中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南肿瘤治疗所致血小板减少症（CIT）是恶性肿瘤患者接受化疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗过程中常见的血液学毒性反应，以外周血血小板计数（PLT）低于正常参考值下限（通常为100×10⁹/L）为主要特征。CIT可导致抗肿瘤治疗延迟、剂量降低或中断，增加出血风险，严重影响患者生存质量及治疗效果。本指南基于循证医学证据，结合我国临床实践，对CIT的定义、流行病学、发病机制、临床表现、诊断、预防及治疗策略进行系统阐述。一、定义与流行病学特征CIT特指由抗肿瘤治疗（包括化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗及放疗等）直接或间接引起的血小板减少，需排除感染、肿瘤骨髓浸润、弥散性血管内凝血（DIC）、免疫性血小板减少症（ITP）等其他原因导致的血小板减少。流行病学数据显示，CIT在接受化疗的实体瘤患者中发生率为20%-40%，其中接受含吉西他滨、铂类（尤其是卡铂）、蒽环类药物方案或多药联合化疗的患者，CIT发生率可高达50%-80%。靶向治疗中，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿帕替尼）因抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，可影响血小板生成及功能，CIT发生率约为15%-30%；免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）通过免疫介导机制导致血小板破坏，CIT发生率约为2%-10%，但易出现免疫相关血小板减少危象。二、发病机制CIT的发生与抗肿瘤治疗对血小板生成、破坏及功能的影响密切相关，具体机制因治疗方式不同而异：1.化疗药物：多数化疗药物（如吉西他滨、卡铂、依托泊苷）通过抑制骨髓造血干细胞及巨核细胞增殖分化，减少血小板生成。吉西他滨可特异性损伤巨核细胞前体细胞，延缓血小板恢复；卡铂通过剂量依赖性抑制巨核细胞成熟，导致血小板生成障碍。2.分子靶向药物：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）通过抑制VEGF，减少骨髓血管生成及巨核细胞微环境支持，同时降低血小板生成素（TPO）表达；多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼）可直接抑制巨核细胞TPO受体（c-Mpl）信号通路，干扰血小板生成。3.免疫检查点抑制剂：通过解除T细胞免疫抑制，激活自身反应性T细胞或产生抗血小板抗体，导致血小板被单核-巨噬细胞系统破坏，部分患者可合并免疫性血小板减少症（ITP）或血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。4.放疗：骨髓受照区域（如骨盆、脊柱）剂量超过30Gy时，可损伤巨核细胞前体，导致血小板生成减少，多发生于放疗后2-4周。三、临床表现与分级CIT的临床表现与血小板减少程度及出血风险密切相关，根据PLT水平可分为4级（采用CTCAE5.0标准）：-1级：PLT(75-100)×10⁹/L，多无明显症状；-2级：PLT(50-75)×10⁹/L，可能出现皮肤黏膜出血（如瘀点、鼻出血）；-3级：PLT(25-50)×10⁹/L，出血风险显著增加，可出现牙龈出血、消化道出血（黑便）；-4级：PLT<25×10⁹/L，存在自发性出血高风险，严重者可发生颅内出血、肺出血等危及生命的出血事件。需注意，部分患者即使PLT≥50×10⁹/L，若合并凝血功能异常（如肝功能不全、使用抗凝药物）、肿瘤侵犯血管（如肺癌空洞、胃肠道肿瘤溃疡）或存在血小板功能障碍（如长期使用阿司匹林），出血风险仍显著升高。四、诊断与鉴别诊断CIT的诊断需遵循以下步骤：1.确认血小板减少与抗肿瘤治疗的时间相关性：血小板减少多发生于化疗后7-14天（吉西他滨相关性CIT可延迟至21天），靶向治疗或免疫治疗相关性CIT可呈持续性或波动性下降。2.排除其他病因：需完善以下检查：-血常规及外周血涂片：观察血小板形态（是否存在巨大血小板、破碎红细胞），排除TTP（破碎红细胞>1%）或ITP（血小板体积增大）；-凝血功能（PT、APTT、D-二聚体）：排除DIC（D-二聚体升高、纤维蛋白原降低）；-骨髓穿刺（必要时）：评估巨核细胞数量及成熟度（CIT患者巨核细胞数量减少或成熟障碍，ITP患者巨核细胞数量正常或增多但成熟障碍）；-血清TPO水平：CIT患者TPO水平升高（因血小板减少反馈性分泌增加），而ITP患者TPO水平正常（因血小板破坏增加但生成未受抑制）；-其他：感染标志物（如CRP、PCT）、肿瘤标志物（排除骨髓转移）、自身抗体（如抗血小板抗体、抗核抗体）。