《GMP实务教程》课件-下

项目八

文件管理GMP实务教程CONTENTS目录任务二  质量标准管理任务一  文件系统及其基础管理任务三  生产技术文件3学习目标知识目标：1.

掌握文件起草、使用管理要求。2.

熟悉文件管理原则、ＧＭＰ对质量标准文件和生产技术文件要求。3.

了解文件分类。技能目标：1.能编制药品生产相关文件。

药害事件：

2007年１月23日，卫生部与国家食品药品监督管理局联合发出通知，要求各地暂停销售和使用广东某药业有限公司生产的静注人免疫球蛋白。同时通报：广东某药业有限公司在生产静注人免疫球蛋白过程中存在违规行为，部分产品不能提供有效完整的生产记录和检验记录，且套用正常生产批号上市销售；在临床应用中发现该企业的部分产品导致用药者出现丙肝抗体阳性，经专家论证，与该企业的涉嫌产品存在关联性。

讨论：

１.完整的生产记录和检验记录应该包括什么内容？２.药品生产过程中相关文件有哪些？案例导入任务一  文件系统及其基础管理5文件是以文字符号的形式记录和传达某种意图或活动情况的具有特定体式的信息材料。GMP中文件包括一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施记录。文件系统贯穿药品生产和经营管理全过程的连贯有序的系统文件。包括技术标准、管理标准、操作标准、记录等文件。一、文件的概念及分类技术标准文件（STP）由国家、地方、行业与企业所颁布和制定的技术性规范、准则、规定、办法、标准、规程和程序等书面求。

包括产品工艺规程、质量标准（原料、辅料、工艺用水、包装材料、半成品、中间体、成品等）等。如：《中国药典》规定的阿司匹林片质量标准等。管理标准文件（SMP）企业为了行使生产计划、指挥、控制等管理职能，使之标准化、规范化而制定的制度、规定、标准、办法等书面要求。是ＧＭＰ软件系统的核心，要求与ＧＭＰ完全一致。

主要包括生产管理规程、质量管理规程、生产卫生管理规程等。另外，还涉及辅助部门管理、人员培训、紧急情况处理等。通常是以工作岗位或操作设备为对象，对其工作职责、内容、程序作出规定等书面要求。如：配液岗位职责规程、压片机操作规程、包装间清洁操作规程等。操作标准文件（SOP）经过批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件。记录文件（SOR）反映实际生产活动中执行标准情况的实施结果，如报表、台账、生产操作记录、检验记录等记录，也包括表示状态等的卡、牌、单、证等凭证，如设备状态卡等。文件管理基本原则文件的起草、审核、批准、生效、修订和撤销、分发、培训、归档等一系列过程的管理活动。文件管理

第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

第一百五十一条企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。

第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。

第一百五十四条文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

第一百五十五条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。

第一百五十六条文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。

第一百五十七条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。

第一百五十八条文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。

第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。

第一百六十一条

记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。

使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。

用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。

药品生产企业结合自身实际情况及需要，在企业新产品投产前、设备安装前、引进新处方或新方法前、处方或方法有重大改变时、验证前后、组织机构职能发生变更时、文件编制质量改进时、使用中发现问题时、接受ＧＭＰ检查认证或质量审计后等情况下，都需起草文件。二、文件的起草管理文件起草使一个行动只有一个标准，管理程序化、规范化、查有据、行有迹、追有踪。文件起草机构文件的起草文件编码文件格式按一定程序与要求对文件进行制定，并严格遵守执行。文件起草领导机构生产负责人/总工程师/质量管理负责人/其他负责人常设或临时的文件起草小组从企业实际出发，确定文件制定的运作程序，挑选合格的人员及相关部门负责文件的起草、修订、审核、批准、管理等，并提出编制文件的相关规定和要求。2.文件的起草使用部门负责起草文件起草人可为部门主管、小组长或工艺员、检验员等。起草人可与部门员工进行讨论，听取意见，总结后再编写。

文件须有系统的编码及修订号，以便于识别、控制及追踪，避免使用或发放过时的文件。统一分类；统一编号便于区分和管理任意调出文件；随时查文件变更历史3.文件的编码编码要求系统性准确性可追溯性一致性稳定性发展性识别性编码常用方法：

文件性质类别、类别代码、流水号、版本号相结合。流水号指文件序列号，由001～999组成，各部门可自行编号版本号由00～99组成，如首版为00，第二版为01SMP-SC-001-00生产管理制度第001号第一版文件。SOP-ZL-002-01质量操作规程第002号第二版文件。文件眉头文件标题、文件编号、起草人及部门、审核人、批准人、日期、分发部门等内容。文件正文的前面几点，常根据文件的需要列上目的、原则、适用范围、职责、定义、标准依据等条款，然后再编写文件的内容。文件正文三、文件的格式

文件的批准文件发放文件培训文件执行检查文件修订与变更文件保管与归档

文件撤销及销毁四、文件使用管理

批准人对文件的内容、编码、格式、编订程序等进行复审时，应对该文件及相关文件的统一性、各部门之间的协调性、文件内容的先进性、合理性及可操作性等进行把关，在文件符合要求后，批准文件颁发，确定生效日期或执行日期。企业的主管负责人或企业负责人文件的批准专人负责分发，分发文件时必须进行登记文件应需印制，不宜多印。文件批准人签定后方可颁发，并在执行之日前发至有关人员或部门。文件应分发至其所涉及的每一部门、岗位。

