单基因病课件

第四章单基因疾病的遗传

齐齐哈尔医学院生物遗传教研室医学遗传学第一节系谱及系谱分析第二节常染色体显性遗传病的遗传第三节常染色体隐形遗传病的遗传第四节X连锁显性遗传病的遗传第五节X连锁隐形遗传病的遗传第六节Y连锁遗传病的遗传第七节影响单基因遗传病分析的因素课后测试题

第一节系谱及系谱分析

单基因遗传病(monogenicdisease)

简称单基因病(singlegenedisorder)，是指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，又称孟德尔式遗传病。

单基因遗传：指某种性状的遗传主要受一对等位基因的控制。

等位基因(allele)：指一对同源染色体相对应位置上的基因，控制同一相对性状的形成。一、基本概念

同源染色体：两条染色体大小、形态均一样，一条来自父亲，一条来自母亲。

基因型(genotype):指特定基因座位上的等位基因构成。

表现型(phenotype):指基因型所表现出的遗传性状。

纯合子(homozygote):像AA、aa基因座位上全部为显性基因或隐性基因的个体为纯合子。

杂合子(heterozygote):基因座位上既有显性基因，又有隐性基因的个体为杂合子，如Aa

。一、基本概念二、单基因病的分类三、单基因病的研究方法

——系谱分析

系谱（pedigree）:是指将调查某患者家族成员所得到的该病或性状发生情况的资料，按一定格式绘制成的图解。

先证者:就是家族中首先被医生发现并诊为遗传病的患者。

系谱分析：根据绘制成的系谱进行回顾性的分析。

图系谱符号ⅠⅡ

12

123系谱常见符号四、概率在遗传学分析中的应用一、概念：概率：指某事件可能发生的百分率。二、基本定理：1、加法定律：是指两个相互排斥的事件的总概率是他们各自概率的和。2、乘法定律：是指两个独立的事件同时发生的概率是他们各自概率的乘积。第二节常染色体显性遗传

常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance,AD)：一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。Aaaa亲代×1

:1子代配子AaaaAaaa（一）常见的婚配类型图一例短指症系谱（二）AD病系谱特征(1)男女发病机会均等。

(2)后代发病风险是1/2,也可以说患者每生育一次，都有1/2的机会生出病孩。(3)患者的双亲之一有病。(4)发病具有遗传性。(三)常染色体显性遗传病的类型延迟显性遗传(delayeddominance)完全显性遗传(completedominance)不完全显性遗传(incompletedominance)共显性遗传(codominance)不规则显性遗传(irregulardominance)1212341ⅠⅡⅢ并指Ⅰ型(MIM185900)

1.完全显性遗传

(completedominance)

指杂合子（Aa）患者表现型与显性纯合子（AA）的表型完全一致。

并指：包括骨性结构并指和软组织并指图并指症并指症少指（趾）：常为手中线第3指或第3、4指缺如，后者不对称掌面呈“龙虾爪”状

病情严重婴儿期夭亡2.不完全显性

（incompletedominance）

指杂合子(Aa)在表型上介于显性纯合子(AA)和隐性纯合子(aa)之间，也称半显性。图一个软骨发育不全的系谱侏儒软骨发育不全（基因位于4p16.3）家族性高胆固醇血症AA血清胆固醇为600mg/dl，20多岁发生冠心病Aa血清胆固醇为300~400mg/dl，50多岁发生冠心病aa血清胆固醇为150~250mg/dl，正常

基本缺陷为细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷致病基因定位19p13

表现为不完全显性3.不规则显性

（irregulardominance）

Aa中的显性基因表现型不一，可以表现为显性，也可以表现为隐性，使这种传递方式不规则，称为不规则显性。

如多指。

图一例多指症的系谱

外显率（penetrance)：是指一定基因型的个体在特定的环境中出现的表现型的比例，一般用百分率来表示。

钝挫型（formefruste)：具有致病基因而未外显的个体，称为钝挫型。

主基因：是指对表现型有显著效用的基因，即控制单基因遗传性状形成的基因。

修饰基因：是指本身没有表型效应，可对主基因的表型有增加或削弱的作用，从而出现不完全的外显率。

完全外显(completepenetrance)

