第11章-抗恶性肿瘤药课件

第十一章

抗恶性肿瘤药

掌握细胞增殖周期的概念、常用抗恶性肿瘤药的药理作用、临床使用范围和不良反应。熟悉抗恶性肿瘤药的分类和细胞增殖周期的概念。了解抗恶性肿瘤药的合理用药原则。学习要点第一节

抗恶性肿瘤药的药理学基础第二节抗恶性肿瘤药的不良反应及用药指导第三节常用抗恶性肿瘤药第四节抗恶性肿瘤药物联合应用原则本章主要内容第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础药物作用机制抗恶性肿瘤药分类肿瘤细胞组成肿瘤疾病概述1.肿瘤的概念

①肿瘤是机体在致瘤因素作用下，局部细胞发生质的改变，导致异常增生形成的新生物。②肿瘤细胞基因突变，并伴有分化和调控障碍，其形态、代谢和功能与正常细胞不同。③瘤细胞形成后致瘤因素停止作用，肿瘤细胞仍可继续分裂生长。肿瘤生长与机体不相协调，对机体造成不同程度的不利影响。2.肿瘤分为恶性肿瘤和良性肿瘤3.恶性肿瘤对机体的影响恶性肿瘤生长迅速，向周围组织浸润，与周围组织无明显界线，并传移至全身组织器官对机体影响严重。一、肿瘤概述1.增殖细胞群---治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。

增殖周期中的细胞分期：

①DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期

②DNA合成期（S期）：DNA复制的时期

③DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备

④丝状分裂期（M期）：细胞一分为二2.非增殖细胞群

包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。二、肿瘤细胞组成肿瘤细胞周期示意图根据对增殖周期细胞的作用不同，可分为细胞周期特异性药和细胞周期非特异性药。1、细胞周期特异性药物（1）主要作用于S期的药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶等。（2）主要作用于M期的药物：如长春新碱、长春碱等。2、细胞周期非特异性药物该类药物对增殖细胞群中各期细胞均有抑制或杀灭作用，有的还可杀灭非增殖细胞群。三、抗恶性肿瘤药物分类四、抗恶性肿瘤药物的作用机制抗恶性肿瘤药物的作用机制主要有下列几种：1．抑制DNA合成：本类药物通过阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖而使肿瘤细胞死亡。2．抑制蛋白质合成：类药物通过干扰蛋白质合成，抑制细胞分裂增殖而使肿瘤细胞死亡。3．破坏DNA结构与功能：本类药物直接与DNA结合，破坏DNA结构或干扰DNA功能，导致肿瘤细胞分裂、增殖停止而死亡。4．改变体内激素水平：起源于激素依赖性组织的肿瘤，可通过改变机体原来的激素平衡状态而得到治疗。学习链接——恶性肿瘤的分期

恶性肿瘤的分期对临床治疗方案的选择和疾病后果的估计有一定的参考价值。现在临床多采用既能反映肿瘤的局部变化又能反映患者的全身情况的早、中、晚三期分期法：①早期：全身一般情况良好，基本能胜任正常活动。肿瘤局限于患病器官的某部分或与周围组织有轻微粘连，可有区域淋巴结转移。②中期：全身一般情况较差，但尚可从事一般轻微劳动或生活自理。肿瘤生长已超出患病器官，临近组织器官有不同程度的侵犯，并可有区域以外的淋巴结受累，但尚未形成远处转移。③晚期：全身情况明显衰弱或出现进行性消瘦，衰竭（恶病质），生活不能自理。肿瘤生长超出中期范围或已有远处转移。第二节

抗恶性肿瘤药的不良反应和用药注意事项example近期毒性近期毒性①共有的毒性反应:出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。②特有的毒性反应:出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器,肝肾损害等。远期毒性

见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。第三节

常用抗恶性肿瘤药烷化剂抗代谢类抗生素类植物类激素类其他常用抗恶性肿瘤药根据药物来源分为

烷化剂又称烃化剂，是一类具有活泼烷化基团的化合物。其烷化基团可与DNA或蛋白质分子中巯基、氨基、羧基及磷酸基等起烷化作用，使细胞的DNA、RNA、酶、蛋白质变性，阻止细胞分裂甚至死亡，属周期非特异性药物。对生长发育愈快的组织作用愈强，缺点是对肿瘤细胞和正常细胞的选择性不高，在抑制肿瘤细胞生长的同时，对生长较快的正常组织（特别是骨髓）损害较大，因此毒性较大。一、烷化剂环磷酰胺（CTX）1.本身无抗肿瘤活性，进入机体后转化为有活性的磷酰胺氮芥，可杀灭各期肿瘤细胞。2.该药抗瘤谱广，作用强，对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效。3.常见的不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可与大量代谢产物丙烯醛经泌尿道排泄有关，同时应用巯乙磺酸钠可预防。碱化尿液及饮水可减轻毒性。