文件分发时，收发双方须在“文件发放、回收记录”上签字，并注明文件名称、文件编码、复印份数、分发部门、分发份数、分发人、签收人、发送日期等。2.文件的发放培训可采用传阅、开会宣读、学习班等形式。文件编制人、审定人、批准人保证所有使用者掌握如何使用文件。

一般情况下，文件批准后10个工作日后才正式执行文件，以便于培训、学习和掌握。3.文件的培训

新文件开始执行阶段，相关管理人员应物别注意监督检查执行情况，以保证文件执行的有效性。4.文件执行检查

由原文件批准人评价变更文件的必要性与可能性，若同意变更，则可启动文件修订程序。定期组织技术、质量管理部门和相关的业务部门

文件管理部门应负责检查文件修订后是否引起其他相关文件的变更，并进行及时修订。任何文件修订或变更，必须详细记录，以便追踪检查。任何人均可以提出修订文件的申请。5.文件复审与修订生产工艺变更、主要原辅料变更、新设备的应用等，需先进行验证再变更。

文件管理部门应有一套现行文件原件（或样本），并视情况随时更新，记录在案。各种记录一旦填写完成，应按档案管理办法分类归档，并保存至规定日期。

文件持有者或部门应按文件类别及编码顺序把文件存放于规定的文件夹内，进行登记；应妥善保管文件、不得丢失、撕毁或涂改，并保持文件清洁、整齐及完整。

若需保密文件，应按有关保密制度管理，严格遵守何时借阅制度，不得随便复印文件。

如果文件采用自控系统或管理系统记录，应仅允许受权人操作。文件的归档包括现行文件归档和各种记录归档。6.文件保管与归档一旦新修订文件生效，原文件应自动失效。文件管理部门应定期公布撤销文件名单。

修订生效之日，必须由文件分发者根据文件分发登记表，向持有原文件的人员或部门收回过时的文件。

在生产、工作现场不允许同时有2个或2个以上版本的文件。收回的文件，档案室必须留存1-2份备查，必要时，质量管理部门也可考虑留档1份，其余文件在清点数量后应全部销毁，由监销人监督并做销毁记录。7.文件撤销及销毁

文件回收时必须在“文件发放、回收记录”上签字，填明收回日期、收回人，并在回收的文件上加盖“回收文件”印章，以表示回收文件。

如文件发现错误，对药品质量及生产经营活动产生不良影响，必须立即废止、及时回收。任务二质量标准管理36药品标准指规定了药品质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求的技术文件。国家药品标准包括国家药品监督管理部门颁布的《中国药典》、药品注册标准和其他药品标准等。药品生产企业质量标准其制定和执行在符合国家有关标准的前提下，常是高于国家、行业等法定标准，这样能更好地保证物料和产品的质量。一、质量标准文件的分类我国GMP（2010版）对质量标准文件要求

第一百六十四条物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。

第一百六十五条物料的质量标准一般应当包括：

（一）物料的基本信息：１.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；２.质量标准的依据；３.经批准的供应商；４.印刷包装材料的实样或样稿。

（二）取样、检验方法或相关操作规程编号。

（三）定性和定量的限度要求。

（四）贮存条件和注意事项。

（五）有效期或复验期。

第一百六十六条外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

第一百六十七条成品的质量标准应当包括：（一）产品名称以及产品代码；（二）对应的产品处方编号（如有）；（三）产品规格和包装形式；（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；（五）定性和定量的限度要求；（六）贮存条件和注意事项；（七）有效期。物料质量标准产品质量标准药品生产企业的质量标准具体为原料、辅料、直接接触药品包装材料、印刷包装材料、成品、制药用水等的质量标准。质量标准由质量管理部门制定，或质量管理部门会同技术部门制定。经质量负责人批准、签章后下达，自规定日期起执行。一般每三年至五年组织复审或修订。审查、批准和执行办法与制定时相同。修订期限内确实需要修改的可按程序提出申请，审查、批准和执行办法也与制定时相同。一、质量标准文件要求质量标准内容依物料产品不同，有不同要求：１.原辅料质量标准的要求。２.包装材料标准的要求:(1)直接接触药品包装材料质量标准；

