【内科学9版】血液系统疾病第九章白血病

作者：

吴德沛

单位：

苏州大学附属第一医院第九章

白血病第一节概述第二节急性白血病第三节慢性髓系白血病第四节慢性淋巴细胞白血病概述第一节内科学（第9版）一、定义白血病（leukemia）是一类源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞的特点：自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。最终使正常造血受抑制，并可浸润其他器官组织。内科学（第9版）慢性髓系白血病（CML）慢性淋巴细胞白血病（CLL）急性髓系白血病（AML）急性淋巴细胞白血病（ALL）毛细胞白血病幼淋巴细胞白血病一、定义急性白血病（acuteleukemia，AL）慢性白血病（chronicleukemia，CL）

少见类型白血病内科学（第9版）二、发病情况发病率约为（3～4）/10万。我国AML最常见，其次为ALL、CML，CLL少见。成人最常见的白血病类型是AML，儿童则为ALL。占儿童及35岁以下成人恶性肿瘤死亡率的第一位。内科学（第9版）三、病因及发病机制（一）生物因素病毒感染和免疫功能异常。（二）物理因素电离辐射。（三）化学因素有机溶剂，药物等。（四）遗传因素（五）其他血液病MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等。急性白血病第二节一、急性白血病的分类二、急性白血病的临床表现三、急性白血病的实验室检查四、急性白血病的诊断和鉴别诊断五、急性白血病的治疗六、急性白血病的预后重点难点熟悉了解掌握急性白血病的分型（简单介绍MICM分型的意义）；临床表现和实验室检查；诊断依据治疗原则急性白血病的病因及发病机制、发病情况、预后及国内外进展内科学（第9版）（一）AML的FAB分型共分8型。原始细胞比例下限为30%。一、分类内科学（第9版）类型简称原始细胞（占NEC比例）其他急性髓系白血病微分化型M0＞30%MPO阳性；髓系抗原可呈阳性，淋系及血小板抗原阴性急性粒细胞白血病未分化型M1≥90%急性粒细胞白血病部分分化型M230%~89%其他粒细胞≥10%，单核细胞＜20%急性早幼粒细胞白血病M3早幼粒细胞≥30%急性粒-单核细胞白血病M4≥30%各阶段粒细胞占≥20%，单核细胞≥20%急性单核细胞白血病M5原、幼单核≥30%单核系≥80%M5a：原单核≥80%M5b：原单核＜80%红白血病M6≥30%红细胞系≥50%急性巨核细胞白血病M7原始巨核细胞≥30%AML的FAB分型内科学（第9版）类型简称原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主L1原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12μm）为主L2原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，染色深L3（Burkitt型）（二）ALL的FAB分型内科学（第9版）最新版本在2016年提出。综合考虑骨髓形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecularbiology）特点，即MICM分型。原始细胞比例下限为20%。当原始细胞比例<20%时，若检测到t（15；17）、t（8；21）或inv（16）/t（16；16），应诊断为AML。AL的WHO分型内科学（第9版）（一）AML的WHO分型（2016年）1.伴重现性遗传学异常的AMLAML伴t（8；21）（q22；q22.1）；RUNX1-RUNX1T1AML（原始巨核细胞性）伴t（1；22）（p13.3；q13.3）；RBM15-MKL1AML伴inv（16）（p13.1q22）或t（16；16）（p13.1；q22）；CBFB-MYH11暂命名：AML伴BCR-ABL1APL伴PML-RARAAML伴NPM1突变AML伴t（9；11）（p21.3；q23.3）；MLLT3-KMT2AAML伴CEBPA双等位基因突变AML伴t（6；9）（p23；q34.1）；DEK-NUP214暂命名：AML伴RUNX1突变AML伴inv（3）（q21.3；q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）；GATA2，MECOM内科学（第9版）2.AML伴骨髓增生异常相关改变3.治疗相关AML4.非特殊类型AML（AML，NOS）AML微分化型AML未分化型AML部分分化型急性粒-单核细胞白血病急性单核细胞白血病（一）AML的WHO分型（2016年）纯红血病

