医药生产车间卫生管理制度及明细

医药生产车间卫生管理制度及明细一、目的与适用范围本制度以《药品生产质量管理规范（GMP）》为基准，结合企业实际工艺、产品特性及风险评估结果，对生产车间人员、设备、物料、环境、废弃物、监测、应急、验证、培训、文件等十大维度提出可量化、可追踪、可审计的卫生控制要求，适用于公司所有无菌制剂、非无菌制剂、原料药、中药提取、生物制品、细胞治疗、医疗器械共线生产区域，并延伸至辅助功能区（称量、清洗、灭菌、暂存、气闸、走廊、维修间、质控取样间）。二、职责矩阵1.生产部：执行日常清洁、消毒、物料脱包、生产前后清场、废弃物分类、记录填写。2.设备部：制定设备清洁验证方案、维护防污染措施、润滑用食品级油脂管理、维修卫生交接。3.QA：起草卫生SOP、审核清洁验证报告、现场卫生巡检、偏差调查、年度回顾。4.QC：环境监控、水系统监测、消毒剂效力验证、微生物限度、内毒素、微粒检测。5.仓储部：原辅料外清、脱包、缓冲间紫外传递窗使用、外包材臭氧消毒。6.行政后勤：洗衣房洁净服清洗灭菌、洁净鞋配套消毒、浴室更衣间卫生、虫害控制外包监管。7.EHS：废弃物转运、危险废物联单、消毒剂MSDS培训、化学泄漏应急。8.验证部：清洁程序验证、消毒周期验证、残留限度计算、最差条件模拟。9.培训部：年度卫生培训计划、库、现场实操考核、证书管理。10.各车间主任：本区域卫生第一责任人，每日06:30—07:00例行巡查，07:00前在MES系统提交《晨检报告》。三、人员卫生管理3.1健康档案a.入职体检项目含肝功能、结核菌素试验、皮肤病、呼吸道、粪便培养；以后每年复查一次，传染病阳性立即调岗。b.建立“健康二维码”，体检结果同步至门禁系统，过期自动锁卡。3.2更衣分级D级：普通工鞋→一次性鞋套→D级洁净服（连体或分体，聚酯长丝，121℃灭菌30min）。C级：在D级基础上加穿无菌内衣、口罩、内层手套，发网全覆盖鬓角。B级：在C级基础上加穿无菌连体服、无菌靴、无菌外手套、护目镜，双瓶75%乙醇手消毒，每进一次操作面需再消毒。A级：在B级基础上加穿无菌一次性三层套服，每20分钟更换外手套，操作全程视频监控。3.3手部卫生采用“六步洗手法+外科手消毒”组合，时间≥3min；指甲≤1mm，禁止指甲油、假指甲；每2h更换一次手套，破损0.5min内撤离。3.4行为禁令禁止化妆、佩戴手表、戒指、耳环、项链；禁止在洁净区打喷嚏、抓痒、靠墙、席地而坐；禁止携带纸质笔记本（改用环氧乙烷灭菌的PP板夹）。3.5访客管理参观通道与生产区物理隔离，双层玻璃参观窗；临时进入需总经理书面批准，QA全程陪同，限30min，不得触碰设备。四、设备卫生4.1清洁分级一级：每批生产结束立即执行，去除可见残留；二级：连续生产满72h或换品种前，执行深度清洁；三级：停产再验证或连续运行6个月，执行全面拆洗钝化。4.2清洁剂选择碱性：2%NaOH+0.5%EDTA，用于蛋白类；酸性：1.5%HNO₃，用于无机盐；中性：0.5%月桂醇聚醚硫酸钠，用于API易降解品种；有机：95%乙醇，用于脂溶性。4.3清洁验证采用“三批三因素”方案：三批生产后取样，检测化学残留、微生物、内毒素；最难清洁点（搅拌桨底部、阀门死角）用棉签擦拭，TOC≤10ppm，微生物≤10CFU/25cm²，内毒素≤0.25EU/mL。4.4在线清洗（CIP）参数预冲：纯化水30℃、5min、流速1.5m/s；碱洗：2%NaOH60℃、15min、流速2m/s；中间冲：纯化水30℃、5min、电导率≤原水电导+1μS/cm；酸洗：1.5%HNO₃50℃、10min；最终冲：注射用水75℃、8min、电导率≤1.3μS/cm；压缩空气吹扫：0.2MPa、5min、干燥值≤10%RH。4.5润滑管理所有泵、减速机使用NSFH1级食品级润滑油，每季度检测酸值、水分、颗粒度，超标立即更换。4.6维修卫生维修工具提前在D级区用75%乙醇擦拭，小型零件经超声波清洗+湿热灭菌，维修后执行“清场-清洁-QA放行”三步。