(2)印刷包装材料质量标准的要求;(3)包装材料标识印刷标准。３.成品标准的要求。原辅料质量标准的要求包括：

⑴名称、代码；

⑵成分、来源、药用部位（中成药）及成分组成，应列出成分组成配方清单或物料处方文件编号；

⑶药品注册证号、批准证明文件编号或备案文号；

⑷标准依据，企业内控标准；

⑸企业批准的供应商资料；

⑹取样、检验方法或相关操作规程编号；

⑺使用的标准品、对照品、标准样品、标本的编号；

⑻定性和定量的限度要求；

⑼规格和包装；

⑽供应商提供的生产厂商产品的与物料直接接触的包装材料质量标准文号；

⑾供应商提供的生产厂商产品印刷包装材料实样，包括印有标签内容相同的药品大、中、小包装的包装材料，使用说明书，产品合格证，封口签，防伪签等印刷品标准样板实样；

⑿贮存条件及注意事项；

⒀有效期或保质期；

⒁复验期。2.包装材料标准的要求——直接接触药品包装材料

⑴名称、代码；

⑵材质包装材料的构成、材料组成及化学成分；

⑶注册证号或备案文号，包括药包材注册证号或备案文号；

⑷标准依据应依据国家标准、行业标准，质量指标等同或高于上述标准的企业内控标准；

⑸企业批准的供应商资料；

⑹取样、检验方法或相关操作规程编号；

⑺使用的标准品、对照品、标准样品、标本的编号；

⑻技术指标模具图纸；

⑼规格和包装；

⑽贮存条件及注意事项；

⑾保存期；

⑿复验期。2.包装材料标准的要求——印刷包装材料

⑴材料名称；

⑵材质；

⑶规格及偏差；

⑷标准依据国家标准、行业标准，质量指标同等或高于上述标准的企业内控标准；

⑸企业批准的供应商资料；

⑹取样、检验或相关操作规程编号；

⑺技术指标包括规格及偏差、外观质量要求、物理性能、印刷质量要求；

⑻规格和包装；

⑼贮存条件及注意事项；

⑽保存期；

⑾复验期。2.包装材料标准的要求——包装材料标识印刷标准

⑴名称、编号；

⑵国家语言文字工作委员会公布的规范化汉字，文字及图案不得加入任何未经审批的内容；

⑶文字设计的样稿及复印件；

⑷标准依据，应依据法律法规、药品标签和说明书管理规定、化学药品和生物制品说明书规范细则、中药及天然药物处方药说明书的格式内容书写要求及撰写指导原则、国家标准制定内控标准；

⑸印刷质量要求，有印刷标识的，应有印刷用色标、条形码基准、商标基准等标准和标准样板，规格、质量控制项目、合格水平、判定方法及说明的文字准确、清晰，图案不得有错位、遗漏，不同批次印刷不得有明显的色差。3、成品标准的要求

⑴产品名称、代码；

⑵药品注册证号、药品批准证明文号；

⑶处方来源，处方编号；

⑷标准依据，企业内控标准；

⑸取样、检验方法或相关要求；

⑹定性和定量的限度要求；

⑺产品规格和产品包装；

⑻印刷包装材料标准样板，包括印有标签内容相同的药品大、中、小包装的包装材料，使用说明书，产品合格证，封口签，防伪签等印刷品标准样板；

⑼包装材料质量标准编号；

⑽贮存条件及注意事项；

⑾有效期。

任务三  生产技术文件49工艺规程批记录药品生产企业的生产技术文件批包装记录操作规程为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。批生产记录经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。一、生产技术文件的种类

第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。

第一百六十九条工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。我国GMP（2010版）对生产技术文件要求

第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：

（一）生产处方：

１.产品名称和产品代码。

２.产品剂型、规格和批量。

３.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。

（二）生产操作要求：1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；

５.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

６.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

７.需要说明的注意事项。

（三）包装操作要求：1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；

２.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

３.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

４.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

５.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

６.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；

７.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

第一百七十一条每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。

第一百七十三条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。

第一百七十四条在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：（一）产品名称、规格、批号。（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间。（三）每一生产工序的负责人签名。（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名。（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）。（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号。（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名。（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算。（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

第一百七十六条每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

第一百七十七条批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。第一百七十八条批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。第一百七十九条在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百八十条批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期。（二）包装操作日期和时间。（三）包装操作负责人签名。（四）包装工序的操作人员签名。（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量。（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果。（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号。（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品。（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

第一百八十一条操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

第一百八十二条厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。

第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录：（一）确认和验证；（二）设备的装配和校准；（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；（五）环境监测；（六）虫害控制；（七）变更控制；（八）偏差处理；（九）投诉；（十）药品召回；（十一）退货。概述正文生产工艺规程内容补充部分主要有封面、首页和目次。工艺规程的核心部分。包含附录、附加说明、附页。二、生产工艺规程要求１.化学原料药生产工艺规程内容要求（１）品名、产品概述、化学反应及副反应过程、生产工艺及设备流程图。（２）工艺流程及生产操作要求包括：①物料、中间产品名称及代码，投料量、投料比；②工艺过程及参数，操作顺序及要求；③物料、中间产品贮存条件及期限，标签，包装材料。（３）生产过程的质量控制，物料、中间产品、成品的质量标准，取样方法。（４）设备，包括型号、材质及主要设备能力的一览表。（５）预防措施及注意事项，技术安全及防火、劳动保护，原料消耗定额和技术经济指标，副产品、回收品的处理，“三废”治理及排放标准。（６）操作工时与生产周期，单个步骤或整个工艺过程的时限，劳动组织与岗位定员。（７）附录包括有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等。２、制剂生产工艺规程内容要求

请参阅ＧＭＰ相关条款。３、中成药工艺规程内容要求（１）产品概述；（２）处方和依据；（３）工艺流程图；（４）原药材的整理炮制；（５）制剂操作过程及工艺条件；（６）原辅料规格（等级）、质量标准和检查方法；（７）中间产品的质量标准和检查方法；（８）成品的质量标准和检查方法；（９）包装材料和包装的规格、质量标准；（10）说明书、产品包装文字说明和标识；（11）工艺卫生要求；（12）设备一览表及主要设备生产能力；（13）技术安全及劳动保护；（14）劳动组织、岗位定员、工时定额与产品生产周期；（15）原材料消耗定额；（16）包装材料消耗定额；（17）动力消耗定额；（18）综合利用和环境保护。批生产指令记录批包装指令记录批记录批生产记录批包装记录批检验记录批放行记录批生产指令批包装指令批指令三、批记录和批生产指令批生产指令主要包括以下内容①记录表格编码；②产品名称及代码、规格、批号、生产日期；③计划产量；④生产技术依据、生产操作规程编号；⑤专用模具代码清单；⑥原辅料定额量、计划领用量；⑦编制人、审批人批准签名及日期。2.批生产记录

