乙肝肝硬化诊疗指南2025

乙肝肝硬化诊疗指南2025乙肝病毒（HBV）感染是全球肝硬化的主要病因之一，我国作为HBV高流行区，乙肝相关肝硬化（HBV-ACLD）的防治对降低终末期肝病及肝癌发生率、改善患者预后具有重要意义。随着抗病毒药物研发进展、肝脏功能评估技术提升及并发症管理策略优化，2025年版乙肝肝硬化诊疗指南在延续循证医学原则的基础上，进一步强调精准分期、个体化治疗及全程管理理念，现从病因与发病机制、诊断评估、治疗策略及随访监测等方面系统阐述。一、病因与发病机制乙肝肝硬化的核心病理过程是HBV持续复制诱发的慢性肝脏炎症-坏死-纤维化循环。HBV通过整合至宿主基因组、诱导免疫逃逸（如HBsAg抑制树突状细胞功能）及直接细胞毒性作用，导致肝细胞损伤。坏死肝细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）激活肝星状细胞（HSC），后者转化为肌成纤维细胞，分泌Ⅰ型、Ⅲ型胶原及基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs），促使细胞外基质（ECM）过度沉积，最终形成假小叶和肝内血管重构。代偿期肝硬化（cACLD）阶段，肝脏通过再生结节和侧支循环维持功能，临床表现隐匿；当炎症持续或叠加肝损伤因素（如酒精、药物、合并HCV/HIV感染），可进展为失代偿期肝硬化（dACLD），出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB）、肝性脑病（HE）等并发症，5年生存率降至14%-35%。近年研究发现，HBV基因型（如C型较B型更易进展）、病毒载量（HBVDNA持续＞2000IU/mL）、宿主遗传易感性（如MMP-1启动子多态性）及代谢因素（如非酒精性脂肪性肝病合并）是加速疾病进展的关键危险因素。二、诊断与分期评估（一）诊断标准乙肝肝硬化的诊断需结合HBV感染证据（HBsAg阳性＞6个月或HBVDNA阳性）、肝脏组织学或非侵袭性检查提示肝硬化特征。组织学仍是诊断金标准，表现为弥漫性肝纤维化伴假小叶形成；非侵袭性评估推荐联合应用血清学标志物与影像学技术：-血清学：FIB-4指数（年龄×AST/[PLT×√ALT]）＞3.25、APRI（AST/ULN×100/PLT）＞2提示显著纤维化；新型标志物如透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）联合检测可提高诊断效能。-影像学：瞬时弹性成像（TE，Fibroscan）肝脏硬度值（LSM）≥12.4kPa（采用XL探头）对肝硬化诊断的敏感度85%-90%、特异度90%-95%；增强CT/MRI可见肝表面结节样改变、脾大（长径＞13cm）、门静脉增宽（＞13mm）及侧支循环形成。-内镜检查：所有乙肝肝硬化患者均应行胃镜筛查食管胃底静脉曲张（EV），存在中重度EV（F2-F3）提示高出血风险。（二）分期与预后评估采用国际通用的代偿期（cACLD）与失代偿期（dACLD）分期，结合Child-Pugh评分（A级5-6分，B级7-9分，C级≥10分）及MELD评分（终末期肝病模型，MELD=3.8×ln[胆红素mg/dL]+11.2×ln[INR]+9.6×ln[肌酐mg/dL]+6.4）进行预后分层：-cACLD：无腹水、肝性脑病等失代偿表现，Child-PughA级，MELD≤10分，5年生存率约80%-90%；-dACLD：出现至少1项失代偿事件（腹水、EVB、HE、自发性细菌性腹膜炎[SBP]、肝肾综合征[HRS]），Child-PughB/C级，MELD＞10分，5年生存率降至20%-50%。近年提出的CLIF-CACLF评分（慢性肝功能衰竭-急性失代偿）可更精准评估急性失代偿患者短期死亡风险（评分＞60分，28天死亡率＞50%）。三、治疗策略（一）抗病毒治疗：基石与全程管理HBV持续复制是肝硬化进展的核心驱动因素，无论肝功能状态如何，所有HBV-ACLD患者均需启动强效、低耐药的核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗，且需长期甚至终身用药。-药物选择：优先推荐丙酚替诺福韦（TAF）或替诺福韦酯（TDF），次选恩替卡韦（ETV）。TAF因靶向肝脏分布、肾毒性及骨代谢影响更小，更适用于合并肾功能不全（eGFR≥30mL/min）或骨质疏松患者；TDF在妊娠B级药物中证据充分（美国FDA分类），可用于妊娠期女性；ETV需注意失代偿期患者的剂量调整（正常剂量0.5mgqd，失代偿期无需调整，但需监测乳酸酸中毒风险）。-疗效监测：治疗12周时HBVDNA应下降≥2log10IU/mL，24周时需转阴（＜20IU/mL）；若24周未转阴，需排除依从性差或耐药（检测耐药突变，换用无交叉耐药的药物如TAF）。-特殊情况：合并HCV感染时，优先抗HBV治疗（避免干扰素诱发HBV再激活），待HBVDNA抑制后启动抗HCV直接抗病毒药物（DAAs）；合并HIV感染时，选择TDF/FTC/EFV或TAF/FTC/TAF方案，确保双重病毒抑制。