2025年药物统计分析试题及答案

2025年药物统计分析试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填入括号内）1.在生物等效性研究中，对数转换后药时曲线下面积（lnAUC）的90%置信区间落在哪个范围可判定为生物等效？A.80%–120%B.80%–125%C.75%–133%D.90%–111%（答案：B）2.某III期临床试验采用中央随机化系统，按1:1:1分配至试验药、阳性对照与安慰剂三组。若总样本量450例，则每组期望例数为：A.134B.150C.167D.225（答案：B）3.下列关于多重比较校正的说法，正确的是：A.Bonferroni法比Hochberg法更容易拒绝原假设B.固定顺序检验不需要校正C.假发现率（FDR）控制比族错误率（FWER）控制更严格D.期中分析无需任何校正（答案：B）4.若某药代参数服从对数正态分布，则其几何均值的95%置信区间计算公式为：A.exp(mean±1.96×SD)B.exp(mean±t0.975,ν×SE)C.mean±1.96×SED.median±1.96×MAD（答案：B）5.在群体药代动力学（PopPK）模型中，用于描述个体间变异（IIV）的常用分布是：A.二项分布B.泊松分布C.对数正态分布D.负二项分布（答案：C）6.某肿瘤试验采用RECIST1.1标准，若最佳总体疗效为SD，则其所需最短随访时间为：A.4周B.6周C.8周D.12周（答案：B）7.下列哪项不是Cox比例风险模型的前提假设？A.比例风险假定B.独立删失C.基线风险恒定D.线性对数风险假定（答案：C）8.若某终点为时间事件数据，且存在竞争风险，则首选的统计方法为：A.KaplanMeierB.累积发生率函数（CIF）C.LogrankD.Peto检验（答案：B）9.在适应性设计中，若采用响应适应性随机化（RAR），下列哪项必须提前设定？A.最终分析时间B.随机化比例更新算法C.最大耐受剂量D.无效边界（答案：B）10.对二分类终点，若预期试验组率0.75、对照组率0.65，则所需样本量（α=0.05双侧，power=80%）最接近：A.200B.300C.400D.500（答案：C）11.若某药代参数CL的个体间变异为30%，则其方差（ω²）约为：A.0.09B.0.30C.0.09²D.ln(1.3²)（答案：A）12.在敏感性分析中，tippingpoint法主要用于处理：A.多重共线性B.缺失数据C.离群值D.非比例风险（答案：B）13.若某试验采用成组序贯设计，O’BrienFleming边界在信息分数0.5处的Z值约为：A.2.96B.2.36C.1.96D.1.65（答案：A）14.对连续型重复测量数据，若存在大量缺失，首选的稳健估计方法是：A.LOCFB.MI+MMRMC.CompletecaseD.Lastrankcarriedforward（答案：B）15.在FDA指南中，关于暴露反应（ER）分析，下列哪项描述正确？A.仅用于II期剂量选择B.可替代III期临床终点C.可用于支持剂量调整D.不需验证模型预测性能（答案：C）16.若某试验采用Bayesianborrowing，先验信息来自历史数据，则必须评估：A.先验有效样本量（ESS）B.后验中位数C.DICD.WAIC（答案：A）17.对于高维组学数据，下列哪种方法最适合变量筛选同时控制FDR？A.LASSOB.RidgeC.ElasticNetD.BenjaminiHochberg（答案：D）18.若某药代模型采用FOCEI算法，则其目标函数值近似服从：A.χ²分布B.t分布C.F分布D.正态分布（答案：A）19.在临床试验中，若采用分层随机化，则分析时必须：A.忽略分层因素B.将分层因素纳入模型C.仅报告未校正结果D.采用分层Logrank即可（答案：B）20.若某终点为计数型不良事件，且随访时间差异大，则首选的模型为：A.泊松回归B.负二项回归C.零膨胀泊松D.广义估计方程（答案：B）二、配伍选择题（每题2分，共20分。