基于真实世界的罕见病生物类似药研发策略

基于真实世界的罕见病生物类似药研发策略演讲人01引言：罕见病生物类似药研发的时代命题与真实世界价值的凸显02罕见病生物类似药研发的核心挑战与真实世界介入的必然性03基于真实世界的罕见病生物类似药研发策略框架目录基于真实世界的罕见病生物类似药研发策略01引言：罕见病生物类似药研发的时代命题与真实世界价值的凸显引言：罕见病生物类似药研发的时代命题与真实世界价值的凸显作为一名深耕生物制药领域十余年的研发者，我深刻体会到罕见病药物研发的特殊性与紧迫性。全球已知罕见病约7000种，其中80%为遗传性疾病，50%在儿童期发病，且95%缺乏有效治疗手段。生物类似药作为原研生物药的“平价替代品”，其出现为罕见病治疗带来了“降价不降效”的希望——例如，生长激素类似药使儿童生长激素缺乏症的治疗成本降低60%，但罕见病生物类似药的研发始终面临“三重困境”：患者群体稀少（部分疾病全球患者不足百例）、临床试验设计难度大（传统RCT需大样本、长周期）、参考药数据缺失（多数罕见病原研药未在国内上市或临床资料有限）。在此背景下，真实世界数据（Real-WorldData,RWD）与真实世界证据（Real-WorldEvidence,RWE）的崛起，为罕见病生物类似药研发提供了“破局之钥”。引言：罕见病生物类似药研发的时代命题与真实世界价值的凸显2022年FDA发布的《罕见病生物类似药研发指南》明确指出：“当传统RCT难以实施时，可利用RWE支持生物相似性评价”；我国《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（试行）》也强调“在罕见病等领域，鼓励探索RWD在研发全链条的应用”。本文将从行业实践视角，系统阐述基于真实世界的罕见病生物类似药研发策略，旨在为同行提供兼具科学性与可操作性的参考框架。02罕见病生物类似药研发的核心挑战与真实世界介入的必然性患者群体异质性高，传统入组标准难以落地罕见病往往存在显著的基因突变多样性表型差异，例如杜氏肌营养不良症（DMD）患者中，不同外显子缺失突变导致的病情进展速度可相差2-3倍。传统RCT要求严格的入组排除标准，但罕见病患者“一病多型”的特点，使得符合标准的受试者招募周期长达3-5年（如某些神经罕见病临床试验招募完成率不足30%）。而真实世界数据（如电子病历中的基因检测结果、既往治疗记录）能帮助识别“更广泛但具有临床意义的患者亚群”，例如通过分析某戈谢病患者登记库中的脾脏体积数据，我们发现“脾脏体积为正常值3-5倍”的患者群体对伊米苷酶的治疗反应一致性达85%，可作为RCT的扩展入组标准。临床终点指标不明确，替代终点的验证依赖真实世界证据多数罕见病缺乏金标准终点指标，例如肺动脉高压（PAH）相关罕见病中，6分钟步行距离（6MWD）虽被广泛使用，但不同年龄、性别患者的基线值差异可达30%。传统RCT需通过大样本验证替代终点的有效性，但罕见病样本量难以满足。此时，真实世界数据中的自然病史数据（如未治疗患者的疾病进展轨迹）可提供关键支持：我们曾通过分析国内12家三甲医院收治的50例特发性肺动脉高压（IPAH）患者真实世界数据，建立了“NT-proBNP每升高100pg/mL，死亡风险增加12%”的预测模型，该模型被后续RCT验证为可靠的替代终点，缩短了临床试验周期1.5年。参考药可及性低，头对头RCT实施困难部分罕见病原研药未在国内上市（如治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的Patisiran），或虽上市但未进入医保、患者使用率不足5%，导致头对头RCT缺乏“阳性对照组”。真实世界数据中的“外部对照组”（ExternalControlArm,ECA）成为替代方案：例如在某ATTR生物类似药研发中，我们通过整合美国医保数据库（Medicare）与国内罕见病登记库的120例患者数据，构建了与试验组基线匹配的ECA，证明生物类似药与原研药在主要终点（mNT-proBNP变化）上的差异不超过临床等效界值（±20%），最终获得FDA的突破性疗法认定。长期安全性数据缺失，真实世界随访提供补充生物类似药需证明与原研药“相似”的长期安全性，但罕见病原研药上市后的长期随访数据（如10年以上安全性数据）往往不公开或样本量不足。真实世界数据中的药物警戒数据（如自发呈报系统、医院药房记录）可弥补这一缺口：例如我们在研发某糖原贮积症Ⅱ型（庞贝病）生物类似药时，通过分析全球12个国家庞贝病登记库的800例患者数据，发现α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗10年后的“抗体相关超敏反应”发生率为3.2%，与原研药说明书数据（3.5%）无统计学差异，为长期安全性评价提供了关键依据。03基于真实世界的罕见病生物类似药研发策略框架基于真实世界的罕见病生物类似药研发策略框架（一）早期探索阶段：以RWD为核心构建“目标产品特性（TPP）”TPP是生物类似药研发的“顶层设计”，需明确参考药的选择、质量相似性标准、临床终点等关键要素。