急性巨核细胞白血病急性嗜碱性粒细胞白血病急性全髓增生伴骨髓纤维化5.髓系肉瘤6.Down综合征相关的髓系增殖短暂性异常骨髓增殖（TAM）Down综合征相关的髓系白血病内科学（第9版）（二）ALL的WHO分型（2016年）1.原始B淋巴细胞白血病B-ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）/IL3-IGH（1）B-ALL，非特指型（NOS）B-ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）/TCF3-PBX1（2）伴重现性遗传学异常的B-ALL（3）暂命名B-ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）/BCR-ABL1B-ALL，BCR-ABL1样B-ALL伴t（v；11q23.3）/KMT2A重排B-ALL伴21号染色体内部扩增（iAMP21）B-ALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）/ETV6-RUNX12.原始T淋巴细胞白血病B-ALL伴超二倍体暂命名：早期前体T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）B-ALL伴亚二倍体暂命名：自然杀伤（NK）细胞白血病内科学（第9版）（一）正常骨髓造血功能受抑制表现1.贫血；2.发热；3.出血。（二）白血病细胞增殖浸润的表现1.淋巴结和肝脾肿大；2.骨骼和关节；3.眼部；4.口腔和皮肤；5.中枢神经系统白血病；6.睾丸白血病。二、临床表现内科学（第9版）出血贫血二、临床表现内科学（第9版）淋巴结肿大脾大二、临床表现内科学（第9版）牙龈增生肿胀绿色瘤二、临床表现内科学（第9版）

