【《30吨年产量的阿齐沙坦的合成车间设计》8100字】

30吨年产量的阿齐沙坦的合成车间设计引言阿齐沙坦（Azilsartan）是新一代双重功能ARBs，主要用于治疗高血压症，具有一定降低心血管疾病发病风险的功效，是目前市面上唯一进行到临床末期研究的沙坦类药物，在临床中表现出色，药效温和，治疗效果良好。1产品简介产品名称及结构产品名称：阿齐沙坦分子式:分子量:456.45结构式：图SEQ图\*ARABIC1阿齐沙坦的结构式理化性质阿齐沙坦的熔点为188℃，密度为1.42g/cm3，需在2-8℃条件下储存。2阿齐沙坦的合成方法工业上合成阿齐沙坦的方法主要有下述三种。2.1方法一以3-硝基-2-羧基苯甲酸酯为起始原料，经酰化、叠氮化后在叔丁醇中重排反应，再与2’-氰基-4-溴联苯缩合反应，再经脱保护基、环合、缩合、水解反应得到产物阿齐沙坦REF_Ref4669\r\h[4]。其合成路线如图：图SEQ图\*ARABIC2以3-硝基-2-羧基苯甲酸酯为起始原料的合成路线该路线步骤繁琐，生产周期长，产生的副产物和杂质较多，合成产率较低，且在此合成工艺中，使用了剧毒试剂氯甲酸甲酯，危险化合物二氯亚砜和叠氮化钠，不适合用来大规模生产。2.2方法二该路线以2-氰基-4'-甲基联苯为起始物料，经加成、环合、卤代、缩合、水解后得到产物阿齐沙坦REF_Ref10807\r\h[4]。其合成路线如图：图SEQ图\*ARABIC3以2-氰基-4'-甲基联苯为起始物料的合成路线该路线反应步骤简单，工期较短，但生产过程中产生的杂质较多且不易去除，使得最终产物阿齐沙坦的纯度降低，因此不适合用来大规模生产。2.3方法三该路线以3-氨基-2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯（以下简称为化合物1）为起始原料REF_Ref4669\r\h[4]。与原碳酸四乙酯发生环化反应，得到1-((2'-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（以下简称化合物2），经胺加成反应制得2-乙氧基-1-[(2'-羟基脒基联苯-4-甲基)1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯（以下简称为化合物3），经过缩合反应，得到2-乙氧基-1-[[2'-[[[(乙氧羰基)氧基]氨基]亚氨基甲基][1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（以下简称化合物4），在经过环合反应，得到1-((2'-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)(1,1-联苯)-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（以下简称化合物5），最后经水解反应制得阿齐沙坦REF_Ref4669\r\h[4]。其合成路线如图：图SEQ图\*ARABIC4合成路线三该路线步骤简单，生产周期较短，生产过程绿色、环保、安全可控，产生的副产物和杂质较少，适合用来大规模生产。3工艺流程的确定3.1阿齐沙坦生产方法的确定本设计采用合成方法三来制定工艺流程，原因如下：（1）起始原料价优质廉，生产成本低。（2）生产过程中不使用外部溶剂，直接以原料原碳酸四乙酯为反应体系，减少了污染物和杂质的产生，使收率提高。（3）在合成工段中，采用二氯甲烷作为溶剂，降低了毒性，使生产过程更安全、清洁、环保。3.2阿齐沙坦的生产工艺流程3.2.1环合工段向环合反应釜中投入化合物1、原碳酸四乙酯、冰醋酸，待物料混合均匀后在80℃条件下进行控温反应，待物料反应充分后滴加氢氧化钠溶液，待反应完全后进行过滤，滤液送市政处理，滤饼进行真空干燥，得到淡黄色固体产品化合物2。