（二）抗纤维化与肝再生支持尽管目前尚无获批准的抗纤维化特效药物，但通过抑制HSC活化、促进ECM降解及肝细胞再生可延缓纤维化进展：-靶向HSC药物：洛伐他汀（抑制HSC增殖，Ⅱ期临床显示可降低LSM）、吡非尼酮（抑制TGF-β1，改善肝纤维化）需在严密监测下用于cACLD患者；-中药提取物：扶正化瘀胶囊（含丹参、虫草菌丝等）、安络化纤丸（含地黄、三七等）经多中心RCT证实可改善LSM及组织学纤维化（证据等级B），推荐用于cACLD辅助治疗；-肝细胞再生：重组人促肝细胞生长素（PHGF）可促进肝细胞DNA合成，用于肝功能衰竭早期（Child-PughC级），但需注意过敏反应。（三）并发症个体化管理1.食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB）-一级预防：所有cACLD患者初筛胃镜无EV者，每2-3年复查；轻度EV（F1）且无红色征者，每1-2年复查；中重度EV（F2-F3）或F1伴红色征者，需启动β受体阻滞剂（普萘洛尔，目标心率降低25%但不低于55次/分）或内镜下套扎术（EVL）。-急性出血治疗：血流动力学稳定后立即给予生长抑素类似物（奥曲肽，首剂100μg静推，续以25-50μg/h维持）+质子泵抑制剂（PPI，埃索美拉唑40mgbid），12小时内完成内镜下止血（EVL或组织胶注射）；若内镜失败，紧急行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。-二级预防：急性出血控制后，联合β受体阻滞剂+EVL（每2-4周1次至EV消失），或TIPS（适用于Child-PughA/B级、对药物/内镜反应差者）。2.腹水-限钠（＜2g/d）+利尿剂：初始螺内酯（100mgqd）+呋塞米（40mgqd），按比例递增（最大螺内酯400mg/d，呋塞米160mg/d），目标体重下降0.3-0.5kg/d（无周围水肿）或0.8-1kg/d（有周围水肿）；-难治性腹水：每周3次大量放腹水（每次4-6L）+补充白蛋白（8g/L腹水），或TIPS（需评估肝性脑病风险）；-SBP预防：腹水蛋白＜1.5g/dL或既往SBP史者，长期口服诺氟沙星（400mgqd）或利福昔明（1200mg/d）。3.肝性脑病（HE）-诱因控制：积极治疗消化道出血、纠正电解质紊乱（低钾血症）、控制感染（尤其是SBP）、避免镇静剂使用；-药物治疗：乳果糖（目标2-3次软便/d）+利福昔明（550mgbid），重度HE可短期使用门冬氨酸鸟氨酸（20-40g/d静滴）；-营养支持：保证蛋白质摄入（1.2-1.5g/kg/d），优先植物蛋白或支链氨基酸。4.肝肾综合征（HRS）-Ⅰ型HRS（血肌酐2周内翻倍＞2.5mg/dL）：立即给予白蛋白（1g/kg/d，最大100g/d）+血管活性药物（特利加压素0.5-2mgq6h），无效者考虑肾脏替代治疗（RRT）或肝移植；-Ⅱ型HRS（血肌酐1.5-2.5mg/dL）：以改善肾功能为目标，调整利尿剂剂量，避免肾毒性药物（如非甾体抗炎药）。5.原发性肝癌（HCC）筛查所有乙肝肝硬化患者（无论代偿状态）需每6个月进行腹部超声+AFP检测（证据等级A）；超声可疑者行增强CT/MRI或肝动脉造影；AFP≥200ng/mL且影像学符合HCC特征可确诊，无需病理。早期HCC（单个结节≤5cm或≤3个结节每个≤3cm）推荐手术切除、射频消融或肝移植；中晚期患者采用靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼）或免疫治疗（PD-1抑制剂联合抗血管生成药物）。四、监测与随访（一）代偿期患者（cACLD）每3个月检测HBVDNA、肝功能（ALT、AST、胆红素、白蛋白）、肾功能（肌酐、eGFR）；每6个月检测AFP、腹部超声；每年复查胃镜（初筛无EV者）或每1-2年（轻度EV者）；每2年评估肝纤维化程度（TE或血清学标志物）。（二）失代偿期患者（dACLD）每1-2个月监测HBVDNA（确保持续抑制）、肝功能、电解质（尤其血钾、血钠）；每月评估腹水变化（腹围、体重）；每3个月复查胃镜（中重度EV者）；出现HE、SBP等并发症时立即检测血氨、腹水常规+培养。（三）特殊人群管理-妊娠期：妊娠24-28周HBVDNA＞2×105IU/mL者，予TDF抗病毒（妊娠B级），产后42天评估是否继续用药；新生儿出生12小时内接种乙肝疫苗（10μg）+乙肝免疫球蛋白（100IU），阻断成功率＞95%。-老年患者：优先选择TAF（减少肾毒性），调整利尿剂剂量（避免电解质紊乱），谨慎使用镇静剂（降低HE风险）。-肝移植受者：术后需长期NA治疗（首选TAF）+乙肝免疫球蛋白（HBIG，维持抗-HBs＞100IU/L），预防HBV再激活。五、总结乙肝肝硬化的诊疗需遵循“早期诊断、全程抗病毒、个体化并发症管理、动态监测”的原则。2025年指南