病理生理学-肝功能不全

第十五章肝功能不全概述1肝性脑病2肝肾综合征3目录第一节概述肝脏的大体解剖图消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏的功能一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮↑）②稀释性低钠血症（ADH↑

）

细胞水肿胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH，雌激素等）诱发肝性脑病表现为肝病患者手掌的大、小鱼际及手指掌面、手指基部呈现的粉红色(融合或未融合)胭脂样斑点，压之退色，久者可形成紫褐色。如仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉。肝掌蜘蛛痣物质代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化障碍肝细胞的损害总结机制肝性脑病等低血糖低蛋白血症等肝性腹水等黄疸等DIC【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。第二节肝性脑病一、肝性脑病的病因与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物内源性脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏外源性脑病物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态肝性脑病的分期前驱期，欣快或焦虑，感情淡漠，定向障碍，嗜睡，行为异常，言语不清，肌张力增高、扑翼样震颤昏睡（可唤醒），精神错乱，易怒、暴躁昏迷（对各种刺激无反应）

二、肝性脑病的发病机制

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说1.生理情况下体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除

①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少量氨⑥肠道pH的影响血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3食管静脉曲张氨清除不足

1、代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足

2、鸟氨酸循环的酶活力降低、底物缺乏

3、慢性肝功能不全门体分流不经过肝脏

4、肾功能不全，尿素排出障碍，泌氨障碍血氨增高的原因NH3NH3蛋白质尿素正常情况氨的生成与清除肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP①②肠道组织器官产NH3及肾泌NH3门静脉肝衰时氨清除不足肝鸟氨酸循环障碍酶尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸2ATPATPNH3①ATP不足③底物缺失②酶系统受损NH3肝衰时肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP肠道门静脉侧支循环形成NH3蛋白质尿素NH3NH3肌肉产氨肾产氨

①氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓

②

-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓③NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸谷氨酰胺↑ATP主要是干扰脑内葡萄糖的氧化乙酰辅酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸

-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP血氨增高谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3

后果：乙酰辅酶A减少

-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少干扰脑组织的能量代谢氨对脑组织的毒性作用

脑内氨增多乙酰辅酶A减少

-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少脑功能障碍脑内ATP产生脑内ATP消耗2脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

胆碱＋乙酰胆碱乙酰辅酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸

-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NAD+NADH血氨增高谷氨酸NADHNAD+NH3谷氨酰胺ATPNH3γ-氨基丁酸NADHNAD+3氨对神经细胞膜的抑制作用①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞

干扰神经细胞膜的正常功能NH3干扰Na+-K+-ATP酶K+

内流减少神经冲动的形成传到受抑制（二）假性神经递质学说由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸

酪胺苯乙胺酪胺正常分解单胺氧化酶脱羧酶肝衰苯乙胺酪胺分解苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺侧支循环形成③苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺单胺氧化酶①肠道消化功能降低②×肝解毒功能降低（三）血浆氨基酸失衡学说特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血肝功能障碍时芳香氨基酸降解减少胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑血浆氨基酸失衡学说发病机制(Aminoacidimbalancehypothesis)支链氨基酸(BCAA)芳香族氨基酸(AAA)3.0～3.5(N)=(HE)0.6～1.2肝功能严重障碍胰高血糖素↑↑胰岛素↑血AAA↑组织蛋白分解↑组织利用BCAA↑血BCAA↓AAA转为糖↓AAA降解↓氨基酸失衡的机制

苯乙胺苯乙醇胺脱羧

-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧

-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

故：5-羟色胺既是抑制性神经递质，也是假性神经递质

（四）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经原出现超极化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中枢神经系统功能血脑屏障当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要氮负荷增加：

高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：

缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强

镇静剂，麻醉剂，止痛剂等三、肝性脑病的诱发因素四、肝性脑病防治的病理生理基础(一)去除诱因严格限制蛋白质摄入量防止食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅

（二）降低血氨◆减少氨的生成和吸收禁食蛋白质，饮食以糖类为主（三）提供正常神经递质左旋多巴（四）补充支链氨基酸