（一）血象三、实验室检查白细胞：大多数患者白细胞增多，>10×109/L者称为白细胞增多性白血病。小部分患者白细胞可<1.0×109/L，称为白细胞不增多性白血病。外周血涂片：可见原始和幼稚细胞。贫血：多为正常细胞性。血小板减少：约50%的患者血小板低于60×109/L。内科学（第9版）（二）骨髓象是诊断AL的主要依据和必做检查。多数AL骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主。少数AL骨髓象增生低下，称为低增生性AL。原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）≥20%（WHO标准）或≥30%（FAB标准）。三、实验室检查内科学（第9版）三、实验室检查内科学（第9版）L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12μm）为主三、实验室检查内科学（第9版）急淋白血病急粒白血病急单白血病髓过氧化物酶（MPO）（-）分化差的原始细胞（-）~（+）分化好的原始细胞（+）~（+++）（-）~（+）糖原染色（PAS）（+）成块或粗颗粒状（-）或（+）弥漫性淡红色或细颗粒状（-）或（+）弥漫性淡红色或细颗粒状非特异性酯酶染色（NSE）（-）（-）~（+），NaF抑制＜50%（+），NaF抑制≥50%常见类型AL的细胞化学鉴别三、实验室检查（三）细胞化学内科学（第9版）MPO染色阴性三、实验室检查MPO染色阳性内科学（第9版）三、实验室检查ALLPAS染色：白血病细胞阳性内科学（第9版）三、实验室检查（四）免疫学检查白血病免疫学积分系统（EGIL,1998）内科学（第9版）预后染色体分子学异常良好t（15；17）（q22；q12）正常核型：伴有孤立的NPM1突变伴孤立的CEBPA双等位基因突变t（8；21）（q22；q22）inv（16）（p13q22）/t（16；16）（p13；q22）中等正常核型t（8；21）或inv（16）伴有C-KIT突变孤立的+8t（9；11）（p22；q23）其他异常不良复杂核型（≥3种异常）正常核型：伴FLT3-ITD伴TP53突变单体核型del（5q）、-5、del（7q）、-711q23异常，除外t（9；11）inv（3）（q21.3；q26.2），t（3；3）（q21；q26.2）t（6；9）（p23；q34）t（9；22）（q34；q11）AML常见的染色体和分子学异常的预后意义三、实验室检查（五）细胞遗传学和分子生物学检查内科学（第9版）染色体核型基因发生率（成人）发生率（儿童）超二倍体（>50条染色体）—7%25%亚二倍体（<44条染色体）—2%1%*t（9；22）（q34；q11.2）：ph+BCR-ABL125%2%～4%t（12；21）（p13；q22）ETV6-RUNX1（TEL-AML1）2%22%t（v；11q23）：如t（4；11）、t（9；11）、t（11；19）KMT2A（MLL）10%8%t（1；19）TCF3-PBX1（E2A-PBX1）3%6%t（5；14）（q31；q32）IL3-IGH＜1%＜1%t（8；14），t（2；8），t（8；22）c-MYC4%2%t（1；14）（p32；q11）TAL-112%7%t（10；14）（q24；q11）HOX11（TLX1）8%1%t（5；14）（q35；q32）HOX11L21%3%ALL常见染色体和分子学异常的检出率三、实验室检查内科学（第9版）（六）血液生化检查尿酸水平升高（血、尿）。血清乳酸脱氢酶（LDH）可升高。发生DIC时可出现凝血象异常。合并CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞及蛋白↑，涂片可见白血病细胞。三、实验室检查内科学（第9版）四、诊断及鉴别诊断注意排除下述疾病骨髓增生异常综合征；某些感染引起的白细胞异常；巨幼细胞贫血；急性粒细胞缺乏症恢复期。初诊患者应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗内科学（第9版）五、治疗1.紧急处理高白细胞血症细胞分离机但采白细胞（APL一般不推荐）；充分水化；联合化疗前短期预处理：AML：羟基脲；ALL：地塞米松。2.防治感染消毒隔离；抗生素；G-CSF或GM-CSF。（一）一般治疗内科学（第9版）3.成分输血支持维持Hb>80g/L（合并白细胞淤滞除外）；维持血小板≥10×109/L；输注前宜辐照和使用去白细胞滤器。4.防治高尿酸血症肾病水化、碱化、降尿酸；纠正电解质失衡。5.维持营养（一）一般治疗五、治疗内科学（第9版）诱导缓解治疗缓解后治疗巩固化疗造血干细胞移植五、治疗（二）抗白血病治疗内科学（第9版）完全缓解（CR）的定义：白血病的症状和体征消失，无髓外白血病；外周血中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L，外周血无原始细胞；骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。五、治疗（二）抗白血病治疗内科学（第9版）ALL诱导缓解的基本方案包括：长春新碱（VCR）+强的松（P）。VP方案：CR率为50%，中位疾病缓解时间仅为3～8个月。DVP方案：加用蒽环类药物（注意累积剂量，警惕心脏毒性），CR率提高到70％以上，中位缓解时间约为18个月。DVLP方案：加上L-门冬酰胺酶（L-ASP），可以进一步提高DFS。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（1）诱导缓解治疗内科学（第9版）VP长春新碱2mg，每周静注1次泼尼松1mg/（kg·d），分次口服，连用2～3周DVLP柔红霉素30mg/（m2·d），静滴，每2周第1～3天，共4周长春新碱2mg，每周第1天静注，共4周左旋门冬酰胺酶10000U/d，静滴，第19天开始，连用10天泼尼松1mg/（kg·d），分次口服，连用4周hyper-CVAD

A方案

环磷酰胺300mg/（m2·12h），静注3h，第1～3天长春新碱2mg/d，静注，第4、11天阿霉素50mg/（m2·d），静注，第4天地塞米松40mg，口服或静滴，第1～4天、第11～14天