五、物料卫生5.1脱包流程外清间：用无尘布+75%乙醇擦拭外袋，紫外照射15min；缓冲间：去除外层PE袋，内层经传递窗紫外+臭氧双模式，时间30min；称量间：在负压称量罩下（A级层流）逐袋扫描条码，称量后即时密封。5.2物料暂存原辅料暂存间温度18—26℃，RH45—65%，洁净级别C级，物料离地≥10cm，离墙≥30cm，货位卡注明进库时间、批号、数量、有效期。5.3中间产品使用双层LDPE袋+铝箔袋，热合封口，贴RFID标签，每袋附取样口，防止多次开袋污染。5.4消毒剂管理轮换使用0.1%新洁尔灭、75%乙醇、3%过氧化氢、0.2%次氯酸钠，每月轮换一次，防止耐药；配制后效期7天，容器贴“开瓶/配制标签”，过期系统自动锁定批号。5.5内包材胶塞、玻璃瓶、铝盖经清洗-硅化-灭菌-干燥-冷却一体化设备处理，灭菌参数121℃×30min，F0≥12，冷却至室温≤60min，无菌储罐充0.22μm过滤氮气正压保护。六、环境卫生6.1洁净区分级标准A级：≥0.5μm粒子≤3520/m³，浮游菌≤1CFU/m³，沉降菌≤1CFU/Φ90皿·4h；B级：≥0.5μm粒子≤352000/m³，浮游菌≤10CFU/m³，沉降菌≤5CFU/Φ90皿·4h；C级：≥0.5μm粒子≤3520000/m³，浮游菌≤100CFU/m³，沉降菌≤50CFU/Φ90皿·4h；D级：≥0.5μm粒子≤35200000/m³，浮游菌≤200CFU/m³，沉降菌≤100CFU/Φ90皿·4h。6.2空调系统送风末端采用BIBO袋进袋出高效过滤器，效率≥99.997%，压差梯度：洁净走廊>生产间>辅助间>一般区，相邻房间压差≥12.5Pa；空调机组每日自动记录温湿度、压差、风速，偏离±10%触发SMS短信报警。6.3清洁消毒频次A/B级：每班生产前后各一次，连续生产每6h加消一次；C级：每日一次；D级：每周两次；墙面、顶棚每月一次；回风口每周拆洗一次。6.4清洁工具分区专用：A/B级使用无菌聚酯拖把、0.22μm过滤水，C级使用PP拖把，D级使用棉纱拖把；拖把头每日湿热灭菌，色标管理：红-地面、黄-墙面、蓝-顶棚、绿-设备表面。6.5环境监控计划悬浮粒子：A级连续监测，B级每日，C级每周，D级每月；浮游菌：A级连续，B级每日，C级每周，D级每月；沉降菌：A/B级每日，C级每周，D级每月；表面微生物：A/B级每批，C级每周，D级每月；压差、温湿度、风速：A/B级连续，C/D级每日；数据经MES自动采集，趋势分析图每月由QA发布，超行动限24h内启动CAPA。6.6消毒效果验证采用“中和剂+膜过滤法”验证消毒剂对枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌的杀灭对数值≥5；每半年一次；更换消毒剂品牌需重新验证。七、废弃物管理7.1分类感染性废物：接触过产品的棉签、手套、滤膜，黄色PE袋+生物危害标识；损伤性废物：针头、刀片，利器盒；化学废物：过期试剂、消毒剂，耐腐蚀HDPE桶；普通废物：纸箱、塑料，蓝色袋。7.2暂存各工序设置脚踏式带盖垃圾桶，每日15:00前由专人用灭菌转运车运至废弃物暂存间，暂存间<15℃，紫外+臭氧双重消毒，联单管理，称重记录精确到0.1kg。7.3转运委托有资质单位每48h清运一次，运输路线避开生产区正门，采用GPS+RFID双监控，电子联单实时上传省固废平台。7.4废水含活性成分的废水经高温灭活121℃×30min后，再排入厂区污水站，COD≤500mg/L，总有机碳≤120mg/L，在线监测数据与环保局联网。八、监测与偏差8.1监测方法悬浮粒子：激光粒子计数器，采样量28.3L/min，采样时间1m³；浮游菌：安德森撞击式采样器，采样量1000L；表面微生物：RODAC皿Φ55mm，接触10s，培养48h；水系统：注射用水每日全检，纯化水每周全检。8.2警戒限与行动限以历史数据均值+2σ为警戒限，+3σ为行动限；新建车间以前三批验证数据+标准偏差设定；超警戒限需增加监测点，超行动限立即停产、隔离、调查。8.3偏差处理发现偏差30min内填写《卫生偏差报告》，24h内完成初步调查，72h内完成根本原因分析，7日内完成CAPA；重大偏差（A级区浮游菌>10CFU/m³）需上报省药监局。