环状RNA与心肌缺血再灌注损伤研究进展2026

环状RNA与心肌缺血再灌注损伤研究进展2026心肌缺血再灌注损伤(myocardialischemiareperfusioninjury,MIRI)病理生理过程。MIRI主要发生在心肌梗死再通、体外循环手术和心绞痛发作之后，临床表现包括心肌顿抑、无复流现象、再灌注性心律失常等。环状RNA(circularRNA,circRNA)是一类新兴的内源性非编码RNA,自20世纪70年代Sanger等首次报道以来，目前在人类中已经鉴定出25000多种circRNA,其在MIRI中的相关研究正不断深入发展，而circRNA与临床预后因素的相关性分析也为理解心血管疾病的发病机制MIRI导致的不可逆损伤和细胞死亡是引起心肌细胞急性丧失，导致心室重塑和心力衰竭等的重要原因。既往研究表明，自噬、焦亡等。因此，减轻MIRI后心肌细胞死亡是降低心肌梗死严重程不同，前体信使RNA的外显子通过连接5'端和3'端形成一构，从而避免了被RNA酶降解的风险，也使得circRNA比线性RNA有更长的半衰期，从而在细胞内持续发挥作用。反向剪接不需要特定顺序，接位点，还受到细胞类型、发育阶段及环境因素剪接因子(如富含丝氨酸/精氨酸蛋白和核内不均一核糖核蛋白)在选择，影响circRNA的生成效率和类型。根据其在基因组中的位置不同，circRNA分为四类(表1)。1.3circRNA的生物学功能circRNA可以充当微RNA(microRNA,miRNA)“海绵”,作为竞争性内源RNA发挥作用，通过吸附miRNA阻止其与靶信使RNA相互作用并抑制靶信使RNA,从而有效地隔离和调节miRNA的活性。作为转录调控因子，circRNA除了对前体信使RNA选择性剪接具有调节作用外，还中的circRNA(如外显子-内含子circRNA),可以通过碱基配对在亲本在其亲本基因的转录位点积累，通过连接延伸RNA聚合酶Ⅱ复合物调节种circRNA的表达存在差异，其中535种上调，115种下调。在MIRI模型中，RNA测序分析显示，132种circRNA的表达水平发生变化，其中81种上调，51种下调。这些结果表明，circRNA的表达受损伤状态的影响，它们在调节与MIRI相关的不同途径和过程中可能具有重要意义。2.1circRNA与心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡特征包括细胞膜泡化、细胞核浓缩、形成“凋亡小体”等，其信号通路主要包括内源性凋亡通路(线粒体通路)和外源性凋亡通路(死亡受体通路)。前者由线粒体功能障碍触发，涉及B细胞淋巴瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白(Bcl-2相关X蛋白、Bcl-2)的激活，导致细胞色素C从线粒体释放到细胞质中；后者由死亡受体(如Fas蛋白、肿瘤坏死因子受体1)激活，导致招募和激活Fas相关死亡域蛋白和的沉默能够改善心脏功能、减少心肌梗死面积，并抑制线粒体凋亡途径。circMAT2B表达显著上调，敲除circMAT2B可有效减少OGD诱导的细胞凋亡、活性氧产生，以及降低炎症细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-a的表达，circMAT2B通过miR-133上调减轻了OGD对磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路和Raf/丝裂原活化蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶通路的抑制。同样地，抑制circNCX1竞争性结合miR-133a-3p可减少氧化应激引起的心肌细胞凋亡。circMAP3K5通过调节miR-22-3p/死亡相关蛋白激酶2轴促进高糖诱导的心肌细胞凋亡。缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤后，circSAMD4A水平上调，而抑制circSAMD4A表达与miR-138-5p水平可减少MIRI所致的炎症和凋亡。另有研究发现，一种新型circRNA_0031672/miR-21-5p/程序性细胞死亡蛋白4信号通路可介成功缓解了MIRI。