批生产记录可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。批生产记录应当依据现行批准的工艺规程相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。3.批包装指令主要内容

①记录表格编码；

②包装产品名称及代码、包装规格、批号、生产日期；

③计划产量；

④包装方法、包装要求、作业顺序、SOP编号、生产地点、使用设备与生产线及其编号；

⑤专用模具代码清单；

⑥包装材料定额量、计划领用量；

⑦编制人、审批人批准签名及日期。４.批包装记录

批包装记录是指一个批次的待包装产品变成成品所需的包括分装、贴签等所有生产操作步骤的详细情况记录。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。

每批产品或每批中的部分产品包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关情况。５.批检验记录

所有原料、辅料、包装材料、中间产品和成品都必须经过检验确保符合相应标准并有记录。

检验记录包括：①原辅料、药包材的检验项目，检验结果报告单；②中间产品检验项目，检验结果报告单；③成品检验项目，检验结果报告单。６.放行审核记录

放行审核记录包括对物料和产品的放行，产品包括药品的中间产品、待包装产品和成品。1.操作规程内容要求

①操作名称；②编写依据；③操作范围及条件，应注明时间、地点、对象、目的；④操作步骤或程序，包括准备过程、操作过程、结束过程；⑤操作标准；⑥操作结果的验收、检验标准；⑦操作过程复核与控制；⑧操作过程的安全事项与注意事项；⑨操作中使用的物品、设备、器具及其编号；⑩操作异常情况处理等。四、操作规程和记录要求２.记录要求

药品生产企业会依据GMP并结合产品要求，对生产原始记录做一定的要求，并形成文件，规范记录。操作人员应按要求适时填写，填写时做到字迹清楚、内容真实、数据完整，并由操作人和复核人签字。不得将生产记录当成“回忆录”或“备忘录”对待，更不得做假记录。此外，记录应保持整洁，不得撕毁或任意涂改。更改错误时，应在原错误的地方画一横线，以便被更改的部分可以辨认，更改人应在更改处签字。记录表格一般不应有未填的空项，如无内容可填时，可在该项中画斜线或横线。知识回顾项目九生产管理GMP实务教程CONTENTS目录任务二  生产过程管理任务一

生产文件管理任务三  污染预防措施任务四

清场管理84学习目标知识目标：1.

掌握批和批号的概念、生产日期制定要求；生产过程中用到的标准和记录；生产前检查的项目、要求以及生产过程中的管理要点；2.

熟悉生产过程中污染途径及污染预防措施；清场的范围及清场操作要求;3.

了解批次的划分方式。技能目标：1.

能正确划分批次和制定批号、生产日期；2.

能识读生产指令和SOP；3.按规程进行生产操作，并正确填写记录；4.能够按照规程进行清场操作，并能够指出清场中不规范的地方。甲氨喋呤不良事件：2007年7月6日，根据国家药品不良反应监测中心报告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（涉及四个批次，批号为070403A、070403B、070405B、070502B，规格5mg）。经查，上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷药物损害事件原因。上海华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故。讨论：1.药品生产企业如何避免该类事故发生？2.药品生产过程中所需的文件有哪些？案例导入生产管理是药品生产过程中的重要环节，也是GMP和重要组成部分。药品的生产，是一个以工序为基础的连续过程，过程中任何工序出现变化，必然要引起生产过程及成品的质量波动。因此，药品生产质量管理必须重视生产过程的控制。本项目将要学习的生产文件管理、生产过程管理、污染预防措施、清场管理等相关内容，都是确保药品生产质量的重要内容。任务一  生产文件管理87在药品生产过程中，要做到一切行为有标准一切操作有记录一切过程可监控一发差错可追溯1.批次和批号的定义批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。一、认识批号与生产日期2.

