心力衰竭药物治疗现状与展望课件

慢性心力衰竭药物治疗

现状与展望

心力衰竭药物治疗现状与展望概述心力衰竭的发生率和死亡率在过去的十年间明显增加了一倍，根据1995年WHO的报告，全世界有心力衰竭患者约2500万，每年新诊断的患者约200万以上我国心力衰竭的流行病学资料初步显示现患率为0.9%(35-74岁)慢性心力衰竭（CHF）的5年病死率50%左右，与恶性肿瘤相近。除了泵衰竭引起死亡外，CHF患者的心性猝死率是正常人的6-9倍2心力衰竭药物治疗现状与展望概述定义：心力衰竭是由于心脏器质性或功能性疾病损害心室充盈和射血能力而引起的一组临床综合征进行性疾病发生发展的基本机制心肌重塑神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环治疗心力衰竭的关键：阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环3心力衰竭药物治疗现状与展望心力衰竭——神经激素异常长期神经激素激活细胞因子水、钠潴留水肿 肺充血血流动力学异常冠脉及全身血管收缩心肌耗氧量增加心肌氧供应降低心肌细胞功能障碍和坏死心肌重塑和功能恶化进展疾病进展生存率降低血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺毒性作用心肌细胞凋亡过度氧化心力衰竭药物治疗现状与展望心力衰竭药物治疗的现状心力衰竭药物治疗现状与展望利尿剂心力衰竭药物治疗现状与展望皮质髓质噻嗪类抑制髓襻升支的皮质稀释段Cl-Na主动交换

潴钾利尿剂抑制远曲小管和集合管

Na的重吸收襻利尿剂抑制髓襻升支粗段

Cl-Na-K的交换髓襻集合管利尿剂的作用7心力衰竭药物治疗现状与展望利尿剂利尿剂均能增加尿量和钠排泄，但其药理学特性各异除肾功能严重受损(肌酐清除率<5ml／min)者外，襻利尿剂一般均能保持其利尿效果噻嗪类利尿剂在肾功能中度损害(肌酐清除率<30ml／min)时就失效。因此，襻利尿剂是多数心力衰竭患者的首选药物8心力衰竭药物治疗现状与展望利尿剂在心力衰竭治疗中的地位恰当使用利尿剂是有效治疗心力衰竭的关键：更快地缓解心力衰竭症状，使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退；洋地黄、ACE抑制剂或β受体阻滞剂可能需要数周或数月方显效惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一利尿剂用量不当会增加其它心衰治疗药物的不良反应或降低药物疗效9心力衰竭药物治疗现状与展望心力衰竭时利尿剂的应用要点所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂。NYHA心功能I级患者一般不需应用利尿剂不能将利尿剂作为单一治疗。一般应与ACE抑制剂和β-受体阻滞剂联合应用10心力衰竭药物治疗现状与展望心力衰竭时利尿剂的应用要点氢氯噻嗪适用于轻度液体潴留、肾功能正常的心力衰竭患者，如有显著液体潴留，特别当有肾功能损害时，宜选用襻利尿剂如呋噻米通常从小剂量开始(氢氯噻嗪25mg/d，呋噻米20mg/d)逐渐加量，氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，呋噻米剂量不受限制11心力衰竭药物治疗现状与展望心力衰竭时利尿剂的应用要点一旦病情控制(肺部罗音消失，水肿消退，体重稳定)，即可以最小有效量长期维持，一般需无限期使用。在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标12心力衰竭药物治疗现状与展望利尿剂的副作用电介质丢失利尿剂可刺激神经体液因素（RAS、交感神经）活性，有可能促使心衰恶化低血压发生或加重氮质血症可使心钠素水平降低，致外周血管收缩13心力衰竭药物治疗现状与展望β-受体阻滞剂的应用心力衰竭药物治疗现状与展望肾上腺素能的激活CNS交感冲动输出↑肾脏及血管的交感活性↑α1受体心脏交感活性↑β1受体β2受体心室重塑血管收缩钠潴留心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂治疗心衰的机理心衰时交感神经兴奋性升高的后果：交感神经兴奋性高，分泌去甲肾上腺素及肾素增加，其作用有两个方面的结果近期效应：可获有益的效果。因交感神经兴奋性增强，使去甲肾上腺素水平上升，从而使心肌收缩及心排血量增加，可减轻肺瘀血，减轻呼吸困难16心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂治疗心衰的机理长期效应：可出现不良后果。因为：①去甲肾上腺素（NE）分泌增加→心脏后负荷↑→心肌肥厚与扩张；②NE↑→刺激心肌细胞生长、促使氧化→心肌细胞凋亡③NE↑→心肌需O2量↑（因心率↑、心缩力↑）→肥厚的心肌缺O2及能量供应更缺乏→心肌细胞死亡17心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂治疗心衰的机理可见，要想除去心衰时有害的神经体液因素（RAAS、交感神经系统、血管加压素、细胞因子、内皮素），就应该使用β-阻滞剂18心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂的分类：1.第一代特点：非心脏选择性β-阻滞剂无附加作用（指阻断β受体以外的作用）不宜用于心衰的治疗代表药物：无内在拟交感活性药：普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、索他洛尔有内在拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔19心力衰竭药物治疗现状与展望2、β-阻滞剂的分类2.第二代特点：心脏选择性β1-阻滞剂多无附加作用可试用于心衰的治疗代表药物：无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛尔、艾司洛尔（有弱内在拟交感活性）有内在拟交感活性药：醋丁洛尔20心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂的分类3.第三代特点：心脏非选择性β-阻滞剂：主要阻断β1受体，一定程度地阻断β2受体，有的还阻断α受体有附加作用用于心衰的治疗均无或仅有弱内在拟交感活性作用21心力衰竭药物治疗现状与展望β受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点1.适应症：所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者，病情稳定者，均必须应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。注意：A.应告知患者：(1)症状改善常在治疗2-3个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。(2)不良反应常发生在治疗早期,一般不妨碍长期用药。

