管、毛细血管通透性增加、痛觉增敏

炎症增强组胺、缓激肽、5-HTPGs3.抗炎作用阿司匹林对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。不能根治，也不能防止疾病发展和合并症的发生－symptomatictreatment

较大剂量3.抗炎作用4.抗血小板聚集，抗血栓形成:

TXA2合成酶

TXA2花生四烯酸PG过氧化物

PGI2

PGI2合成酶机制:抑制血小板环氧酶抑制TXA2的生成

小剂量阿司匹林环氧酶(血小板)40-80mg/d环氧酶（血管内膜）阿司匹林应用：防治血栓性疾病，如冠心病、心肌梗死、脑血栓形成，及手术后有静脉血栓形成倾向患者。老树发新芽4.抗血小板聚集，影响血栓形成

防治老年性痴呆（100mg/d）治疗结肠癌（300mg/d，5年）治疗全身性肥大细胞增多症治疗先天性醛固酮增多症

提示：阿司匹林作用机制可能不止局限于PG系统。探索体内过程：

阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收，0.5-2小时达峰浓度阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为水杨酸水杨酸血浆蛋白结合率80-90%水杨酸盐主要经过肝药酶代谢小剂量水杨酸(1g以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时

水杨酸的排泄，受尿液pH的影响，碱性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氢钠促进排泄。1.胃肠道反应：①恶心、呕吐Ⅰ对胃黏膜的直接刺激作用Ⅱ较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区②胃溃疡、胃（无痛性）出血

因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对胃粘膜的保护作用【不良反应】凝血障碍：小剂量抑制血小板聚集大剂量抑制肝脏合成凝血酶原3.过敏反应:

荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。需立即停药，并施行各种对症治疗，输氧、给维生素K、静滴碳酸氢钠5.瑞氏综合征（Reye’ssyndrome)患病毒感染性发热的儿童和青少年，服用阿司匹林出现严重肝损害和脑病1986年后多以对乙酰氨基酚代替阿司匹林在儿童应用——罕见2.对氨基酚类对乙酰氨基酚（Acetaminophen)非那西丁的活性代谢产物，又名扑热息痛（paracetamol）解热镇痛作用缓慢且持久，强度与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。临床用于解热镇痛短期应用不良反应少见，大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害（毒性代谢产物N-乙酰对位苯醌亚胺所致）丙酸类布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）非诺洛芬（fenoprofen）酮洛芬（ketoprofen）氟比洛芬（flurbiprofen）奥沙普秦（oxaprozin）类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风关节炎对症治疗腱鞘炎、滑囊炎、原发性痛经布洛芬（ibuprofen，brufen）第一个被广泛使用的丙酸类tNSAIDs，非处方药可缓慢进入滑膜腔，血药浓度降低后关节腔内仍能保持较高的浓度。易透过胎盘和进入乳汁中有较强的抗炎抗风湿及解热镇痛作用，胃肠道反应较轻，长期服用仍应payattention孕妇、哺乳期妇女及哮喘患者禁用t1/2为12-15小时，bid较强的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，适用于风湿性和类风湿性关节炎、骨性关节炎及急性痛风等。对三叉神经痛、头痛有较好疗效胃肠道不良反应程度较轻

萘普生（naproxen）吡罗昔康（炎痛喜康，piroxicam，feldene）抑制COX，中性粒细胞激活、抑制软骨组织的蛋白聚酶和胶原酶活性起效慢美洛昔康（meloxicam）：对COX-2有一定的选择性抑制作用。与塞来昔布相似，但被视为非选择性的COX抑制药4.烯醇酸类临床应用治疗类风湿性关节炎和骨性关节炎的长期疗效与阿司匹林、吲哚美辛和萘普生相似主要优点是半衰期长，每天只需用药1次。最强的PG合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎性疼痛镇痛效果明显。吲哚美辛(Indomethacin，消炎痛)5.其他有机酸类不良反应多且严重胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡中枢：眩晕、额痛、精神失常肝损害：黄疸，转氨酶升高。中性粒细胞和血小板↓,再生障碍性贫血过敏反应：皮疹、哮喘不用于常规的抗炎和镇痛：关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等新生儿动脉导管未闭（尿量<0.6ml/(kg.h)，停药）舒林酸（sulindac，苏林大）前体药物，体内代谢后活性增加500倍作用与应用均与吲哚美辛相同双氯芬酸（diclofenac)欧洲最常用的tNSAIDs对COX－2有一定的选择性抑制作用尼美舒利（nimesulide)：选择性COX-2抑制剂COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2 前列环素 前列腺素E2(血小板) (胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2罗非昔布rofecoxib伐地昔布valdecoxib塞来昔布celecoxib帕瑞昔布parecoxib艾托昔布etoricoxib鲁米昔布lumiracoxib6.COX-2选择性抑制药

TakenoffthemarketWarningforcardiovascularriskMechanismofaction:InhibitCOXinhibitthesynthesisofPGsPharmacologicaleffectsofaspirin:Relievefever

AnalgesiceffectAnti-inflammatoryeffectAnti-thrombuseffectThromboem-bolicdiseaseSummaryFeverInflammatorypain

Rheumaticandatrophicarthr