批次的划分序号剂型批次划分方式（1）口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。（2）口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。（3）大容量注射剂或小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯。（4）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。（5）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。（6）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。（7）原料药连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。3.批号的编制管理（1）正常批号1例如批号20220113，其中202201表示生产时间为2022年1月，13是流水号，表示该批为2022年1月第13批生产年＋月＋流水号2例如2020051102批，表示2020年5月11日第2次配制年-月-日流水号3例如批号BP201936，B表示某车间，P代表剂型即，B车间P剂型2019年第36批拉丁化字母与一组数字联合使用3.批号的编制管理（2）返工批号返工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定。（3）混合批号若为不同批次但为同一性质和质量的药品最后包装要合并为一箱时，因批号不同，只可连续二个批次的成品合箱,合箱外应标明全部批号，并同时建立合箱记录。（4）亚批号半成品配制后，在分装至终容器之前，如需分装至中间容器，应按中间容器划分为不同批或亚批；半成品配制后，如采用不同滤器过滤，应按滤器划分为不同批或亚批。亚批号的编码顺序为批号-数字序号。如某制品批号为2021061302，其亚批号应表示为2021061302-1，2021061302-2。93二、生产过程中所用的标准和记录填写记录时要求及时、准确、真实、完整，若需要修改应按规定修改任务二生产过程管理94生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产品或服务的转换过程中所进行的组织、计划与控制。1.文件准备生产管理部门根据生产计划，编制批生产指令发放到生产、供应、仓库等相关部门。相应部门根据生产指令单，准备生产工艺规程.标准操作规程及生产记录文件。一、生产前管理2.领料生产车间按生产指令、工艺规程及操作规程，由车间工艺员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓库限额领取原辅料﹑中间产品、包装材料等，领料时须核对品名、规格、批号、生产厂家、数量及检验合格报告单等，并填写领料记录。3.小样试制对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制，确证符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投人生产。4.生产前的检查（1）检查生产场所是否符合该区域洁净要求生产区和设备上没有与本次生产无关的原料生产区和设备上没有与本次生产无关的包装材料生产区和设备上没有与本次生产无关的产品生产区和设备上没有与本次生产无关的书面档案生产区和设备上没有与本次生产无关的标签和标示物生产废弃物已清除生产区域已按要求进行了清洁4.生产前的检查（2）更换批号品种及规格前要有上一批产品的“清场合格证副本”,未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产。（3）设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”。（4）计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内。（5）衡器、量具使用前应进行检查、调试，对生产上用于测定、测试的仪器、仪表，应进行必要的调试。4.生产前的检查（6）正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用。（7）所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志。（8）盛装物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。1.配料管理复核生产过程中物料的投料、计算、称量等操作，都必须有其他人员复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺员、质量员均应对此关键操作进行监督。特殊药品对于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等特殊药品的生产，应按国家有关规定严格执行。二、生产中管理1.配料管理退库及再次启用使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量，使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。操作人员应及时退库，生产现场不得存放未使用完的剩余物料。再次启封时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定的原辅料，应再次送检，无异常的方可使用。2.生产工艺及操作的管理工艺检查企业生产管理部门和车间工艺员应对生产工艺规程和操作规程的执行情况进行检查。工艺检查内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度，以及定期检查尘粒数、微生物数、质量抽查记录及批生产记录。生产过程出现异常按偏差处理程序“三不放过”的原则：不合格的原辅料不得投入生产，不合格的中间产品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出厂3.工具管理车间设备管理人员应对生产使用的工具建立档案模具存放于相应的模具间筛网使用前应检查其完好程度，并检查是否符合生产工艺的要求4.定置管理洁净区的定置管理是指洁净区的设备、物料、容器、操作台等应在固定位置放置。为避免发生污染、混淆和差错的可能性，车间应进行定置管理。5.状态标识的管理状态标志是防止混淆、差错的有效工具。状态标志通常采用色标管理，绿色标识“合格”、“已清场”、“可以使用”等状态；红色标识“不合格”、“不能使用”等状态；黄色标识。黄色标识“待检”、“待清洁”等状态。与设备连接的主要固定管道应标明管道内物料的名称及流向；设备的状态有“已清洁”“运行中”“备用”“待清洁”“维修”等，设备固定状态标识应标明设备的型号、设备负责人等；计量器具需标明是否合格，是否允许使用标志，并且须注明有效期限制；物料和使用容器也应有状态标识，标明容器内容物的情况，如品名、规格、批号、状态。6.中间站的管理车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括中间产品、返工或待重新加工的产品、清洁的周转容器等。中间产品在中间站应有明显的状态标识。操作人员每天及时将物料存放到中间站，填写暂存室收料记录，由送料人及暂存室管理员检查外包装清洁情况无异常，并共同签字。中间站存放的物料要求账、卡、物一致。中间站应上锁管理，管理人员在上锁后方可离开。7.不合格品管理经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标识，按不合格品处理程序及时进行处理。由生产管理部门会同有关部门执行偏差处理程序，调查、分析、评估，提出处理意见，后报质量管理部门审核同意后，由企业主管负责人批准执行，限期处理，并填写处理记录。８.生产中产生的废弃物管理生产废弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其他不能继续使用的物品，应按照废弃物管理规程，由生产操作人员及时将废弃物装入专门盛放废弃物的密闭容器中，由专门人员收集后由废弃物通道传出洁净区。９.物料平衡核算管理物料平衡率%=实际量理论量×100%理论量是指按照所用的原料或包装材料理论产量（即在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）实际量是指生产过程中实际产出量。实际量=实际产量+抽样量+损耗量９.物料平衡核算管理标签、说明书物料平衡率计算公式配料工序、内包装工序物料平衡率的计算公式任务三污染预防措施109一、时空控制药品A/批号1药品B/批号2清场2.阶段性生产阶段性生产是指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。1.分区域生产各生产车间、操作室的面积按照能够满足安置必要的生产设备、便于生产操作要求设计。生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品。二、交叉污染控制1.洁净区空气压差控制应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。各操作室根据净化要求保持一定的压差。高级别洁净区低级别洁净区压差：10Pa2.人员和物料的净化为防止污染对，进入洁净室的人和物要进行净化处理，人流、物流应简单合理，因此布置上要考虑设置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋、更衣、盥洗、气锁间等人员净化设施。D应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的无菌服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C应当带口罩、穿手腕收紧的连体工作服，工作服不应有纤维或微粒脱落B/A必要时戴护目镜、穿无菌工作如，且可以截留身体散发的微粒，戴无菌手套。三、中间控制管理中间控制也称“过程控制”，是指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备的控制视为中间控制的一部分。中间控制包括物料的投料、称量、计算操作管理，定置管理，状态标识管理，中间站管理，模具、筛网管理，偏差处理等。在生产过程中要严格执行生产操作规程。四、液体制剂中间环节的时效性1.液体制剂的时效性原则我国GMP（2010版）规定，液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成。配料时的温度和时间应控制。调pH的时间也应尽快处理。在保证灭菌效果的前提下，灭菌温度尽可能低，灭菌时间尽可能短，经论证后要保证无菌。原料药在灭菌处理后投料，尽量减少生产过程中的药品被污染。还应考虑药物本身对氧、金属离子、pH的稳定性的影响，保证最佳pH值。2.非最终灭菌的液体制剂工序间的时间限制我国GMP（2010版）规定，无菌药品生产用的直接接触药品的包装材料、设备和其他物品从清洗、干燥、灭菌到使用，时间间隔应有规定。无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。由于药品生产的复杂性，ＧＭＰ无法给出具体时间要求，这就需要由生产企业经过系统验证来制定。一般情况下：非最终灭菌无菌分装注射剂、无菌冻干粉注射剂洗净的瓶子应在4h内灭菌处理后的胶塞应在8h内进行灭菌任务四