环合工段收率为91%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC5环合工段流程图3.2.2加成工段向反应釜中依次加入二甲基亚砜、化合物2、盐酸羟胺、碳酸氢钠，80℃条件下进行加成反应，反应完全后进行过滤，滤饼加入到纯化水中，搅拌后加入浓盐酸调pH值至3，随后过滤，滤液中加入碳酸氢钠溶液调pH值至11，搅拌，过滤，滤饼加入到乙醇中，升温至回流，冷却、过滤，滤饼在60℃条件下真空干燥，得到化合物3REF_Ref13413\r\h[7]。加成工序收率为75%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC6加成工段流程图3.2.3缩合工段将加成步骤得到的化合物3投入缩合反应釜，随后自各溶剂储罐向反应釜内投入三乙胺、二氯甲烷，待混合充分后加入氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，釜内各物料进行缩合反应，在25℃条件下反应至完全，随后加入纯化水萃取反应液，有机相再次用纯化水进行洗涤，此后得到的有机相在30℃条件下减压浓缩，得到浅黄色油状物化合物4。缩合工序收率为82%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC7缩合工段工艺流程图3.2.4环合工段向反应釜中依次加入乙醇、化合物4，加热至回流，反应完全后冷却REF_Ref4669\r\h[4]。过滤，滤饼在60℃条件下真空干燥，得到化合物5REF_Ref17714\r\h[9]。环合工序收率为89%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC8环合工段流程图3.2.5水解工段向反应釜中依次加入化合物5、甲醇，10%氢氧化钠水溶液，反应完全后搅拌下滴加盐酸调节pH=3，过滤，滤饼在60℃条件下真空干燥，得到阿奇沙坦粗品REF_Ref17753\r\h[4]。水解工序收率为88%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC9水解工段流程图3.2.6精制工段向反应釜中依次加入阿奇沙坦粗品、活性炭、乙醇，随后升温、回流、脱碳过滤，将滤液转移至结晶釜，缓慢冷却至5℃，搅拌、析晶、过滤，滤饼在60℃条件下真空干燥，得到阿奇沙坦成品REF_Ref4669\r\h[4]。精制收率为92%，工艺流程如图所示：图SEQ图\*ARABIC10精制工艺流程图4物料衡算物料衡算是一切生产设计的基础，也是工艺改进、设备配置、厂房设计、车间布局的重要环节REF_Ref18412\r\h[11]。4.1物料衡算的理论依据质量守恒为物料衡算提供理论依据，即输入至系统的总质量等于输出系统全部物料质量和物料损失之和。具体计算方法如下：假设系统无泄漏，有：当系统中物质无生成或消耗，不产生杂质,有：在稳定状态下，有：物料衡算的基础是工艺流程，以上述确定的工艺流程作为基础，做出以下物料衡算。4.2物料衡算基准本设计中阿齐沙坦的生产过程均采用间歇操作来提高生产效率，以工段进行物料衡算，以批量生产为基准。以各工段时长和年生产时长来确定生产批次，以年生产总量和生产批次来确定每批次的生产量。4.3批次产量的计算根据上述工艺流程，确定各工序操作时长：参照上表进行设计，在车间中放置两套加成反应设备，两批生产同时进行。进而确定生产方案：间歇生产，每天投料两次。可得生产批数为：（300-4-1）×2+2=592批每年阿齐沙坦的总产量为30吨，则每批应生产阿齐沙坦：30592年生产批次以及批次产量如表所示：各工段产品收率及含量如表所示：表3各工段产品收率及含量4.4环合工段物料衡算表4环合工段投料配比4.4.1环合反应釜进出料进料根据每批阿齐沙坦的理论产量，可以得出每批化合物1的批投料量。m化1据此得出其余起始原料的投料量：原碳酸四乙酯：m原碳酸四乙酯冰醋酸：m冰醋酸氢氧化钠：m氢氧化钠纯净水m=13.71×1000×1.185/（40×5）-116.72=81.23kg总进料量m环进=68.57+54.85+13.71+13.71+81.23=218.36kg（2）出料原碳酸四乙酯与化合物1按比例1:1进行反应，剩余原碳酸四乙酯被氢氧化钠水解成碳酸和乙醇，同时氢氧化钠又将生成的碳酸和投入的冰醋酸完全中和掉REF_Ref11282\r\h[12]。