胆道肿瘤诊疗指南

胆道肿瘤诊疗指南胆道肿瘤主要包括胆囊癌、肝外胆管癌（含肝门部胆管癌、中段胆管癌、下段胆管癌）及肝内胆管癌，少数为壶腹周围癌或其他罕见病理类型（如鳞癌、神经内分泌癌等）。其诊疗需结合临床表现、影像学评估、病理学诊断及分子特征，遵循多学科协作（MDT）原则制定个体化方案。一、诊断标准与评估（一）临床表现胆囊癌早期多无特异性症状，进展期可出现右上腹疼痛、腹胀、食欲减退，部分患者可触及右上腹包块；合并胆囊结石或慢性胆囊炎时易被掩盖。肝外胆管癌（尤其肝门部及下段）以进行性无痛性黄疸为典型表现，可伴皮肤瘙痒、陶土样便；肿瘤破溃时可能出现间断性黄疸减轻。肝内胆管癌常表现为上腹胀痛、乏力、体重下降，黄疸多见于肿瘤侵犯肝门或双侧胆管时。壶腹周围癌因肿瘤位置靠近胆总管末端，黄疸出现早且可因肿瘤坏死脱落呈波动性。（二）影像学检查1.超声检查：为初筛首选，可显示胆囊壁增厚（＞3mm）、胆囊腔内肿块、胆管扩张及占位。超声造影有助于鉴别胆囊息肉样病变的良恶性（如血流信号丰富、边界不清提示恶性）。2.CT/MRI：增强CT可评估肿瘤大小、浸润范围（如胆囊癌侵犯肝脏、肝外胆管癌侵犯门静脉/肝动脉）、淋巴结转移及远处转移（肝、腹膜、肺等）。MRI（含MRCP）对胆管系统显示更清晰，可明确肿瘤在胆管内的累及长度、是否合并胆管狭窄或充盈缺损，对肝内胆管癌的定位及与肝细胞癌的鉴别（如T2加权高信号、延迟强化）有优势。3.内镜超声（EUS）：对胆囊壁层次结构及邻近组织侵犯（如十二指肠、胰腺）的分辨率高于经腹超声，可引导细针穿刺活检（EUS-FNA）获取病理。4.PET-CT：适用于评估肿瘤全身转移状态（如FDG高代谢的淋巴结或远处病灶），对无明确转移证据但怀疑肿瘤播散的患者有提示作用。（三）实验室检查1.肿瘤标志物：CA19-9为胆道肿瘤最常用标志物，＞1000U/mL提示预后不良；CEA、CA125升高可见于部分病例。需注意CA19-9在胆管炎、胆道梗阻时可能升高，需结合影像学动态观察。2.肝功能：梗阻性黄疸时总胆红素（以直接胆红素为主）、ALP、GGT显著升高；肝内胆管癌侵犯肝实质可伴ALT、AST升高。3.分子检测：推荐所有晚期或不可切除病例行肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，重点关注FGFR2融合（肝内胆管癌约10%-15%）、IDH1/2突变（约15%）、BRAFV600E突变（约5%）、HER2扩增（约2%-4%）、NTRK融合（＜1%）及PD-L1表达、MSI/MMR状态，为靶向及免疫治疗提供依据。（四）病理学诊断组织学标本获取是确诊金标准。胆囊癌可通过腹腔镜活检或手术切除标本获取；肝外胆管癌可经ERCP刷检/活检、EUS-FNA获取；肝内胆管癌可通过超声/CT引导下穿刺活检。病理类型以腺癌最常见（占90%以上），其他包括腺鳞癌、鳞癌、神经内分泌癌等。需注意区分肝内胆管癌与肝细胞癌（CK7、CK19阳性，HepPar-1阴性支持胆管癌）。二、分期标准采用AJCC/UICC第9版分期系统（2023年）：-胆囊癌：T分期基于侵犯深度（T1a：黏膜层，T1b：肌层；T2：肌层外结缔组织；T3：浆膜或肝侵犯＜2cm；T4：肝侵犯＞2cm或邻近器官侵犯）；N分期为区域淋巴结转移（N1：1-3枚，N2：≥4枚）；M分期为远处转移（M0：无，M1：有）。-肝外胆管癌（上段/中段）：T分期基于胆管壁侵犯及周围结构累及（T1：黏膜或肌层；T2：肌层外结缔组织；T3：邻近肝、胰腺、十二指肠或胆囊；T4：门静脉或肝动脉单侧分支侵犯）；下段胆管癌T分期参考壶腹周围癌标准。-肝内胆管癌：T分期与肝细胞癌类似（T1：单发病灶无血管侵犯；T2：单发病灶伴血管侵犯或多发灶最大径≤5cm；T3：多发灶最大径＞5cm或侵犯门静脉/肝静脉主要分支；T4：侵犯邻近器官或穿透腹膜）。三、治疗策略（一）手术治疗手术是唯一可能治愈的手段，需严格掌握适应证。1.