清场管理116一、清场1.清场范围清场的范围应包括生产操作的所有区域和空间，包括生产区和辅助生产区及涉及的一切设施、设备、仪器、物料等。在药品生产过程中，一般较重视生产现场的清场工作，而和本次生产有关的辅助生产区的清理，往往被忽视或者清理不彻底。清场是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的文件、设施、设备、仪器、物料等进行清理并进行严格彻底清洗和消毒，以便下一阶段的品种或更换其他品种的生产。2.清场内容二、清场过程管理1.清场的程序与要求（１）地面无积尘、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积尘，室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、中间产品、产品、文件、记录等），生产废弃物已处理，地漏、卫生洁具已清洁消毒。（２）使用的工具、容器已清洁，无异物，无遗留物。（３）设备内外无生产遗留物，无油垢。（４）非专用设备、管道、工具、容器已按规定拆洗或消毒。（５）凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清理，同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗周期可按生产工艺规程及标准操作程序执行。（６）包装工序更换品种或规格时，多余的标签、包装材料应全部按规定退库。2.清场记录清场操作应有清场记录，清场记录内容应包括工序名称、产品名称、规格、批号、清场日期、清场项目、清场人、检查人等。包装清场记录一式两份，分别纳入本批批包装记录（正本）和下一批批包装记录（副本，复印件）之内，其余工序清场记录纳入本批生产记录。3.清场检查清场检查合格后，由质量管理人员签发“清场合格证”。“清场合格证”一式两份（正本和副本），作为一个品种（或同品种不同批号）的生产凭证之一，正本纳入本批生产记录，副本流入下一批生产记录中。清场合格证应规定有效期，超过有效期的应重新进行检查。知识回顾项目十

质量控制与质量保证GMP实务教程CONTENTS目录任务二  持续稳定性考察任务一  质量控制实验室管理任务三  变更控制任务四偏差处理任务五纠正措施与预防措施任务六供应商的管理124学习目标知识目标：1.掌握GMP关于质量管理的相关要求，质量检验管理的相关要求；变更与偏差的分类；纠正和预防措施等的相关规定。2.熟悉变更与偏差的处理流程，纠正措施与预防措施。3.了解持续稳定性考察，供应商的评估和批准。技能目标：1.能根据GMP规范要求，对药品生产进行质量控制与质量保证工作。2.能按照预防偏差和纠正偏差的方法、风险控制方法、变更验证的方法解决生产中的问题。

2012年7月，一位感染发热患者到某医院输液，护士配制氨芐西林输液时，发现一瓶氨芐西林粉针瓶内有一黑点，仔细观察，里面竟然有一根不足2mm的头发，护士立即将这一情况报告医院药事管理委员会，经调查这批药品的检验报告说明这批药品是合格的。

讨论：

1.药品当中出现头发，是质量控制环节还是质量保证环节出现了问题？2.药品检验报告合格能否代表药品质量就是合格的？3.如果你是企业质量管理人员，在接到医院反馈后，应当进行哪些工作？案例导入任务一  质量控制实验室管理126127具体职责主要包括以下内容：1.严格执行物料与产品的内控标准及检验标准操作规程，确保实验的准确可靠，对自身的实验工作的质量负责；2.负责对物料与产品进行抽样、检验、留样及样品持续性考察，并出具检验报3.负责对检测数据和化验结果进行复核；4.正确使用检验用仪器及计量器具，并做好校准、检定管理工作；5.负责标定检定用标准品、对照品6.负责监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数7.可以向有关部门汇报质量检验信息，为纠正偏差和提高产品质量提供依据。一、人员要求128

质量控制实验室应根据需要设置的各类实验室，实验室应与药品生产区分开。质量控制实验室应当配备与生产规模相适应的检验设施与设备；药典、标准图谱等必要的工具书及标准品或对照品等相关的标准物质。二、设施要求1291.配备足够数量与其相适应的检验仪器及相关的标准物质2.试剂、试液、培养基和检定菌的管理3.标准品或对照品的管理三、仪器与试剂管理130质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。四、文件要求1311、取样人员取样的人员必须是经QA授权，有一定的学历、资历、经验并经过相关培训的人员2、取样设施取样设施应能符合以下要求：取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料的生产环境。预防因敞口操作与其他环境、人员、物料、产品造成的污染及交叉污染。在取样过程中保护取样人员。方便取样操作，便于清洁。3、取样工具

取样辅助工具包括：包装开启工具、除尘设备、重新封口包装的材料。

液体、固体、无菌药物取样应分别使用适宜的取样工具或取样环境。五、取样管理1324、取样办法取样须建立操作规程5、取样量中药材、中药饮片和贵细药材一般不得少于检验所需用量的3倍；原辅料取样量原则上与《中国药典》第四部通则规定的中药材取样量相同；