外显不全(incompletepenetrance)表现度表现度(expressivity)：指在环境因素和遗传背景的影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。

如Marfan综合征。

如成骨不全症，致病基因定位于17q21。

成骨不全Ⅰ型青春期后发病。骨质疏松致脆性增加而易反复发生骨折而引起多处骨折，蓝色巩膜，传导性耳聋。牙生长不良、畸形。

成骨不全Ⅱ型宫内即可因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨折，而导致四肢弯曲、缩短和胸廓狭窄、变形。Marfan综合征(MIM134797)表现度Marfan综合征（蜘蛛样指）表现度Marfan综合征（晶状体脱位）表现度Marfan综合征（二尖瓣功能障碍）表现度4.共显性

（co-dominace）

在杂合子Aa时,一对等位基因的作用均得到表达，而且各自产生相应的基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传。

复等位基因(multiplealleles)：是指一个基因座位上有三个以上的等位基因。如MN血型系统、ABO血型系统(MIM110300)ABO血型的表现型和基因型共显性5.延迟显性

（delayeddominance）

杂合子（Aa）个体在生命早期致病基因作用并不表达，达到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来，称延迟显性。

如遗传性舞蹈症、遗传性小脑共济失调。12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)基因(IT15)：4p16.3。遗传印记动态突变外显子(CAG)n

9～34次，平均20次

37～100次，平均46次12345ⅠⅡⅢ121234042452132Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)一个遗传性小脑运动失调（Marie型）的系谱致病基因定位于6p236.从性遗传和限性遗传

从性遗传(sex-conditionedinheritance)：是指位于常染色体上的基因在不同的性别有不同的表达程度和表达方式，从而造成男女性状分布上的差异(早秃，MIM109200)。限性遗传(sex-limitedinheritance)：是指常染色体上的基因只在一种性别中表达，而在另一种性别完全不表达（如女性子宫阴道积水；男性的尿道下裂）。常染色体显性遗传病的种类偏头痛遗传性耳聋成人型多囊肾阵发性心动过速神经纤维瘤家族性结肠息肉蜘蛛指样综合征遗传性出血性毛细血管扩张常染色体显性遗传病的种类

遗传性巨大血小板症结节性脑硬化血色素沉着肌强直性营养不良家族性痛风本章节重点单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析AD病的系谱特征AD的各种类型第三节常染色体隐性遗传病

概念：控制某种性状或遗传病的基因位于常染色体上，基因的性质是隐性的，随常染色体向下一代传递，这种致病基因所引起的疾病为常染色体隐性遗传病（autosomalrecessiveinheritance，AR）。

隐性遗传病发病的特点是只有在致病基因纯合时

（aa）才发病。

致病基因携带者（carrier)：带有隐性致病基因而不发病的个体称为致病基因携带者。垂体性侏儒症家族（一）常见的婚配类型AAaaAaAaAaAa携带者携带者亲代×Aa

Aa配子Aa

Aa1:1:1:

1子代AAAaAaaa（一）常见的婚配类型AAaaAaAaAaAa携带者携带者肯定携带者：能肯定的携带者。可能携带者：不能确定基因型但有可能是携带者的个体。先天聋哑设：致病基因—a

正常基因—AaaAaAaAaAaaaAa2/3ⅠⅡⅢ1234156123425612Ⅳ（二）AR病的系谱特征1.双亲外表正常，后代有病，双亲肯定为携带者。2.后代发病风险为1/4，而且男女得病机率均等，正常同胞中有2/3的可能为携带者。3.发病不连续，常常是散发的。4.近亲婚配时，子女的患病风险增加。临床症状：智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄,皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味。

苯丙酮尿症（12q24.1)苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸酪氨酸黑色素

过量堆积

苯丙酮酸血液中含量高苯乳酸、苯乙酸经汗液尿液排泄酪氨酸酶

苯丙酮尿症（12q24.1)苯丙酮尿诊断

尿三氯化铁试验

血氨基酸分析酶学分析DNA分析预防和治疗苯丙酮尿症西红柿女孩

有一女孩患苯丙酮尿症，是真正意义上的不食“人间烟火”，能吃的食物仅有西红柿。目前，低苯丙氨酸饮食疗法是全世界治疗苯丙酮尿症唯一的方法。所以，让女孩延续生命的食物全是化学产品，近些的在北京，远些的就在日本和美国等地。