胆囊癌：-根治性切除：适用于T1b及以上且无远处转移者。术式包括胆囊切除+肝S4b/S5楔形切除（≥2cm切缘）+区域淋巴结清扫（肝门、十二指肠韧带、胰头后淋巴结）。T4期肿瘤若侵犯肝门部胆管、门静脉或肝动脉，可尝试联合肝切除、血管重建（如门静脉部分切除吻合）。-姑息手术：用于无法根治的晚期病例（如广泛肝转移、腹膜种植），目的是缓解症状（如胆道引流、胃空肠吻合解除十二指肠梗阻）。2.肝外胆管癌：-肝门部胆管癌（Klatskin瘤）：需根据Bismuth-Corlette分型选择术式（Ⅰ型：肿瘤位于肝总管；Ⅱ型：侵犯左右肝管汇合部；Ⅲa/Ⅲb型：侵犯右/左肝管；Ⅳ型：侵犯双侧肝管）。根治性手术包括肝门胆管切除+肝部分切除（如Ⅲb型需左半肝切除）+胆肠吻合（Roux-en-Y吻合），需保证切缘阴性（R0）。术前可行PTCD减黄（胆红素＞200μmol/L时），并通过三维重建评估肝体积（未来剩余肝体积需≥30%）。-下段胆管癌：标准术式为胰十二指肠切除术（Whipple手术），需清扫胰头周围、腹腔干及肠系膜上动脉旁淋巴结。3.肝内胆管癌：-首选规则性肝切除（如左半肝、右半肝或肝段切除），切缘需≥1cm。合并门静脉分支侵犯时，可行联合门静脉切除重建；若肿瘤侵犯肝静脉或下腔静脉，可在体外循环支持下切除。-对于双侧多发、无法切除但无远处转移者，可考虑肝移植（需严格筛选，肿瘤最大径≤5cm或多发灶≤3个且最大径≤3cm，无血管侵犯或淋巴结转移）。（二）非手术治疗1.化疗：-晚期一线治疗：吉西他滨联合顺铂（GC方案）为标准方案（中位总生存期11.7个月），适用于体能状态（ECOG）0-1分患者。-二线治疗：可选FOLFOX方案（奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙）或替吉奥单药（中位生存期6-8个月），PS评分差者可考虑卡培他滨单药。-围手术期化疗：局部进展期病例可术前予GC方案2-4周期，评估肿瘤退缩后再手术；术后辅助化疗（GC方案4-6周期）可降低复发风险（尤其淋巴结阳性或R1切除者）。2.靶向治疗：-FGFR2融合：佩米替尼（Pemigatinib）为一线标准（客观缓解率35.5%），推荐每21天口服13.5mgd1-14，停药7天。-IDH1突变：艾伏尼布（Ivosidenib）用于晚期二线治疗（中位无进展生存期2.7个月）。-HER2扩增：曲妥珠单抗联合化疗（如GC方案）可作为候选（客观缓解率约30%）。-NTRK融合：拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼（Entrectinib）疗效显著（客观缓解率＞75%）。3.免疫治疗：-PD-1/PD-L1抑制剂单药（如帕博利珠单抗）适用于dMMR/MSI-H或TMB≥10Mut/Mb的晚期患者（客观缓解率30%-50%）。-联合治疗（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）在不可切除肝内胆管癌中显示潜力（中位无进展生存期5.8个月）。4.局部治疗：-放疗：术后R1/R2切除或淋巴结阳性者可予辅助放疗（剂量50-60Gy）；无法手术的局部晚期病例可行立体定向放疗（SBRT）或调强放疗（IMRT）。-介入治疗：肝内胆管癌肝转移可行动脉化疗栓塞（TACE）；胆道梗阻者可行ERCP胆道支架置入或经皮肝穿刺胆道引流（PTCD），金属支架（中位通畅期8-12个月）优于塑料支架（3-6个月）。（三）支持治疗重点关注黄疸管理、疼痛控制及营养支持。黄疸患者需监测肝功能，纠正凝血功能（补充维生素K）；疼痛按三阶梯原则用药（非甾体类→弱阿片类→强阿片类）；营养不良者予肠内营养（首选）或肠外营养支持，血清白蛋白＜30g/L时可输注人血白蛋白。四、随访与监测所有患者治疗后需长期随访，监测复发转移。术后2年内每3-6个月随访1次，2-5年每6-12个月1次，5年后每年1次。随访内容包括：-临床评估：症状（