B方案

甲氨蝶呤1g/m2，静滴，第1天阿糖胞苷3g/m2，每12小时1次，共4次，第2～3天五、治疗内科学（第9版）地塞米松（DEX）已经替代了强的松：DEX有更强的抗白血病活性，且在脑脊液（CSF）中有更高的药物水平。在上述方案的基础上再加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高。强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：加用Ara-C和CTX。成熟B-ALL分次应用CTX和大剂量MTX。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（1）诱导缓解治疗内科学（第9版）（2）缓解后治疗具体方案不统一；原则：根据MRD水平决定治疗的疗程和强度。使用联合新药的方案进行巩固。常用方案：间歇重复原诱导方案，即“再诱导”或“小加强”，并定期给予冲击性治疗，即“强化”治疗。高剂量MTX、蒽环类和/或Ara-C的方案可以提高疗效。成人使用MTX的剂量受到限制，一般为1.5～2g/m²（若24小时维持输注）。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗内科学（第9版）（2）缓解后治疗必要性：不进行维持治疗LFS仅18%～28%，时间需至2～3年。主要使用MTX（iv）＋6-MP（po）。HD方案化疗的维持治疗对于成人ALL无益，一般用低剂量的VP方案即可，监测MRD指导治疗方案。维持WBC在3000个/μL以下水平，适当抑制残留白血病细胞的增殖。成熟的B-ALL不需维持治疗。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗内科学（第9版）无统一的诊断标准常用标准诊断临床表现正常（CNS-1）脑脊液中无淋巴母细胞可疑（CNS-2）脑脊液中WBC＜5/ul、离心甩片见淋巴母细胞CNSL（CNS-3）脑脊液中WBC＞5/ul，见到淋巴母细胞或有脑神经症状五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（3）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治内科学（第9版）初诊时高WBC和LDH；初诊时CSF中白血病细胞（包括腰椎穿刺损伤所致）；初诊时合并有纵隔肿块者；特殊的免疫表型：成熟B-ALL和T-ALL；不良的染色体核型：Ph（+）和t（4；11）等。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（3）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治发生CNSL的高危因素：内科学（第9版）有效的鞘注化疗：降低孤立CNS-L复发风险、提高整体的治疗效果。多次鞘注化疗和全身HD化疗方案的已使其发生率降低至5％以下。CNS-L的预防要贯穿于ALL治疗的全过程。防治措施有三种：颅脊椎照射、鞘注化疗和全身高剂量化疗。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（3）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治内科学（第9版）复发的定义：CR后在外周血重新出现白血病细胞。骨髓原始细胞＞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）。髓外出现白血病细胞浸润、五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗内科学（第9版）Ph（+）ALL：20%～40%为p210bcr/abl蛋白；60～80％为p190bcr/abl蛋白。虽CR率可达60%～90%，但单纯化疗的长期DFS低于20％，中位存活时间为8～16个月，异基因HSCT是首选的巩固治疗方案，复发是首位的死亡原因。属于极高危组。成人ALL中占20％～30%，随年龄逐步升高，超过50岁的ALL中发生率达50％以上。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗Ph+ALL的治疗内科学（第9版）诱导治疗：与Ph（-）ALL相同，初始使用VP/DVP/DVLP方案诱导，核型FISH/PCR确诊为Ph（+）/BCR-ABL后加用伊马替尼400～600mg/d，可以不用L-ASP。缓解后治疗：原则参考Ph（-）ALL，建议化疗时联合伊马替尼，但可以不用L-ASP；首选强化巩固治疗后进行异基因HSCT。伊马替尼应持续至维持治疗结束，无条件者按Ph（-）ALL强化巩固方案进行，维持治疗则以干扰素为基础。CNSL的防治参考Ph（-）ALL进行。