一个苯丙酮尿症的系谱

临床表现：

全身皮肤呈白色或淡粉红色，毛发银白色或淡黄色，虹膜无色素，畏光。白化病白化病图注：瞳孔淡红，虹膜淡灰或淡红、半透明，视网膜缺乏色素苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸酪氨酸黑色素

酪氨酸酶12ⅠⅡⅢ11７８3764510912412813２1Ⅳ634215356９101112131415一例白化病的系谱（三）AR分析时应注意的两个问题临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高近亲结婚明显提高AR病的发病风险

不完全确认完全确认(completeascertainment)：如AD病家系，父母一方患病时，子女有病或者无病均被确认，所得数据完整。不完全确认(incompleteascertainment)：而AR病中，无患病子女的家庭将被漏检，这种情况造成不完全确认。一对夫妇都是携带者生一个孩子生两个孩子A

两个孩子都没有病的概率：3/4×3/4=9/16（不会就诊）B

第一个孩子无病第二个孩子有病的概率：3/4×1/4=3/16C

第一个孩子有病第二个孩子无病的概率：1/4×3/4=3/16D

两个孩子都患病的概率：1/4×1/4=1/16

只生两个孩子时有以下几种情况将B、C、D三项相加得到7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR的比例就接近1/2。C：校正后实际发病率

a：先证者数

r：同胞中受累人数（包括先证者）

s：同胞组人数不完全确认C＝Σa(r—1)Σa(s—1)不完全确认的校正：Weinberg先证者法

S(同胞组人数)r(患者人数)a(先证者数)a(r-1)a(s-1)1111222333411111121122111111111110000001001100001112223总计231411312

简单发病率统计：14/23

C＝Σa(r—1)Σa(s—1)=3/12=1/4，符合AR病的复发风险比例

因为按照孟德尔分离律，一对等位基因每传一步，下代可得到其中一个等位基因的概率为1/2，故亲缘系数可用下面通式表示：

r=(1/2)n

亲缘系数及近亲婚配

亲缘系数(coefficientrelationship)：是指具有一定亲缘关系的两个个体，在一定基因位点上具有相同等位基因的概率。三级亲属:1/8(0.125)堂兄弟、姐妹之间表兄弟、姐妹之间二级亲属:1/4(0.25)伯父、叔、姑与侄儿、侄女之间舅、姨与外甥(女)之间祖父母与孙子、孙女之间外祖父母与外孙子、外孙女之间根据亲缘系数将亲缘关系分为三级一级亲属:1/2(0.5)父母和子女之间同胞之间ⅠⅡ12

12兄妹之间基因a(来自父亲)相同的几率为

1/2×1/2＝1/4aaa1/21/2同样，基因a(来自母亲)相同的几率同样为

1/2×1/2＝1/4兄妹之间某一基因相同的几率为

1/4＋1/4＝1/2近亲结婚明显提高AR病的发病风险

遗传学分析中应用概率的基本定律：⑴乘法定律：两个独立事件同时发生的概率是它们各自概率的乘积。⑵加法定律：两个相互排斥的事件的总概率是他们各自概率的和。

近亲婚配(inbreeding)：3~4代之内有共同祖先的个体之间的婚配。近亲婚配会增加后代纯合的数量，使隐性遗传病的发病风险增高

如群体中某AR病基因（a）携带者的频率为0.01，问随机婚配和表兄妹近亲婚配的后代发病风险？如致病基因携带者的频率为0.001，这时随机婚配和表兄妹近亲婚配的后代发病风险又如何？

对于AR病，致病基因频率越低，近亲婚配的绝对危险率也有所下降，但相对危险率反而更高。近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高。结论：事例一

摩尔根和表妹玛丽生育三个子女，两个女儿莫名其妙的痴呆，儿子智障。

例一：

曾经创立了“基因”学说的本世纪美国著名遗传学家摩尔根，有一场不该出现的婚姻。他与表妹玛丽结婚后，科研工作取得了杰出的成就。

但是他们的两个女儿都是“莫名其妙的痴呆”，从而过早地离开了人间。他们唯一的男孩也有明显的智力残疾。摩尔根夫妇以后再也没有生育。他提出：“没有血缘亲属关系的民族之间的婚姻，才能制造出体质上和智力上都更为强健的人种。”他大声疾呼：“为创造更聪明、更强健的人种，无论如何也不要近亲结婚。”事例二