包装材料按取样方案抽取规定的数量即可；

中间产品和待包装产品按批号每批抽取，取样量为供两次全检用量；

成品成品按批取样一般不得少于检验所需用量的3倍。133六、留样管理1、留样原则留样应当能够代表被取样批次的物料或产品，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节；存放留样的容器应贴有标签。原辅料标签需注明产品名称、产品批号、取样日期、储存条件和储存期限等；成品的留样容器标签需注明产品名称、批号、失效期及留样的保留时间同时留样需要有相应的记录。2、留样要求应当按照操作规程对留样进行管理；留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。134六、留样管理3、留样期限

成品留样应该根据批准的储存条件进行储存，至少储存至效期后1年。原始物料应按照生产商/供应商要求的条件储存，如果稳定性许可的话应储存到物料失效期后2年。4、留样观察

在效期内出现外观异常时（例如外包装变形、褪色、字迹不清晰或掉字等），公司质量管理部门应对异常现象进行全面彻底调查并采取相应纠正和（或）预防措施。任务二  持续稳定性考察135136持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。持续稳定性考察是通过稳定性试验实现的，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。137持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：

每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法检验方法依据；

合格标准；

容器密封系统的描述；

试验间隔时间（测试时间点）；

贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；

检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。一、持续稳定性考察原则138

考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析

关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果；

应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查二、持续稳定性考察的基本要求139持稳定性考察分为原料药和药物制剂两个部分，均包括以下试验：影响因素试验、加速试验及长期试验。（一）影响因素试验1.高温试验开口置60℃温度下考察检测。若有明显变化则置40℃试验。2.高湿度试验开口置恒湿25℃，相对湿度90%±5%放置，若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验。3.强光照射试验开口置有适宜的光照装置内，于4500±500勒克斯考察供试品的外观变化。三、持续稳定性考察试验140（二）加速试验在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。考察项目检测。

（三）长期试验在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样考察检测，12个月以后仍需要继续考察。将结果与0个月比较，以确定药物的有效期。任务三  变更控制141142药品生产企业应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。一、变更要求143根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度，可将变更分为三类：1.Ⅰ类变更为一般变更，对产品关键的质量特性不产生影响。2.Ⅱ类变更为次要变更，对产品关键的质量特性基本不产生影响，通过确认和验证结果支持的变更。此类变更由企业控制，无须向药品监督管理部门批准或备案。3.Ⅲ类变更为主要变更，对产品关键的质量特性有潜在的重大影响，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。是需要报送药品监督管理部门批准的变更。二、变更分类144（一）变更涉及的范围1.产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；2.关键中间控制点及成品的检验结果出现异常；3.所有不符合质量标准的批次及其调查结果；4.所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性考察结果不符合要求或出现异常；5.生产工艺或检验方法等的所有变更；6.已批准或备案的药品注册所有变更；三、变更控制的范围145（一）变更涉及的范围7.稳定性考察的结果及出现的任何不良趋势；8.所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查结果；9.与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果达不到要求和目标；10.新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作需要；11.相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态结果不符合要求或异常；12.委托生产或检验的技术合同履行情况不符合要求或出现异常。146变更控制流程包括以下内容：1.变更的申请

2.变更的评估

3.变更的审核和批准

4.变更执行

5.变更效果的评估

6.变更关闭四、变更控制流程147四、变更控制流程图10-2企业变更控制流程图任务四  偏差处理148149偏差是指任何偏离生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程的情形。各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。1501.生产偏差由于物料平衡超出合理范围、生产过程时间控制超出工艺规定范围、生产过程工艺条件发生偏移变化、生产过程中设施、设备突发异常可能影响产品质量等原因产生偏差。2.检验偏差由于质量控制实验室检验过程中的相关因素引起的检验结果偏差，如取样、仪器、试剂、检验操作、计算错误等原因引起的偏差，也叫“实验室偏差”。3.物料偏差由于仓库发错物料，采购部门误购物料等原因产生偏差。4.介质偏差由于工艺用水质量不符合规定、洁净车间的尘粒数及微生物超标、洁净车间的温湿度超出控制范围，经调整后仍无法达到规定标准、压缩空气、蒸汽等介质的控制参数发生偏移变化等原因产生偏差。一、偏差的来源1511.重大偏差是指已经或可能对产品质量造成不可挽回的实际或潜在影响的偏差，需对其立即销毁处理，如混药、混批、包装材料混淆等。2.次要偏差是指已经或可能对产品质量造成不可挽回的实际或潜在影响的偏差，即在偏差出现后，已明显对产品质量产生影响，需对其重新处理或销毁处理等。如设备故障、差错、损坏、关键参数偏离，测试结果未达到质量标准或超过警戒水平，清场不合格。3.一般偏差是指发现后可以采取措施立即予以纠正、现场整改，无需深入调查即可确认对产品质量无实际和潜在影响的偏差。如非关键部位的设备故障等。二、偏差的分类152企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。三、偏差的处理程序153三、偏差的处理程序任务五  纠正措施与预防措施154155