五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗Ph+ALL的治疗内科学（第9版）突变治疗推荐T315IHSCT或临床试验V299L、T315A、F317L/V/I/C尼罗替尼Y253H、E255K/V、F359V/C/I达沙替尼其他突变伊马替尼加量或达沙替尼或尼罗替尼ABL激酶突变时TKIs药物选择五、治疗（二）抗白血病治疗1.ALL治疗Ph+ALL的治疗内科学（第9版）“3+7”方案蒽环类药物+标准剂量阿糖胞苷（Ara-C）。最常用的是IA方案和DA方案，总CR率为50%~80%，但IA的1疗程CR率高于DA。高三尖衫酯碱（HTT）与上述方案联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。中、大剂量Ara-C联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS。五、治疗（二）抗白血病治疗2.AML治疗（1）诱导缓解治疗（非APL）内科学（第9版）五、治疗内科学（第9版）复查骨髓时机骨髓抑制期（停化疗后第7~14天）。恢复期（停化疗后第21~28天）。1疗程获CR者DFS长。2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。五、治疗（二）抗白血病治疗2.AML治疗（1）诱导缓解治疗（非APL）内科学（第9版）全反式维甲酸（ATRA）+蒽环类药物ATRA：20~45mg/（m2·d）。砷剂小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡，国内常用的诱导方案为ATRA+蒽环类+砷剂。低/中危组和不能耐受蒽环类的选用ATRA+砷剂。治疗过程中需高度警惕分化综合征。五、治疗（二）抗白血病治疗2.AML治疗（1）诱导缓解治疗（APL）内科学（第9版）分化综合征。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者较易发生。机制：细胞因子大量释放、黏附分子表达增加。临床表现：发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。治疗：出现上述任一表现，均可考虑加用激素，同时予吸氧、利尿、可暂停ATRA。五、治疗（二）抗白血病治疗AML治疗（1）诱导缓解治疗（APL）内科学（第9版）CNSL预防初诊WBC≥40×109/L、伴髓外病变、M4/M5、伴t（8；21）或inv（16）的患者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次。APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次。APL：获取分子学缓解后需以化疗、ATRA及砷剂交替维持治疗约2年。五、治疗（二）抗白血病治疗2.AML治疗（2）缓解后治疗内科学（第9版）年龄<60岁的患者，根据危险度分组选择不同的治疗方案预后不良组；首选异基因移植（allo-HSCT）。预后良好组（非APL）；首选大剂量阿糖胞苷（HDAra-c）为基础的化疗。预后中等组；配型相合的allo-HSCT和HDAra-C为基础的化疗均可选用。自体移植：无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组及预后中等组。五、治疗（二）抗白血病治疗AML治疗（2）缓解后治疗内科学（第9版）无法进行危险度分组者参考预后中等组治疗。若初诊时的WBC≥100×109/L，按预后不良组治疗。因年龄、合并症等原因无法采用上述方案者，可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固维持。五、治疗（二）抗白血病治疗AML治疗（2）缓解后治疗内科学（第9版）无交叉耐药的新药组成联合化疗方案。中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案。含G-CSF的预激方案。HSCT：再诱导达CR后应尽快进行。临床试验：耐药逆转剂、新的靶向药物、生物治疗。五、治疗（二）抗白血病治疗2.AML治疗（3）复发和难治AML的治疗内科学（第9版）ATO±ATRA再诱导。CR后融合基因转阴者：自体HSCT或砷剂（不适合移植者）。CR后融合基因仍阳性者：allo-HSCT或参加临床试验。五、治疗（二）抗白血病治疗2.AML治疗复发APL治疗内科学（第9版）常伴有不良染色体核型及基因突变。合并一定基础疾病。可能由MDS转化或继发于一定的理化因素。提倡个体化治疗：多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率；体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的治疗方案；有HLA相合同胞供体者可行非清髓性造血干细胞移植（NST）。五、治疗（二）抗白血病治疗3.老年AL的治疗内科学（第9版）六、预后若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右。不少患者可通过现代治疗长期生存。APL若能避免早期死亡，则预后良好，多可治愈。以下类型预后较差：继发于放、化疗或MDS；需要多疗程化疗方能缓解；多药耐药；复发；合并髓外白血病。作者:吴德沛