达尔文和表妹爱玛生育六个子女，三个中途夭折，三个终生不育。例二：生物进化论的创始人，英国的伟大科学家查理·达尔文（CharlesDarwin），不顾亲朋友好友的劝告反对，感情胜过了理性，跟他舅父的女儿埃玛（ALMA）结了婚，婚后，他们共生育6个子女。但他们的子女，有3个早死，3个则终生不育或不嫁。其所有活下来的子女，没有一位在科学上有成就，都属低能。同一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险12123451231ⅠⅡⅢⅣ?（四）常染色体隐性遗传病发病风险的估计下一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险

12345

12

1234

12ⅠⅡⅢⅣ?（四）常染色体隐性遗传病发病风险的估计上一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险12

123456

121ⅡⅢⅣⅠ?七、常染色体隐性遗传病发病风险的估计aaAaAa2/31/32/31/3（五）常染色体隐性遗传病的种类先天聋哑白化病高度近视苯丙酮尿症遗传性酪氨酸血症遗传性粗皮病家族性黑朦性白痴全色盲先天性肌弛缓半乳糖血症粘多糖累积症Ⅰ型同型胱氨酸尿症性连锁遗传决定某些性状或疾病的基因位于性染色体上（X或者Y），这些性状或者疾病的传递与性别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传或伴性遗传。

在性连锁中，因Y染色体较小，基因少，基因突变少，所以X连锁遗传病较多见。第四节X连锁显性遗传病概念:X连锁遗传（x-linkedinheritance）:决定某些性状或疾病的基因位于X染色体上，随X向下一代传递，为X连锁遗传。交叉遗传(criss-crossinheritance)：在X连锁遗传中，男性的X连锁基因来自母亲，男性婚后将X传给女儿，而不存在男性传给男性现象。即“父传女，母传子”。X连锁显性遗传

控制一种遗传性状或遗传病的基因位于X染色体上，其性质为显性，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（X–linkeddominantinheritance，XD），这种疾病为X连锁显性遗传病。

男性只有一条X染色体,Y染色体小,缺少相应的同源结构,称为半合子(hemizygote)。抗维生素D佝偻病女性患者与正常男性婚配图解

女性患者正常男性

XAXa

×XaY亲代（一）婚配类型配子XAXaXa

Y子代XAXaXaXaXAY

XaY

女性患者正常女性男性患者正常男性

1：1：1：1抗维生素D佝偻病男性患者与正常女性婚配图解（一）婚配类型

正常女性男性患者

XaXa

×XAY亲代

配子

XaXAY子代XAXaXaY

（女儿100%患病）（儿子100%正常）

1：1抗维生素D性佝偻病:是一XD遗传病,本病的特点为低磷酸血症,患者由于血清磷下降,导致对钙的吸收不良,从而形成佝偻病.一例抗维生素D性佝偻病的系谱ⅠⅡⅢ212345678910111234567891设：致病基因—XA

正常基因—XaXAXaXaYXAYXAXa（二）X连锁显性遗传系谱特征1.患者的双亲之一有病。3.男性患者的后代中，所有的女儿都将发病，儿子都正常。4.女性患者（杂合体）的后代中，子女各有1/2的可能患病。2.女性患者约比男性患者多一倍，但病情比男性轻。5.系谱中可以看到连续传递。6.父亲有病时可选择人流女孩。X连锁显性遗传病的种类抗维生素D佝偻病Albright遗传性骨营养不良（假甲状旁腺功能减退）口面指综合征Ⅰ型高氨血症Ⅰ型局部皮肤发育不全症色素失调症甲状旁腺代偿性增生肥大，甲状旁腺激素分泌增多。主要特征：圆脸，体短，身材粗壮，骨骼畸形。大多数在3-4岁以后出现低血钙性手足抽搐。其他：智力低下，肾功能缺陷。第五节