噻替哌1.具有抗瘤谱广、选择性高、不良反应相对较轻的特点。对各期肿瘤均有杀灭作用，特别是对乳腺癌、卵巢癌疗效较好，对肝癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌及其他类型肿瘤均有一定疗效。2.主要不良反应为骨髓抑制，也可引起白细胞和血小板减少。白消安(马利兰)1.抗肿瘤特点主要是影响粒细胞的生成，是治疗慢性粒细胞性白血病的首选药物，缓解率可达80%～90%，但对急性白血病无效。2.主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应，久用可致闭经或睾丸萎缩，长期用药可致肺间质纤维化。抗代谢类抗恶性肿瘤药与机体正常代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等化学结构相似，可通过特异性对抗作用，干扰核酸的代谢，抑制DNA的合成，从而阻止肿瘤细胞的分裂增殖，主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。二、抗代谢肿瘤药甲氨蝶呤（MTX）1.化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用，为抗叶酸药。2.本药对儿童急性白血病疗效显著，对绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌及肺癌有一定疗效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。为联合化疗方案中常用的周期特异性药物。3.常见胃肠道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血等；骨髓抑制最为突出，可致白细胞、血小板减少，严重者可有全血细胞减少；长期大剂量应用可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸胎、死胎，孕妇禁用。阿糖胞苷（Ara-C）1.在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺入DNA双螺旋链中干扰其复制，使细胞死亡，与常用抗恶性肿瘤药无交叉耐药性。2.临床上用于治疗成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病。3.主要不良反应骨髓抑制和胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎。羟基脲（HU）1.能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成，对S期细胞有选择性杀伤作用。2.对慢性粒细胞白血病有显著疗效，黑色素瘤有暂时缓解作用。3.主要不良反应为骨髓抑制、胃肠反应及肝损害，肾功能不良者慎用。可致畸胎，故孕妇忌用。药名临床用途不良反应放线菌素D（更生霉素）对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好。胃肠道反应；骨髓抑制；少数病人可出现脱发、皮炎和畸胎等阿霉素（多柔比星）抗瘤谱广，主要用于急性淋巴细胞白血病、粒细胞性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌。心脏毒性严重；骨髓抑制；胃肠道反应；皮肤色素沉着及脱发等柔红霉素（正定霉素）主要用于急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性博来霉素（争光霉素）主要用于鳞状上皮癌，如头颈部肿瘤、口腔癌、食管癌、肺鳞癌、阴茎癌等。胃肠道反应，间质性肺炎和肺纤维化等丝裂霉素（自力霉素）主要用于胃癌、胰腺、结肠及乳腺癌。骨髓抑制、胃肠道反应三、抗生素类抗肿瘤药：抗肿瘤抗生素为细胞周期非特异药。

长春碱类1.长春碱（VLB）及长春新碱（VCR）为夹竹桃科长春花植物的生物碱及其半合成衍生物。主要能够影响有丝分裂中纺锤丝的形成，而抑制有丝分裂，属作用于M期的细胞周期特异性药物。2.主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。3.长春碱类毒性反应主要是骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应、脱发以及注射局部刺激等。长春新碱对外周神经系统毒性较大。四、植物类抗恶性肿瘤药

其他抗肿瘤植物药有：药名临床用途不良反应羟喜树碱（HCPT）主要用于肝癌、大肠癌、肺癌、白血病胃肠反应、骨髓抑制、脱发高三尖杉酯碱主要用于急性粒细胞白血病、急性单核细胞性白血病、真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤。胃肠道反应、心肌损害、骨髓抑制依托泊苷主要用于小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤、急性粒细胞白血病、卵巢癌、乳腺骨髓抑制、胃肠道反应、脱发替尼泊苷主要用于小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、淋巴瘤。骨髓抑制、胃肠道反应、脱发紫杉醇主要用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤。过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应、脱发、心脏毒性、肝脏毒性

雌激素激素类药物可通过调节体内激素的平衡，抑制有关肿瘤的生长。本类药物的最大优点是对骨髓造血无抑制作用。常用于恶性肿瘤治疗的雌激素是已稀雌酚和炔雌醇等，可通过抑制下丘脑及脑垂体，减少脑垂体促间质细胞激素的分泌，从而使睾丸间质细胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少，也可直接对抗雄激素对前列腺癌组织的促进作用，主要用于前列腺癌，也可用于晚期乳腺癌患者。五、激素类抗恶性肿瘤药

雄激素常用制剂有丙酸睾丸酮、甲睾酮等。雄激素可抑制垂体前叶分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素减少，并可对抗雌激素的作用，主要用于晚期乳腺癌，特别是骨转移者疗效较佳。

糖皮质激素类常用制剂有泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等。本类药物通过作用于淋巴组织，诱导淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤疗效较好，但作用快、短暂，易产生耐药性。常与其他抗肿瘤药合用治疗霍奇金及非霍奇金淋巴瘤，对其他肿瘤无效。因具有免疫抑制作用，可促使肿瘤扩散，应用时应注意。顺铂（顺氯胺铂，DDP）1.为二价铂同一个氯原子和二个氨基结合成的金属配合物。进入体内后，破坏DNA的结构和功能，属细胞周期非特异性药物。2.抗瘤谱广，对多种实体瘤均有效。对睾丸瘤疗效显著，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。3.主要不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。本类药物还有卡铂、门冬酰胺酶等。六、其他抗恶性肿瘤药第四节

抗恶性肿瘤药物联合应用原则

大剂量间歇疗法

采用大剂量间歇给药较小剂量连续给药效果好，因为大剂量1次能杀灭大量增殖期癌细胞，并可诱导G0期