原碳酸四乙酯的反应量m原碳原碳酸四乙酯的剩余量m原碳剩氢氧化钠的反应量mNaOH氢氧化钠的剩余量mNaOH剩纯净水的剩余量m水剩生成的纯净水的质量m生成水生成的化合物2的质量m化2生成的乙醇的质量m乙醇生成的醋酸钠的质量m醋酸钠假定工段中无物料损耗，则有：m进=17.97+4.65+73.92+3.72+71.83+24.13+16.91+m=213.13+m4.4.2结晶过滤及干燥（1）输入体系过滤进料量为上步反应出料量，即m进其中，有原碳酸四乙酯17.97kg；氢氧化钠4.655kg；纯净水77.64kg；化合物271.83kg；乙醇24.13kg；醋酸钠16.91kg；以及杂质。（2）输出体系假设滤饼中所带杂质为纯晶体中的不溶性杂质和残留在溶液中的可溶性杂质，剩余反应液成比例残留在滤饼中REF_Ref4669\r\h[4]。化合物2的质量即为上一步的质量，即：滤饼：m滤化2滤液：m滤液（3）真空干燥经过真空干燥，在滤饼中得到化合物2的质量m化24.5加成工段物料衡算表5物料规格及配比4.5.1加成反应釜进出料（1）输入体系m由投料比可求得其余物料的投料量。盐酸羟胺：m盐酸羟胺碳酸氢钠：m碳酸氢钠二甲亚砜：m二甲亚砜总进料量为m进=146.53+149.46+175.84+703.34=1175.17kg（2）输出体系该工段内化合物2同盐酸羟胺进行加成反应，比例为1:1，其中盐酸和碳酸钠以及碳酸氢钠反应生成二氧化碳和水REF_Ref11370\r\h[13]。盐酸：m盐酸反盐酸羟胺的反应量m盐羟反盐酸羟胺的剩余量m盐羟剩碳酸氢钠的反应量m碳反碳酸氢钠的剩余量m碳酸氢钠化合物3的生成量m化3氯化钠的生成量m氯化钠水的生成量m水生二氧化碳的生成量mC二甲基亚砜的出料量m二甲亚砜反应总出料量为m出=9.75+151.09+128.08+118.72+11.71+4.81+8.82+527.51+m=960.49+m4.5.2结晶过滤及干燥（1）输入体系过滤进料量为上步反应出料量，即m进（2）输出体系滤饼中：化合物3的质量即为上一步的质量，即：m滤化3过滤后滤饼的含湿量占滤饼固体质量的20.0%，盐类、水及其他溶剂按比例存留在滤饼中。其余成分按比例残留：残留物比例=反应液残留质量残留物质量：残留物质量=除主成分外反应液的质量×残留物比例=26.41kg以上合计即为滤饼质量：m滤饼滤液：m滤液4.6缩合工段物料衡算表6缩合工段投料配比4.6.1缩合反应釜进出料（1）进料投入体系的质量即为上一步反应后的滤饼质量145.13kg，其中化合物3的质量为118.72kg，残留物杂质为26.41kg。根据滤饼投料量以及质量比可以求出各原料投料质量。氯甲酸乙酯的投料量 m氯甲酸乙酯三乙胺的投料量m三乙胺二氯甲烷的投料量m总进料量m缩进=145.13+29.03+40.64+448.45=663.25kg（2）出料该工段主要发生的反应为化合物3和氯甲酸乙酯发生缩合反应，生成化合物4，盐酸盐，碳酸钠、三乙胺随即将生成的氯化氢中和成碳酸氢钠、三乙胺盐酸盐REF_Ref11429\r\h[4]。氯甲酸乙酯的反应量m氯甲氯甲酸乙酯的出料量m氯化钠的生成量：m氯化钠三乙胺的反应量m三乙胺三乙胺盐的生成量m盐类三乙胺的出料量m三乙胺出二氯甲烷的出料量m二氯甲烷生成的化合物4的质量m化4杂质的质量m杂质假定工段中无物料损耗，则有：m=m=0.05+17.67+26.57+117.27+381.18+22.45+m=565.19+m4.6.2萃取萃取的收率为100%，主要为用水萃取溶液中的化合物4。（1）输入体系输入体系：萃取使用纯化水的质量m水其余投料量为：化合物4，117.27kg，氯甲酸乙酯0.05kg，三乙胺17.67kg，二氯甲烷381.18kg，三乙胺盐酸盐26.57，杂质22.45kg，纯化水136.62kg，（2）输出体系：认为有机相的主要组成为化合物4和二氯甲烷，其余水、盐类和杂质组成水相REF_Ref4669\r\h[4]。