22心力衰竭药物治疗现状与展望β受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点B.β受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。C.NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者，需待病情稳定(4d内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后,在严密监护下由专科医师指导应用D.应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β受体阻滞剂、地高辛亦可应用23心力衰竭药物治疗现状与展望β受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点2.β受体阻滞剂的禁忌证

A.支气管痉挛性疾病

B.心动过缓(心率<60次／min)C.Ⅱ度及以上房室传导阻滞(除非已安装起搏器)D.有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用24心力衰竭药物治疗现状与展望β受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点3.β受体阻滞剂的起始和维持治疗

A.起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量

B.β-受体阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔12.5mg/d、比索洛尔1.25mg/d、卡维地洛3.125mg，2次/d)。每2-4周剂量加倍

C.达最大耐用受量或目标剂量后长期维持量,不按照患者的治疗反应来确定剂量25心力衰竭药物治疗现状与展望β受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点4.β—受体阻滞剂应用时的监测低血压：特别是有α受体阻滞作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的24-48h内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β-受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5d体重增加，如不处理，1-2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。心动过缓和房室阻滞：与β受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率<55次／min，或出现二、三度房室传导阻滞，应将β受体阻滞剂减量或停用26心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂在心衰治疗中的应用5.心衰+心律失常时：不宜过早应用抗心律失常药物（这是有害的），可首选β-阻滞剂（或胺碘酮），这可降低死亡率或猝死率但β-阻滞剂与胺碘酮不可同步增量，可胺碘酮用至维持量后，再调整β-阻滞剂的用量27心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂在心衰治疗中的应用6.选用脂溶性的比水溶性β-阻滞剂可能为好国外动物试验：脂溶性β-阻滞剂（心得安、美托洛尔、卡维地洛等）可降低AMI的死亡率，这可能与阻断交感神经活性有关。兼有亲脂性及亲水性β-阻滞剂（比索洛尔）也可取28心力衰竭药物治疗现状与展望β-阻滞剂在心衰治疗中的应用7.应用心脏非选择性β-B较心脏选择性β-B为好8.应用无内在拟交感活性的β-B较有内在拟交感活性的β-B为好9.应选用有附加作用的β-B为好所以，治疗心力衰竭，应选用第三代的β-B较为为理想

29心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI心力衰竭药物治疗现状与展望血管紧张素原肾素血管紧张素I血管紧张素IIACE咳嗽,

血管性水肿益处?