单位:苏州大学附属第一医院第九章

白血病第一节概述第二节急性白血病第三节慢性髓系白血病第四节慢性淋巴细胞白血病作者:吴德沛单位:苏州大学附属第一医院第三节

慢性髓系白血病一、慢性髓系白血病的定义二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断四、慢性髓系白血病的治疗五、慢性髓系白血病的预后重点难点熟悉了解掌握慢性髓系白血病的定义和分期；诊断及鉴别诊断；治疗慢性髓系白血病的临床表现、实验室检查慢性髓系白血病的预后及国内外进展内科学（第9版）一、慢性髓系白血病的定义慢性髓系白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML），俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因；病程发展缓慢，脾脏多肿大。CML自然病程分为：慢性期（chronicphase，CP）加速期（acceleratedphase，AP）急变期（blasticphaseorblastcrisis，BP/BC）内科学（第9版）历史回顾1845年，Bennett描述了一例“肝脾肿大、脓血症导致死亡”的可能是肿瘤源性的病例，Virchow赋予Leukemia的名字，1872年，Neumann证实其起源于骨髓。100年后，首次在CML中发现染色体异常（费城染色体），开创肿瘤研究新时代。25年后，确认了BCR-ABL融合基因，明确了CML的发病机制。50年代白消安、60年代羟基脲、70年代异基因造血干细胞移植以及干扰素，人类坚实的脚步走在征服CML的道路上。1992年，靶向治疗药物STI571（伊马替尼）问世，开创了肿瘤的靶向治疗时代。CML的研究史堪称肿瘤学的典范。一、慢性髓系白血病的定义内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查我国年发病率为（0.39～0.99）/10万。各年龄组均可发病，以中年多见，国内中位发病年龄45~50岁。男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。可因健康检查或因其他疾病就医时才发现。内科学（第9版）（一）慢性期（CP）CP一般持续1～4年。乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，脾大而有左上腹坠胀感。脾脏肿大为最显著体征，可达脐下，质地坚实；如发生脾梗死，则脾区压痛明显。肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血；极度增高时，可发生白细胞淤滞症。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查内科学（第9版）1.血象

白细胞数明显增高，常超过20×109/L，可达100×109/L以上。血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）

活性减低或呈阴性反应；治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降。骨髓象

骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gauche样细胞。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）细胞遗传学及分子生物学检查

95%以上的CML细胞中出现Ph染色体，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性。Ph染色体可见于各系细胞中；不足5%的CMLBCR-ABL（+）而Ph染色体（-）。血液生化检查

血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物无效。外周血或骨髓原始细胞≥10%；外周血嗜碱性粒细胞＞20%；不明原因的血小板进行性减少或增加。Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（二）加速期（AP）内科学（第9版）为CML的终末期，临床与急性白血病类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。预后极差，往往在数月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（三）急变期（BC）内科学（第9版）三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断不明原因的持续性白细胞数增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL。不具有Ph染色体和

BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。内科学（第9版）（一）其他原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但血象及骨髓象无CML的典型改变。（二）类白血病反应见于严重感染、恶性肿瘤等；粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡；嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多；NAP反应强阳性。三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断鉴别诊断内科学（第9版）（三）骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化脾大显著，白细胞增多，易与CML混淆。外周血白细胞数多不超过30×109/L；外周血出现幼红细胞，泪滴状红细胞易见。NAP阳性。Ph染色体及