每组试题共用五个备选答案，每题一个最佳答案，备选答案可重复选择）【A】Bonferroni【B】Hochberg【C】Holm【D】FDRBH【E】Fixedsequence21.若试验有三个主要终点，按重要性排序，仅需对第一个显著即停止，应选：（答案：E）22.若希望控制族错误率且检验效能较高，可采用：（答案：B）23.若探索性生物标志物分析需控制假发现率，应选：（答案：D）24.若仅有两次期中分析，且希望逐步校正，应选：（答案：C）25.若对五个次要终点全部校正，且样本量有限，最保守方法为：（答案：A）【A】ω²【B】σ²【C】ε²【D】τ²【E】γ²26.描述个体间变异（IIV）的方差参数符号为：（答案：A）27.描述残差变异的方差参数符号为：（答案：B）28.描述occasion间变异的方差参数符号为：（答案：C）29.描述interstudy变异的meta分析参数符号为：（答案：D）30.描述interoccasion与interindividual交互的方差符号为：（答案：E）三、计算与综合题（共60分。要求写出公式、代入过程、中间步骤及最终答案，保留两位小数）31.（10分）某生物等效性试验采用两周期交叉设计，24名健康受试者。测得lnAUC的差值（TR）均值=0.04，差值标准差=0.20。请计算90%置信区间，并给出等效性结论。解：SE=0.20/√24=0.0408df=24–2=22，t0.95,22=1.71790%CI=0.04±1.717×0.0408=(–0.030,0.110)转换为原始尺度：exp(–0.030)=0.970，exp(0.110)=1.11690%CI：97.0%–111.6%，完全落在80%–125%内，结论：生物等效。32.（10分）某III期肿瘤试验，主要终点为PFS，预期中位PFS：试验组10月，对照组7月。采用Logrank检验，α=0.05（双侧），power=90%，随访24月，入组18月，均匀入组。请用Schoenfeld公式估算所需事件数与样本量。解：HR=ln2/10/ln2/7=0.70Δ=ln(HR)=–0.3567For90%power,Z1–β=1.282事件数D=(1.96+1.282)²/(0.3567²×0.25)=10.51/0.0318≈330假设24月研究，18月入组，则约80%成熟度，需总例数N=330/0.8≈413，取420例。33.（10分）PopPK模型中，CL的个体间变异估计值ω²=0.09，残差变异σ²=0.04。若某受试者第3次给药后实测CL=25L/h，群体典型值CLpop=20L/h，请用经验Bayes估计（POSTHOC）计算该受试者的个体CL。解：收缩因子γ=ω²/(ω²+σ²/n)，n=1，γ=0.09/(0.09+0.04)=0.692个体预测偏差=γ×(ln25–ln20)=0.692×ln(1.25)=0.692×0.223=0.154lnCLi=ln20+0.154=3.149CLi=exp(3.149)=23.31L/h34.（10分）某2×2交叉试验出现1例受试者周期2缺失，采用混合效应模型（MMRM）分析lnCmax，固定效应包括序列、周期、治疗，随机效应受试者。SAS输出治疗效应差值（TR）=0.08，SE=0.05，df=21。请计算95%CI并评价等效性（界值±0.223）。解：t0.975,21=2.08095%CI=0.08±2.080×0.05=(–0.024,0.184)ln尺度界值±0.223，CI完全包含在界值内，可判等效。35.（10分）某剂量暴露反应（DER）分析采用Emax模型：E=E0+Emax×C^h/(EC50^h+C^h)。已知E0=10，Emax=80，h=1.5，EC50=120ng/mL。若目标疗效比基线提高50%，求所需稳态谷浓度Css。解：目标E=10+40=5050=10+80×C^1.5/(120^1.5+C^1.5)40/80=0.5=C^1.5/(120^1.5+C^1.5)令x=C^1.5，0.5=x/(120^1.5+x)→0.5×120^1.5=0.5x→x=120^1.5C=120ng/mL36.