缓激肽非活性片段血管舒张抗增殖

(激肽)醛固酮AT2AT1血管收缩细胞生长Na+水潴留交感神经激活ACEI的作用机理31心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI是心力衰竭治疗的基石抑制左室重构减缓慢性心力衰竭的发展生存率住院率改善生活质量与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素的激活作用或反射性心动过速。无耐受性32心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI在心力衰竭的应用要点全部收缩性心力衰竭患者必须应用ACE抑制剂，包括无症状性心力衰竭。LVEF<45％者，除非有禁忌证或不能耐受必须告知患者疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性不良反应可能早期就发生，但不妨碍长期应用ACE抑制剂需无限期、终生应用33心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI在心力衰竭的应用要点ACEI与其它药物的合用ACEI+利尿剂：用ACEI之前，应首先使用利尿剂，排除体内潴留的水、钠，这可增强对ACEI的敏感性。如无液体潴溜也可单独应用。一般不必补充钾盐ACEI+β-BACEI+地高辛ACEI+β-B+地高辛34心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI在心力衰竭的应用要点ACEI的用量临床试验中推荐的ACEI剂量较大宜从小剂量开始，逐渐增至最大耐受量或靶剂量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用ACEI的耐受性约90%，而不应按症状的改善来调整剂量起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量起始治疗后1-2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查35心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI禁忌症或须慎用的情况绝对禁用的情况对ACEI曾有致命性副作用的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACEI慎用的情况双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高（﹥3㎎/dl）；高血钾症（﹥5.5mmol/L）；低血压（收缩压﹤90㎜Hg）。低血压患者需先经其它处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACEI36心力衰竭药物治疗现状与展望

ACEI的副作用与AⅡ抑制有关的副作用：低血压：很常见，常见于用药头数天或加量时。通常无症状，但如出现肾功能恶化，视觉模糊或昏厥时就应注意。心衰患者伴RAS高度激活者易于出现低血压，临床上可从显著的低钠血症（﹤130mmol/L）来确定这类病人。当出现低血压时，首先停用其他的扩血管剂。如病人无明显液体潴留，可将利尿剂减量或增加食盐摄入

37心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI的副作用与AⅡ抑制有关的副作用：肾功能恶化：肾灌注显著减少,肾小球滤过高度依赖AⅡ的出球小动脉收缩作用的病人；如NYHAⅣ级或低钠血症患者；最易发生肾功能恶化。重度心衰者应用ACEI后约15-30%出现肌酐显著升高（﹥0.5㎎/dl）；而轻、中度心衰患者的发生率约5-15%。减少利尿剂的用量通常可使肾功能改善钾潴留：心衰患者应用ACEI时可产生高钾血症，严重时可引起心脏传导障碍。高钾血症一般见于肾功能恶化的患者或同时口服钾盐或保钾利尿剂者，特别是有糖尿病的患者38心力衰竭药物治疗现状与展望ACEI的副作用与激肽积聚有关的副作用咳嗽：ACEI引起的咳嗽约为5-15%；亚洲人的发生率可能更高，这也是ACEI停药的最常见的原因。一般在用药后头数月内发生，停药后1-2周消失。再次用药则数日内即复发。如咳嗽持续且困扰病人，则只能停用ACEI，可代之以AⅡ受体拮抗剂血管神经性水肿：由于可能是致命的，因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿后，病人应终生避免应用所有的ACEI39心力衰竭药物治疗现状与展望ACE抑制剂（2005ESC）建议将ACE抑制剂作为治疗LV收缩功能减低(LVEF<40-45%)患者的一线药物(证据水平A，I类)在没有液体潴留的情况下，应当首先给予ACE抑制剂，有液体潴留时，应同时给予利尿剂