五、预防策略CIT的预防需根据患者出血风险及化疗方案的血小板减少风险进行分层管理：（一）风险评估1.化疗方案风险：高风险方案（CIT发生率≥20%）包括吉西他滨单药或联合铂类、卡铂（AUC≥4）联合紫杉醇、拓扑替康单药或联合方案；中风险方案（发生率10%-20%）包括多西他赛联合铂类、5-FU联合奥沙利铂；低风险方案（发生率<10%）如长春瑞滨单药、蒽环类联合环磷酰胺。2.患者个体风险：年龄>65岁、基线PLT<100×10⁹/L、骨髓转移、肝肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min或Child-PughB/C级）、合并凝血功能异常（如肝硬化）、既往CIT史或出血史。（二）一级预防对高风险方案联合高个体风险的患者，推荐在化疗结束后24-48小时开始一级预防：-重组人血小板生成素（rhTPO）：300U/kg/d（最大剂量不超过20000U/d），皮下注射，连用7-14天，至PLT≥100×10⁹/L或化疗前PLT≥50×10⁹/L时停药；-血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）：艾曲泊帕25-50mg/d（亚洲人群起始剂量25mg/d），口服，连用至PLT达标；罗普司亭1μg/kg/周，皮下注射；-白细胞介素-11（IL-11）：25-50μg/kg/d（最大剂量不超过6mg/d），皮下注射，连用7-10天，注意其心血管毒性（如房性心律失常、液体潴留），禁用于心衰或肾功能不全患者。（三）二级预防对既往化疗周期中发生≥3级CIT的患者，后续周期需调整化疗方案（如降低剂量20%-30%、延长化疗间隔），并联合一级预防措施。六、治疗策略CIT的治疗需结合PLT水平、出血症状及抗肿瘤治疗需求综合决策：（一）观察与支持治疗PLT≥50×10⁹/L且无出血症状者，可继续原方案化疗，密切监测PLT（每周2-3次）；PLT(30-50)×10⁹/L且无出血者，暂停抗血小板/抗凝药物（如阿司匹林、华法林），避免创伤性操作（如活检、针灸）。（二）药物治疗1.rhTPO/TPO-RA：PLT(20-50)×10⁹/L或有出血倾向者，首选rhTPO（300U/kg/d）或艾曲泊帕（25-50mg/d），用药后3-5天起效，PLT通常在7-14天内恢复；2.IL-11：作为次选，适用于无法使用rhTPO/TPO-RA的患者，注意监测心功能；3.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：对免疫治疗相关CIT（如合并ITP），推荐IVIG0.4g/kg/d×5天，联合糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d）；4.止血药物：有活动性出血时，可联用氨甲环酸（1g/次，3次/日）或卡洛磺钠（60mg/次，2次/日）。（三）血小板输注PLT<20×10⁹/L或有活动性出血（如呕血、黑便、颅内出血）时，需紧急输注单采血小板（1个治疗量约提升PLT20-30×10⁹/L）。输注前需排除同种免疫（检测HLA抗体），必要时输注HLA相合血小板。（四）调整抗肿瘤治疗-PLT<50×10⁹/L时，推迟化疗至PLT≥50×10⁹/L；-3级CIT（PLT25-50×10⁹/L）且无出血者，下一周期化疗剂量降低20%-30%；-4级CIT（PLT<25×10⁹/L）或伴出血者，需更换低血小板毒性方案（如将卡铂换为顺铂，吉西他滨换为紫杉醇）。七、监测与随访所有接受抗肿瘤治疗的患者需在化疗后第3天开始监测PLT，每周2-3次，直至PLT恢复至≥100×10⁹/L；靶向治疗或免疫治疗患者每2周监测1次，出现PLT下降趋势时增加监测频率（每周1-2次）。对合并基础疾病（如肝硬化、慢性肾病）或使用抗血小板药物的患者，需同时监测凝血功能（如INR、纤维蛋白原）及出血症状（如皮肤瘀斑、大便潜血）。八、特殊人群管理1.老年患者：年龄>70岁者骨髓储备功能下降，CIT风险增加，建议化疗前基线PLT≥100×10⁹/L，化疗后PLT<75×10⁹/L即启动预防治疗；2.肝肾功能不全患者：肝功能Child-PughB级或肌酐清除率<30ml/min时，rhTPO需减量50%，TPO-RA（艾曲泊帕）需调整剂量（25mg/d起始），避免药物蓄积；3.多线治疗患者：接受≥3线化疗的