（10分）某适应性无缝II/III期试验，第一阶段120例按1:1随机，第二阶段240例按2:1随机，合并360例。主要终点为连续型，已知合并方差σ²=64，预期差值δ=3，α=0.05（单侧），请用逆正态组合函数法计算最终Z界值（信息分数=0.5时第一阶段Z1=1.8，要求整体α=0.025）。解：信息分数w1=√0.5=0.707，w2=0.707最终检验统计量Z=w1Z1+w2Z2需满足P(Z>z)=0.025Z～N(0,1)underH0，故z=1.96即0.707×1.8+0.707×Z2>1.96→Z2>(1.96–1.272)/0.707=0.97故第二阶段仅需Z2>0.97即可宣告有效，较传统1.96降低要求，体现适应性优势。四、案例分析题（共40分。阅读背景后回答问题，要求逻辑严谨、计算准确）37.（20分）背景：某国际多中心III期试验，评价新药Avs安慰剂用于糖尿病肾病，主要终点为24个月eGFR斜率（mL/min/1.73m²/年）。随机化1:1，计划样本量800例，α=0.05双侧，power=90%，预期差值=1.5，σ=4.5。实际完成780例，其中中心A（n=200）因疫情提前关闭，导致脱落率25%，其余中心脱落10%。分析集：FAS（n=780），PPS（n=680）。MMRM结果显示差值=1.35（95%CI：0.42–2.28），p=0.004；但PPS结果差值=1.60（0.70–2.50），p=0.001。监管机构质疑主要分析稳健性。问题：（1）计算原方案设计样本量是否足够，并评价实际事件数对power的影响。（2）列出至少三种处理缺失数据的敏感性策略，并说明其假设。（3）从监管角度，如何解释FAS与PPS结果差异？（4）若采用tippingpoint法，简述实施步骤并给出判断标准。解答：（1）样本量公式：n=2×(Z1–α/2+Z1–β)²×σ²/Δ²=2×(1.96+1.282)²×4.5²/1.5²=2×10.51×20.25/2.25≈189例/组，总378例。原计划800例远超，power充足。实际780例，假设缺失导致有效信息损失约15%，仍保持>85%power。（2）策略：a)MI+MMRM：假设缺失为随机（MAR），通过协变量与既往观测预测。b)多重插补+模式混合模型：假设缺失机制依赖未观测值，需指定不同缺失模式下的分布。c)反概率加权（IPW）：假设协变量可观测且正确指定删失模型，权重逆于被观测概率。（3）差异解释：PPS排除缺失/重大方案偏离者，可能高估疗效；FAS更接近实际临床。需评估缺失是否与治疗相关，若MAR假设合理，FAS更可信。（4）tippingpoint步骤：Step1：对缺失值施加从0到极端不利方向的偏移δ；Step2：在每个δ下多重插补并计算疗效；Step3：绘制疗效vsδ曲线，找到使p>0.05的最小δ；Step4：若δ远大于临床可接受最大偏倚，则结论稳健；否则需额外数据。38.（20分）背景：某抗肿瘤药开展暴露安全（ES）分析，考察≥3级中性粒细胞减少与稳态AUC关系。收集II期数据n=300，AUC范围：10–80mg×h/L，事件率18%。拟合logistic模型：logit(p)=β0+β1×AUC，得β1=0.04（SE=0.008），p<0.001。计划III期剂量选择：高剂量AUC≈60，低剂量AUC≈30。目标：控制≥3级中性粒细胞减少率<15%。问题：（1）计算高、低剂量预期事件率及95%CI。（2）若采用Bayesianlogistic回归，先验β1～N(0.04,0.01²)，求后验均值及95%CrI。（3）若III期计划900例，按1:1随机，低剂量能否满足<15%目标？计算power。（4）从模型验证角度，列出至少两项内部验证指标及可接受标准。解答：（1）高剂量：logit(p)=β0+0.04×60，先求β0：事件率18%=0.18，平均AUC=45，