(证据水平B，I类)ACE抑制剂的用量应当上调至在大规模试验中所显示的有效剂量，不应当依据症状的改善来确定它们的用量40心力衰竭药物治疗现状与展望ATII受体阻断剂的应用心力衰竭药物治疗现状与展望

血管紧张素II的作用肾素血管紧张素原血管紧张素I

血管紧张素II

ACE其它途径血管收缩增生作用血管扩张

抗增生作用AT1AT2AT1受体拮抗剂受体心力衰竭药物治疗现状与展望ARBs（2005ESC）对不能耐受ACE抑制剂的患者，ARBs可以很好地替代ACE抑制剂，降低发病率和死亡率(证据水平B，I类)ARBs和ACE抑制剂在治疗CHF方面，疗效相似(证据水平B，I类)ARBs与ACE抑制剂对急性心肌梗死后有心衰体征或左室功能不全的患者疗效相似(证据水平B，I类)可以考虑联合使用ARBs与ACE抑制剂治疗有心衰症状的患者，能够降低死亡率(证据水平B，IIa级)以及降低心衰的入院治疗率(证据水平

A，I级)43心力衰竭药物治疗现状与展望醛固酮拮抗剂的应用心力衰竭药物治疗现状与展望

醛固酮

Na+潴留

H2O潴留

K+排出

Mg2+排出胶原堆积纤维化-心肌

-血管螺旋内酯

水肿

心律失常醛固酮受体的竞争性拮抗剂（心肌、动脉壁、肾脏）醛固酮抑制剂心力衰竭药物治疗现状与展望心衰时应用醛固酮拮抗剂的机理ALD（醛固酮）的有害作用包括短期和长期作用短期作用主要是自主神经平衡失调：即不仅使交感活性增加，还抑制副交感活性长期作用主要是促进心肌纤维化和心肌重构ACEI或ARB不能持久降低ALD水平，存在ALD“逃逸现象”β-阻滞剂的应用也不能解除醛固酮水平上升所以，血中醛固酮上升是影响心衰预后的重要因素，故心衰中应用抗醛固酮制剂是不可忽视的46心力衰竭药物治疗现状与展望2.抗醛固酮制剂-安体舒通的应用在应用ACEI、排K+利尿剂及洋地黄的基础上，来应用安体舒通。以最小有效剂量服用为宜：25mg/d（国外)，

20mg/d（国内）47心力衰竭药物治疗现状与展望抗醛固酮制剂的禁忌症高血钾重度肾功能不全代谢性酸中毒48心力衰竭药物治疗现状与展望正性肌力药心力衰竭药物治疗现状与展望50403020100安慰剂n=3403地高辛n=3397480122436总病死率%NEnglJMed1997;336:525月p=0.8洋地黄对死亡率影响——DIG研究50心力衰竭药物治疗现状与展望地高辛——血流动力学作用心输出量左室射血分数左室舒张末期压力运动耐量利尿排钠神经激素活性51心力衰竭药物治疗现状与展望洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况，应与利尿剂、某种ACE抑制剂和β-受体阻滞剂联和应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管β-受体阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效

52心力衰竭药物治疗现状与展望洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用。因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能Ⅰ级患者地高辛常用剂量0.25mg/d，70岁以上，肾功能减退者宜用0.125mg，1日1次或隔日1次53心力衰竭药物治疗现状与展望洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并不需要长期应用地高辛，剂量在一般认可的治疗范围内，是否会产生不良的心血管作用，目前还不清楚54心力衰竭药物治疗现状与展望地高辛的禁忌证绝对禁忌证地高辛中毒相对禁忌证高度房室传导阻滞（未安起博器）

心动过缓或病窦综合征（未安起博器）

PVC和VT

显著