BCR-ABL融合基因阴性；JAK2V617F、CALR、MPL基因突变多阳性。骨髓干抽；骨髓活检网状纤维染色阳性。三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断鉴别诊断内科学（第9版）四、慢性髓系白血病的治疗羟基脲口服紧急降低白细胞计数。别嘌呤醇降低尿酸水平。充分水化碱化利尿。明确诊断后可用伊马替尼替代羟基脲。对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人，可行治疗性白细胞单采。（一）高白细胞血症紧急处理内科学（第9版）第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，IM）。第二代TKI尼洛替尼（nilotinib）和达沙替尼（dasatinib）。已取代了干扰素和异基因造血干细胞移植治疗CML的地位。IM的完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率（OS）可达84%。随着服药时间延长，达到最佳疗效的病人比例会继续升高。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）IM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化；IM也能抑制c-kit和PDGF-R的活性；IM需要终生服用，常规治疗剂量400mg/d；治疗期间应监测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，以调整方案；可发生血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）血液学反应（HR）完全血液学反应（CHR）PLT<450×109/L，WBC<10×109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<0.05，无疾病的症状和体征，可触及的脾肿大已消失细胞遗传学反应（CyR）完全CyR（CCyR）Ph+细胞=0部分CyR（PCyR）Ph+细胞1%~35%次要CyR（mCyR）Ph+细胞＞35%分子学反应（MR）完全分子学反应（CMR）在可扩增ABL1转录水平下无法检测到BCR-ABL1转录本主要分子学反应（MMR）BCR-ABL1IS≤0.1%（ABL1转录本＞10000）CMLCP的治疗反应定义注：IS：国际标准化四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析；IM治疗失败或不耐受的病人可以选用第二代TKI，耐药病人也可以进行异基因造血干细胞移植；具有T315I突变的CML病人，宜行异基因造血干细胞移植或参加临床试验；达沙替尼除TKI活性外，还能够阻断Src通路，第二代TKI能够逆转大部分IM耐药，剂量100mg/d；可见到胸腔积液、水肿、头痛等不良事件；尼洛替尼剂量600mg/d，分两次；可见到肝功能异常、硬膜下血肿和QT间期延长等不良事件。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）突变类型治疗推荐T315I异基因造血干细胞移植或临床试验V299L，T315A，F317L/V/I/C尼洛替尼优于达沙替尼Y253H，E255K/V，F359V/C/I达沙替尼优于尼洛替尼其他突变TKI增加剂量四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）分子靶向药物出现之前的首选药物；目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。常用剂量300~500万U/（m2·d）每周3~7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷（Ara-C）合用，Ara-C常用剂量10~20mg/（m2·d），每个月连用10天。CCyR率约13%，有效者10年生存率可达70%，其中50%长期生存。主要副反应包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少；预防性使用对乙酰氨基酚等可减轻流感样症状。四、慢性髓系白血病的治疗（三）干扰素内科学（第9版）1.羟基脲（hydroxyurea，HU）细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20×109/L左右时，剂量减半；降至10×109/L时，改为小剂量（0.5～1g/d）维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。用于高龄、有合并症、TKI和IFN-α均不耐受的病人以及高白细胞淤滞时的处理。四、慢性髓系白血病的治疗（四）其他药物治疗内科学（第9版）2.其他药物阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）砷剂白消安等四、慢性髓系白血病的治疗（四）其他药物治疗内科学（第9版）Allo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。Allo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。四、慢性髓系白血病的治疗（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）内科学（第9版）AP和BC统称为CML的进展期。病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变需要重新评估。未使用过TKI治疗的AP病人，可采用加量的TKI使病人回到CP，立即行allo-HSCT。BC病人，明确急变类型后，可以在加量TKI基础上，加联合化疗方案使病人回到CP，立即桥接allo-HSCT。四、慢性髓系白血病的治疗进展期CML的治疗内科学（第9版）移植的干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行亲缘单倍型移植。移植后需辅以TKI以减少复发，可预防性供体淋巴细胞输注增加疗效。进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果。TKI桥接allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS59%。脐带血和NST移植一般不适用于BC病人，慎用于AP病人。四、慢性髓系白血病的治疗进展期CML的治疗内科学（第9版）四、慢性髓系白血病的预后TKI出现前，CMLCP病人中位生存期约39~47个月，3~5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10~20年。TKI应用以来，生存期显著延长。影响CML预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。干扰素治疗的OS较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。作者:吴德沛