有机相：化合物4，117.27kg，氯甲酸乙酯0.05kg，三乙胺17.67kg，二氯甲烷381.18kg，水相：三乙胺盐酸盐26.57，杂质22.45kg，纯化水136.62kg4.4.3洗涤及减压浓缩（1）洗涤洗涤本质也是一个萃取过程。洗涤所用纯化水的质量m水认为洗涤后有机相中的盐类有机溶剂等均洗净，仅残留水及杂质。①输入体系化合物4，117.27kg，氯甲酸乙酯0.05kg，三乙胺17.67kg，二氯甲烷381.18kg，②输出体系有机相：化合物4，117.27kg，二氯甲烷381.18kg。水相：水136.62kg，其他。（2）减压浓缩减压浓缩后，有机相中的二氯甲烷被去除，得到纯净的化合物4。m出4.7环合工段物料衡算表7环合2工段投料配比4.7.1环合反应釜进出料（1）输入体系投入体系的质量即为上一步减压浓缩后得到的化合物4的质量117.27kg，根据化合物4的投料量以及质量比可以求出各原料投料质量。乙醇的投料量 m乙醇总投料量：m投（2）输出体系该步发生的反应为化合物4分子内反应，生成乙醇。m乙醇生生成的化合物5的质量m化5总出料量：m=m杂质4.8水解工段物料衡算表8水解投料及配比4.8.1反应步骤进出料（1）输入体系投入体系的质量即为上一步环合反应后得到的化合物5的质量90.06kg，以及杂质的质量20.92。合计投料量为90.06+20.92=110.98kg根据投料量以及质量比可以求出各原料投料质量。甲醇的投料量 m甲醇氢氧化钠的投料量m氢氧化钠配制氢氧化钠溶液所用纯化水质量m纯化水总投料量：m（2）输出体系化合物5与氢氧化钠发生水解，生成阿奇沙坦的钠盐以及甲醇REF_Ref11622\r\h[15]。阿齐沙坦钠盐的生成量mAZ盐（3）调pH调节pH使阿奇沙坦钠盐被反应成阿奇沙坦，该步骤的收率为98.0%阿齐沙坦的生成量mAZ（4）过滤过滤一步的收率为99.0%，过滤后得到阿齐沙坦的粗品。mAZ表4.9滤饼中物料数据（5）真空干燥干燥步骤通常认为无物料损耗，阿齐沙坦全部留在滤饼中。表4.9真空干燥物料数据4.9精制工段物料衡算表4.10精制工段投料配比(1)进料精制工艺的收率为92.0%，首先进行脱色过滤。无水乙醇的投料量m无水乙醇活性炭的投料量m活性炭总投料量m投=（2）出料对投料进行脱色过滤，反应的收率为92.0%，认为80%的杂质被活性炭吸收，所以滤渣中的杂质的质量为：m杂得到的阿齐沙坦精品mAZ表SEQ表\*ARABIC11阿齐沙坦精品成分5设备选型5.1设备选型原则（1）设备规格适应生产强度，能满足工艺需求。（2）满足产品更换需求，操作简捷、便于安装和清洗。（3）设备材质能耐腐蚀，密封性良好且便于安装运输。（4）满足技术经济指标的要求，如生产强度、设备价格等。本设计根据各工段物料衡算数据，求得各工段所要用到的设备的容积，并结合工段特点，查阅资料，完成设备选型。5.2主要设备选型及依据依据物料衡算得到的数据，自《化工工艺设计手册》查取并选择适宜的设备，使其在经济上合理，技术上先进，操作上简捷，且要投资省，耗材少，采购容易，安装方便，运行费用低，维护成本低，易于清洗，坚固耐用。5.2.1环合工段设备选型（1）反应设备选型表12环合工段投料物性则V=548.17L，取装料系数=0.7根据投料物性，选用搪玻璃材质的反应釜，取=1000L，符合要求。据此确定环合工段的主要设备及其参数，详细数据见表。表13环合工段主要设备及其参数5.2.2加成工段设备选型表14加成工段投料物性由投料质量计算投料体积：则反应釜选用体积为：据此确定加成工段的主要设备及其参数，详细数据见表。表15加成工段主要设备及其参数5.2.3缩合工段设备选型表16进料物料一览由投料质量计算投料体积：则反应釜选用体积为：据此确定缩合工段的主要设备及其参数，详细数据见表。