纠正措施是指消除已发现的不符合和不良原因所采取的措施，防止问题再次出现。

预防措施是指消除潜在的不符合或其他隐患所采取的措施防止问题出现。纠正措施和预防措施区别在于纠正措施是防止问题再次发生，而预防措施是防止问题发生。156

消除偏差、缺陷、不规范或其他隐患；

防止已识别的偏差以及潜在隐患再次发生，可降低因缺陷无法消除造成的风险；

减少已知的偏差和事故造成的药品召回频次，确保一次合格率提高；

确保生产管理和质量控制符合药品标准和监督管理法规要求；使生产管理和质量控制过程更严格、持续，提高客户满意度。一、实施纠正与预防措施的意义1571．企业所有员工：企业所有员工正确理解纠正和预防措施（CAPA）规程的要求。2．CAPA措施负责人：CAPA措施负责人应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。定期检查计划的进展。3．质量部：质量部负责建立和维护纠正和预防措施（CAPA）系统；批准CAPA的执行；确保CAPA的合理性、有效性和充分性；批准CAPA的变更，包括完成期限的延长；跟踪CAPA实施进展情况。4．质量受权人：批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现的风险级别较高问题的整改措施等。二、实施纠正与预防措施的职责158应将纠正措施与预防措施编制形成文件，主要包括如下内容。1.评审不合格（包括顾客投诉）。2.确定不合格的原因。3.评价确保不合格不再发生的措施的需求。4.确定和实施所需的措施。5.记录所采取措施的结果。6.评审所采取纠正措施的有效性。三、纠正和预防措施文件编制的要求159四、纠正与预防措施管理流程图任务六  供应商的管理160161（一）企业资质1.原辅料供应商应持有《药品生产许可证》或《药品经营许可证》，所购原料在生产经营范围内，产品有质量标准及批准文号；2.直接接触药品的包装材料和容器的供应商，应取得《药包材注册证》，印刷包装材料企业需具合法资质；3.进口原辅料供应商应持有国家药监局核发的注册证书。一、供应商的评估162

（二）质量体系1.厂房与设施、设备条件；2.原材料来源；3.质量保证体系；4.人员及培训；

5.产品质量；6.供货能力；7.企业信誉；8.协作态度。163一、供应商的质量审核1.审核内容

对供应商的质量审核的内容主要是产品质量审核、过程质量审核、质量管理体系审核，即前述调查的内容。2.审核组织

对供应商的审核应成立审核小组。企业以规程形式，明确规定对新选择供应商进行质量审核时，审核小组由供应部门、质量管理部门、物料使用部门、科研技术部门的管理和技术人员组成，其中，质量管理部门的人员必须协同质量审核工作。审核小组成立后，依规程确定一名组长并由其对小组成员的工作内容进行具体部署。1643.审核程序①材料审核；②样品检测、验证、质量标准及检测方法的确定；③实地考察；④信息反馈及跟踪审核；⑤起草审核报告；⑥批准审核结论。165符合企业供货要求的，确定为企业供应商的，经质量受权人核准，企业主管负责任批准后确定为企业的供货商。供货商一般确定为2-3家。质量管理部门应当与批准的主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。三、供应商的批准166

1.供应商供货质量评审对供应商周期内的产品质量、供货情况及售后服务进行评审。

可建立规范的供应商年度评审表，对原料的质量水平、合格率、退货率、包装情况、供货及时性、价格、特殊情况的处理、供应商物料对企业质量风险的影响及其他影响产品质量的情况等进行综合评价，按照规定量化打分，根据分数对供应商进行优秀、合格、不合格的分类。2.供应商评审及调整对于评审结果评价较差的供应商，企业应分析供应商对于企业的重要程度并采取不同的措施。四、供应商的审计1671.供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格；2.供应商停止所供应物料的生产或停止供货；3.经留样考察，所提供的物料不能满足企业产品的稳定性要求或其他要求；4.所生产的物料连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商。供应商的变更执行《变更处理程序》，由要求变更的部门提出。五、供应商变更管理168

企业应对所有供应商建立档案，将其法定资质，基本情况调查表，现场考察报告，历次评价结果及出现的质量问题等进行汇总，由专人负责管理，新选择确定的和淘汰的供应商资料应当及时收集和整理，保证各项文件及时归档。六、供应商档案管理知识回顾项目十一委托生产与委托检验GMP实务教程CONTENTS目录任务二  受托方管理任务一

委托方管理任务三  合同管理学习目标知识目标：1.

掌握委托生产的概念；委托生产与委托检验的原则；2.

熟悉委托方的责任；受托方应具备的条件；合同应具备的内容；3.

了解委托生产与委托检验的流程及管理。技能目标：能正确阐述委托生产与委托检验相关内容。

案例事件：2011年，广西某药业有限公司委托广东某制药有限公司加工生产维Ｃ银翘片干浸膏。2013年，经媒体曝光，广东某制药有限公司进行委托加工生产过程中涉嫌存在违规行为。在生产维Ｃ银翘片过程中，没有对每一批所用干膏进行生产全过程的质量监控和技术指导，违反《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ）的规定。广西壮族自治区食品药品监督管理局于2014年4月10日收回广西某药业有限公司片剂ＧＭＰ认证证书，证书编号为桂Ｋ0399。

讨论：1.本案例中委托生产药品的委托方与受托方各自存在哪些违规违法之处？2.受托方应具备什么资质？委托生产合同应具备些什么内容？案例导入任务一委托方管理174我国GMP（2010版）对委托生产的委托方有如下规定:第二百七十八条

为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。第二百七十九条

委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。第二百八十条

委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。第二百八十一条

委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。第二百八十二条

委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。第二百八十三条

委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。

1.委托生产药品委托生产是指药品生产企业在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业全部生产的行为（不包括部分工序的委托加工）。一、委托生产与委托检验概述麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得委托生产。×2.委托检验

指质量检验机构接受其他企业的委托，按照委托方的要求和药品质量标淮以及国家法律法规等依据，以标准规定的检验方法，在规定的环境条件下对药品的样品质量进行检验，并出具合法有效的检验报告的质量检验活动。3.委托生产存在的风险委托生产存在的风险主要包括：委托方不能将产品