X连锁隐性遗传病

若决定一种遗传性状或疾病的基因位于X染色体上，并且基因的性质是隐性的，其遗传方式叫做X连锁隐性遗传（X–linkedrecessiveinheritance，XR）。我国男性红绿色盲患者发病率为7%,女性发病率为(0.07)2=0.49%,X连锁隐性致病基因频率越低,女性患者越少见,这种发病率的差异是XR病的特征。现已知红绿色盲基因定位于Xq28。女性红绿色盲携带者与正常男性婚配图解

女性携带者正常男性

XBXb

×XBY亲代（一）婚配类型子代

XBXBXBXb

XbYXBY正常女性

女性携带者

男性患者正常男性

1：1：1:1女性携带者与男性红绿色盲婚配图解（一）婚配类型

女性携带者男性患者

XBXb

×XbY亲代子代

XBXb

XbXb

XbYXBY女性携带者女性患者

男性患者正常男性

1：1：1:1男性红绿色盲与正常女性婚配图解（一）婚配类型

男性患者正常女性

XbY×XBXB亲代

XBXb

XBY

女性携带者正常男性

1：1子代红绿色盲是常见的典型的X-连锁隐性遗传病····123456789101112131234567891012IIIIII一例红绿色盲的家系（二）X连锁隐性遗传病系谱特征

1.男性患者远多于女性患者，系谱中往往只有男性患者。2.双亲外表正常，儿子有病，母亲肯定是致病基因的

携带者，女儿都不发病，但约有1/2为携带者。5.如果女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。3.由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外祖父等可能是患者。4.发病是不连续的。家族性：XR(MIM306700)Xq28凝血因子VIII甲型血友病图注：因凝血因子缺乏致凝血时间显著延长和有自发性出血倾向。如关节腔出血可致关节积血。一例血友病的系谱ⅠⅡⅢ212345678910111234567891沙俄王室血友病系谱英Victoria公主，携带者鱼鳞病I12

II123456III12345789假性肥大性肌营养不良（DMD）病因：DMD的患儿肌肉萎缩、无力而致行走困难。症状：患者后期双侧腓肠肌呈假性肥大。一般于4-5岁发病，20岁前死亡。

2/3的DMD杂合子血清中肌酸磷酸激酶（cpk）水平升高，因此检查cpk即可能检出携带者。当然最准确的检出方法是对突变基因的检测。现已知DMD基因是人类基因中最大的基因，该致病基因已定位于Xp21.2-p21.3.

假性肥大性肌营养不良（DMD）肌营养不良Gower征Becker(BMD)MIM300376Duchenne(DMD)MIM310200假性肥大性肌营养不良（DMD）肌营养不良

12

1234567

12345678ⅠⅡⅢ假性肥大性肌营养不良（DMD）的系谱X连锁隐性遗传病的种类红绿色盲眼白化病鱼鳞癣无丙种球蛋白血症肾性尿崩症鱼鳞癣无丙种球蛋白血症X连锁隐性遗传病的种类血友病睾丸女性化肌营养不良症慢性肉芽肿病无汗性外胚层发育不良症粘多糖累积症Ⅱ型完全型具有正常女性体征，有正常女性外阴且发育良好（但阴毛稀少或缺如），阴道发育良好，深度正常.出生体重轻，皮肤呈果皮样，似早产儿。皮肤发育不全、薄、汗腺和皮脂腺缺如或缺少，故无汗或少汗。秃发或毛发稀疏.第六节

Y连锁遗传病

Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）

致病基因位于Y染色体上，并随着

Y染色体而传递，故只有男性才出现症状，这种遗传方式称为Y连锁遗传。例：SRY基因、无精子因子、毛耳基因。

毛耳：外耳道毛特长1234561234512IIIIII一例外耳道多毛症家系一例外耳道多毛症家系外耳道多毛症是Y连锁遗传方式的典型例子。外耳道多毛症(MIM425500)外耳道多毛第七节影响单基因病分析的因素一、表现度(expressivity)在环境因素和遗传背景的影响下，具有相同基因型的个体性状或疾病的表现程度的差异。如：多指二、基因的多效性（pleiotropy）

指一个基因可以决定或影响多个性状的现象。

如：Marfan综合征患者骨骼系统异常，晶状体脱位、近视，