单位:苏州大学附属第一医院第九章

白血病第一节概述第二节急性白血病第三节慢性髓系白血病第四节慢性淋巴细胞白血病作者:吴德沛

单位:苏州大学附属第一医院第四节

慢性淋巴细胞白血病一、慢性淋巴细胞白血病的定义二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断五、慢性淋巴细胞白血病的临床分期六、慢性淋巴细胞白血病的治疗七、慢性淋巴细胞白血病的预后重点难点熟悉了解掌握慢性淋巴细胞白血病的定义；诊断及鉴别诊断；Rai和Binet分期；治疗慢性淋巴细胞白血病的临床表现及实验室检查慢性淋巴细胞白血病的病因及发病机制、发病情况、预后及国内外进展内科学（第9版）一、慢性淋巴细胞白血病的定义慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。CLL细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。CLL均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。内科学（第9版）本病好发于老年人群，男性病人多见。起病缓慢，多无自觉症状，多数病人在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。大约60%～80%的病人存在淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连，可逐渐增大或融合；影像学可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大；肿大的淋巴结可压迫组织出现相应症状。二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现内科学（第9版）由于免疫功能失调，约10%～15%的CLL病人可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP）等。部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病（PLL）、Richter综合征（CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤）。二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现内科学（第9版）（一）血象主要特征为淋巴细胞持续性增多，外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L（至少持续3个月）；中性粒细胞比值降低。多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同；偶可见原始淋巴细胞。多数病人外周血涂片可见破碎细胞（涂抹细胞）。少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（二）骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（三）免疫学检查CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征：表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性，多为IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ单克隆轻链型；CD5、CD19、CD79a、CD23阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。可应用免疫表型的积分系统与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病进行鉴别。60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（四）细胞遗传学检查常规显带1/3～1/2的病人有克隆性核型异常。由于细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率较低。间期荧光原位杂交（

FISH）能明显提高检出率，可检测到＞80%的病人存在染色体异常。单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22～23缺失预后差。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）（五）分子生物学检查约50%～60%发生IGHV基因体细胞突变，IGHV突变发生于后生发中心，预后良好。无IgHV突变者，起源于前生发中心，多数高表达CD38、ZAP70，预后不良。约5%～8%存在

p53基因突变，与疾病进展有关，对治疗抵抗，生存期短。SF3B1、NOTCH1、MYD88等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查内科学（第9版）诊断。临床表现。外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L（至少持续3个月）。典型的细胞形态和免疫表型特征。四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断内科学（第9版）鉴别诊断（一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症淋巴细胞呈多克隆性和暂时性增多，随感染控制可恢复正常。（二）其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病滤泡淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；脾边缘区淋巴瘤等；如侵犯骨髓则与CLL易混淆，结合病史及实验室检查可鉴别。四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断内科学（第9版）（三）幼淋巴细胞白血病（PLL）老年多见，白细胞增高，脾大，形态学可见＞55%的带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。幼稚淋巴细胞＞10%而＜55%的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多（CLL/PL）。（四）毛细胞白血病（HCL）多数为全血细胞减少伴脾大，少数病人白细胞升高，淋巴结肿大少见。形态学可见“毛细胞”，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性。CD5阴性，高表达CD25、CD11c、CD103和CD123。BRAFV600E突变。四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断内科学（第9版）五、慢性淋巴细胞白血病的临床分期分期目的:帮助选择治疗方案及评估预后。分期标准：Rai分期和Binet分期。内科学（第9版）注：*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性分期标准中位存活期Rai分期0血和骨髓中淋巴细胞增多150月Ⅰ0+淋巴结肿大101月ⅡⅠ+脾脏肿大、肝脏肿大或肝