上述研究结果表明，心肌缺血再灌注可引起心肌细胞circRNA表达谱改变，通过miRNA“海绵”效应导致靶基因表达改变，胞器等，维持细胞稳态，而再灌注期的过度自噬则会加重心肌细胞损伤。自噬相关circRNA是一类新发现的circRNA,能够通过抑制PTEN诱导发挥心肌保护作用。Zhang等在小鼠MIRI模型中发现，circPAN3的表达明显降低，而circPAN3的过表达则可显著抑制心肌细胞自噬；circDGKZ被发现通过靶向miR-345-5p/Toll样受体4通路来减轻MIRI,这一过程涉及心肌细胞的自噬死亡和组织损伤。circRbms1可通过多种通路影响心肌细胞自噬，同时调节炎症相关基2.3circRNA与心肌细胞焦亡细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新型程反应。这种细胞死亡方式与炎症小体的激活寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体。在焦亡过程中，circRNA可通过miRNA“海绵”作用参与炎症小体的调控。特定的circRNA不仅能够直接或间接影响炎症小体的组装和活化，还可能通节焦亡，亦可通过调控与焦亡相关的细胞因子(如IL-1β泛素特异性肽酶46是一种蛋白质编码基因，可以防止蛋白质降解。circNNT通过“海绵”作用结合miR-33a-5p,调控泛素特异性肽酶46表达相关的细胞焦亡，进而介导MIRI,影响心肌细胞存活。此外，其他被发现在MIRI中参与心肌细胞焦亡的circRNA及其“海绵”miRNA还包括circRNA-GTF21/miR-590-5p、circANXA2/miR-1circTLK1/miR-214、circSMG2.4circRNA与铁死亡铁死亡是一种由铁代谢紊乱驱动并以脂质过氧亡，最初由Dixon等于2012年在研究细胞死亡过程中发现，并在2014年被正式命名。目前，关于circRNA调节铁死亡在MIRI中作用的研究不多。最近研究表明，circRNAFEACR可与烟酰胺磷酸核糖转移酶结合，增强其蛋白稳定性，从而增加了烟酰胺磷酸白1表达，促进叉头框蛋白O1的转录活性，通过降低叉头框蛋白01乙酰化水平，进一步上调铁死亡抑制因子铁蛋白重链1的转录，抑制心肌细胞铁死亡。在体外实验中，敲低circHMGA2可抑制人类心肌细胞的增殖抑制，以及H/R诱导的人类心肌细胞中的铁死亡，这一过程可能与抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3途径有关；在体内实验中，circHMGA2耗竭通过抑制氧化应激和炎症细胞死亡减轻了MIRI小鼠的2.5circRNA与细胞周期和血管生成位于线粒体的circRNASamd4可通过防止线粒体通透性转变孔开启、抑制线粒体活性氧产生，促进心肌细胞周期进程。ci激活再灌注损伤拯救激酶信号通路，这一通路对抗MIRI至关重要。再灌注损伤拯救激酶信号通路中，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和胞外信号调节激酶1/2等关键分子的磷酸化水平上升，有助于保护心肌细胞免受损伤。circ100338抑制miR-200a-3p可诱导MIRI后的血管生成，这一发现突出了circRNA在改善心肌血供、促进愈合过程中的潜力。MIRI,为临床提供及时干预措施。一项纳入472例患者的临床研究表明，3.2circRNA作为治疗靶点定的circRNA分子，靶向调节circRNA的表达或功能，可能有助于改善化后通常更稳定，潜在免疫原性更低，这使得circRNA在RNA基础治疗Li等研究发现，circARAP1在MIRI小鼠模型及H/R诱导的心肌细胞中过表达，通过调节miR-379-5p/KLF9轴激活Wnt/β-连环蛋白通路加剧缺血诱导的心肌纤维化和凋亡；而敲除cir明其在MIRI中具有潜在的治疗靶点。最近研究circNFIX/miR-125b-5p/Toll样受体4通路是卡维地洛治疗作用的分子circRNA生物合成的尝试也已经取得成功。2024年9月18日，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科赵强教授团队在缺血性