表17缩合工段主要设备及其参数5.2.4环合工段设备选型表18环合工段2投料物性由投料质量计算投料体积：则反应釜选用体积为：据此确定环合2工段的主要设备及其参数，详细数据见表。表19环合工段2主要设备及其参数5.2.5水解工段设备选型表20进料物料一览由投料质量计算投料体积：则反应釜选用体积为：。据此确定水解工段的主要设备及其参数，详细数据见表。表21水解工段主要设备及其参数5.2.6精制工段设备选型表22进料物料一览由投料质量计算投料体积：则反应釜选用体积为：据此确定精制工段的主要设备及其参数，详细数据见表。表23精制工段主要设备及其参数6车间布置我国对于药品生产企业的厂房布置，设施安装有严格要求。其中对于制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程做出了明确规定。车间布置需规范厂房以及相配套的空气处理系统、照明系统、通风系统、水电供应及安全系统、洗涤与卫生设施、安全设施等。6.1车间设备布置原则车间设备布置就是确定设备在车间平面与立面上的位置，保证操作方便，避免人流、物流的紊乱。主要有以下几个原则[18]。6.1.1满足GMP的要求《药品生产质量管理规范》（GMP）是药品生产企业管理生产和质量的基本准则，是医药工业洁净厂房设计的重要依据，必须严格执行。6.1.2满足工艺要求（1）车间内部的设备布置尽量与工艺流程一致，尽可能利用工艺过程使物料自动流送，避免中间体和产品有交叉往返的现象。（2）操作时相互有联系的设备应彼此靠近，并保持一定的间距。留出合理的操作通道和活动空间，另外在设备周围留出一定的空地，可做一般的检修场地。在设计时，还应保留车间扩建的位置。（3）有洁净要求的生产厂房，投资大，耗费高，因此，在满足工艺要求的前提下，应尽量减少其建筑面积。（4）洁净度要求不同的车间之间要有防污染设施。如：气闸、缓冲间、传递窗等。6.2车间总体布置说明本设计综合考虑工艺流程及各生产设备的规格，依照新版GMP规范，以《建筑设计防火规范》GB50016-2006分类为指导，进行厂房布置设计。因阿齐沙坦合成过程所用有机溶剂闪点较低，消防风险较高，故设计为单层车间；考虑到安装、检修、安全和通风等要求，总体呈长方形REF_Ref11932\r\h[16]。6.2.1具体布置原则车间布置中除各生产区的布置及设备的安装外，还需要考虑到建筑物、给排水、电气、安全消防等公用工程的布置。由于因阿齐沙坦合成过程所用有机溶剂闪点较低，消防风险较高，故需在生产区周围设置防爆墙。药品生产过程中需要设置洁净区，防止药品污染、混杂。6.2厂址选择厂址选择是合成车间设计的重要环节，对车间设计建设进度、投资金额、产品质量、经济效益以及环境保护等方面具有重大的影响REF_Ref12144\r\h[18]。主要设计原则有下述几条：（1）选址应靠近原料供应地区或离主要销售地区较近。（2）选址周边应有便利的交通，方便原料的输入和产品的输出。（3）周围有优良的热电水条件，电力供应稳定且价格低廉，水源充足价格低廉，以保证工程运营成本。（4）选址周边有富余的场地，以供未来发展需求。6.3车间安全（1）该车间生产所用原料闪点较低，须严格遵循《建筑设计防火规范》进行布置，原材料库房需进行防火建设，杜绝火灾隐患。（2）车间内不可使用明火，不可使用涤纶制品，设备要定期维护以保持润滑，防范火灾发生。（3）车间内多处布置消防器材，定期更新。参考文献邱丽萍.沙坦类药物在心血管疾病中的应用[J].中国老年学杂志,2008,28(4):414-416Zaiken,K.;Cheng,J.W.Azilsartanmedoxomil:Anewangiotensinreceptorblocker[J].ClinicalTherapeutics,2011,33(11):1577-1589.黑板孝信,坂本博辉,小岛真身.苯并咪唑衍生物及其作为AII受体拮抗剂的用途[P].CN,101381366,2009-03-11.范建东.抗高血压药阿齐沙坦小试合成与生产工艺设计[D].浙江:浙江工业大学.2018.傅凯敏.一种阿齐沙坦的制备方法[P].CN,10324230