九、清洁验证示例（满分100，考试时间60min）一、单选题（每题2分，共20分）1.设备清洁验证中，最难清洁点通常选择（）A.罐顶呼吸口B.搅拌桨底部C.视镜D.人孔盖2.A级区沉降菌监测用培养皿暴露时间为（）A.30minB.2hC.4hD.24h3.下列哪种消毒剂需每半年轮换（）A.75%乙醇B.0.1%新洁尔灭C.3%过氧化氢D.以上全部4.清洁验证中TOC限度通常设为（）A.1ppmB.5ppmC.10ppmD.50ppm5.洁净服清洗后灭菌参数为（）A.115℃×15minB.121℃×15minC.121℃×30minD.134℃×5min6.传递窗紫外消毒最短时间为（）A.5minB.15minC.30minD.60min7.压差梯度相邻房间应≥（）A.5PaB.10PaC.12.5PaD.25Pa8.废弃物暂存间温度应<（）A.10℃B.15℃C.20℃D.25℃9.浮游菌采样A级区采样量应≥（）A.100LB.500LC.1000LD.2000L10.清洁验证最差条件通常指（）A.最大批量B.最低清洁温度C.最长放置时间D.以上全部二、多选题（每题3分，共15分）11.以下哪些属于HVAC系统关键参数（）A.风速B.压差C.温湿度D.照度E.噪音12.手部卫生六步洗手法包括（）A.掌心相对B.手指交叉C.拇指旋转D.指尖摩擦E.手腕旋转13.以下哪些情况需重新进行清洁验证（）A.更换清洁剂B.设备重大改造C.增加新品种D.清洁人员更换E.批量扩大2倍14.消毒剂效力验证常用指示菌（）A.枯草芽孢杆菌B.铜绿假单胞菌C.白色念珠菌D.金黄色葡萄球菌E.大肠杆菌15.以下哪些属于A级区行为禁令（）A.靠墙B.快速走动C.拾起掉落物品D.调整口罩E.记录数据三、判断题（每题1分，共10分）16.D级区地面可使用普通拖把清洁。（）17.清洁验证只要检测化学残留即可，无需测微生物。（）18.废弃物联单保存期限3年。（）19.洁净服可在普通区整烫。（）20.压差低于行动限可继续生产，只需记录。（）四、填空题（每空2分，共20分）21.清洁验证三批三因素指________、________、________。22.A级区≥0.5μm粒子限度为________/m³。23.设备清洁后最长放置时间应经验证，通常不超过________小时。24.传递窗臭氧浓度通常设置为________ppm，作用________分钟。25.清洁工具色标管理中，地面用________色，设备表面用________色。五、简答题（每题10分，共20分）26.简述清洁验证中“最难清洁点”选择原则。27.简述废弃物暂存间环境监控要求。六、计算题（15分）28.某产品批量为500kg，设备表面积10m²，允许残留限度为10ppm，求每25cm²棉签擦拭允许最大残留量（μg）。十、培训与考核10.1年度培训新员工入职8h卫生理论+4h现场实操；老员工每年再培训4h；变更后专项培训2h。10.2库题库≥800题，覆盖选择、判断、填空、简答、计算、案例分析；由系统随机生成，80分合格，不合格一周内补考，仍不合格调岗。10.3实操考核更衣时间≤8min，手部微生物≤5CFU/手套，表面擦拭TOC≤5ppm，QA现场打分。十一、文件与记录11.1SOP清单卫生管理SOP共38份，编号规则：HY-SOP-区域-序号-版本，如HY-SOP-AB-01-04表示A/B级区卫生SOP第1份第4版。11.2记录保存纸质记录保存5年，扫描PDF保存10年，电子数据备份三份：本地服务器、异地机房、云端加密。11.3文件审核每两年由QA组织再审核，更新内容以“修订标记”标注，培训后生效。十二、自检与持续改进12.1自检计划每季度一次，覆盖全部条款，使用《卫生内检清单》150项，发现问题立即录入CAPA系统。12.2外部审计每年接受客户、药监局、第三方认证机构审计，审计前开展“模拟飞行检查”，合格率≥98%。12.3趋势分析采用Minitab统计软件，对环境监控数据进行CPK计算，CPK<1.