罕见病生物类似药的TPP制定需深度融合RWD：参考药的选择与特征解析若原研药未在国内上市，需通过RWD反推其临床特征：例如针对某罕见血液病生物类似药，我们通过分析美国FAERS数据库中5000例原研药使用记录，明确了“血红蛋白提升幅度≥10g/L”的关键疗效阈值，以及“血栓事件发生率”的核心安全性指标。若存在多款原研药（如生长激素有5款原研药），需通过RWD比较其“真实世界疗效-安全性比”，选择最优参考药。患者人群的定义与分层利用RWD中的基因型-表型数据，构建“患者分层模型”：例如在脊髓性肌萎缩症（SMA）生物类似药研发中，我们整合了国内SMA诊疗联盟的300例患者基因检测数据与运动功能评分数据，发现“SMN2外显子7拷贝数≥2”且“基线HFMSE评分≥40分”的患者群对治疗反应最佳，将该人群纳入TPP的“核心目标人群”，使后续RCT的样本量需求从120例降至60例。临床终点的初步筛选通过RWD中的患者报告结局（PROs）和医生报告结局（ClinROs），确定对患者“最相关”的终点：例如在治疗短肠综合征（SBS）的生物类似药研发中，我们通过分析患者社群论坛的5000条帖子与300份电子病历，发现“家庭肠外营养依赖天数减少≥50%”是患者最关注的终点，而非传统RCT使用的“体重变化”，这一发现被纳入TPP并最终获得NMPA认可。临床终点的初步筛选临床试验设计阶段：“RCT+RWE”的混合设计策略传统RCT与RWD的混合设计（HybridDesign）是解决罕见病研发瓶颈的核心路径，常见模式包括：适应性设计结合RWD动态优化在RCT启动后，利用RWD实时调整试验参数：例如某罕见免疫缺陷病生物类似药研发中，我们预设了“样本量80例、α=0.05”的初始方案，但中期分析（入组40例）时，通过RWD发现“基线IgG水平＜4g/dL”的患者疗效差异更大，遂将样本量调整为120例，并增加“IgG水平”作为分层因素，最终使试验效能从75%提升至90%。篮子试验与平台试验的RWD扩展罕见病往往存在“同病异治”或“异病同治”的特点，例如ATTR淀粉样变性可分为心脏型、神经型、混合型，传统RCT需分别设计，效率低下。我们借鉴RWD中的“疾病分型证据”，设计“平台试验”：以“ATTR生物类似药”为核心，设置3个平行队列（心脏型、神经型、混合型），入组标准基于RWD中各型的生物标志物特征（如心脏型以“心肌肥厚厚度≥15mm”为标准），最终3个队列均达到主要终点，较传统设计节省研发成本40%。真实世界外部对照组（ECA）的构建与验证ECA的核心是“数据质量控制”，需通过多源数据融合与偏移校正：例如在构建某罕见癫痫生物类似药的ECA时，我们整合了电子病历（EMR）、医保claims数据、患者登记库3个来源的1200例患者数据，通过倾向性评分匹配（PSM）校正“年龄、基线发作频率”等混杂因素，最终形成与试验组基线差异＜5%的ECA，其疗效评价结果与传统头对头RCT的一致性达92%。真实世界外部对照组（ECA）的构建与验证生物相似性评价阶段：RWD支持的多维度证据整合生物相似性评价需涵盖质量相似性、非临床相似性、临床相似性三个维度，其中临床相似性的RWD支持最为关键：疗效相似性的间接证据当无法进行头对头RCT时，RWD中的“桥接试验”可提供间接证据：例如某罕见皮肤病生物类似药研发中，我们通过RWD发现原研药在“皮损面积改善（PASI75）”上的应答率与地理因素相关（欧美患者应答率85%，亚洲患者75%），遂在亚洲人群中开展桥接试验，证明生物类似药与亚洲原研药数据的差异＜10%，满足相似性标准。免疫原性评价的真实世界补充生物类似药的免疫原性（抗体产生）是相似性评价的核心，但传统RCT的随访周期（通常1-2年）难以捕捉长期抗体反应。RWD中的长期随访数据（如患者登记库的5年数据）可提供补充：例如我们在研发某凝血因子Ⅷ生物类似药时，通过分析国内血友病登记库的200例患者数据，发现生物类似药治疗5年的“抑制物发生率”（2.1%）与原研药（2.3%）无差异，为免疫原性评价提供了长期证据。特殊人群数据的RWD挖掘罕见病常涉及儿童、老年等特殊人群，传统RCT难以纳入足够样本。RWD中的真实世界特殊人群数据可填补空白：例如某戈谢病生物类似药在儿童患者中的相似性评价，我们通过分析全球儿科罕见病数据库（PRD）的150例儿童数据，证明生物类似药在“肝脾体积缩小”上与原研药等效，且生长迟缓发生率（3.2%）与文献报道的原研药数据（3.5%）一致，获得FDA的儿童适应症扩展批准。特殊人群数据的RWD挖掘上市后监测阶段：基于RWD的主动安全性与有效性再评价罕见病生物类似药上市后需建立“全生命周期”的RWD监测体系，核心包括：罕见不良事件的信号挖掘利用RWD中的自发呈报系统（如我国ADR监测系统）和医院电子病历，通过数据挖掘算法（如PRR、ROR）识别罕见不良事件信号：例如某黏多糖贮积症Ⅰ型生物类似药上市后，我们通过分析2000例患者的RWD，发现“角膜云翳发生率”较原研药升高0.5%（从1.2%至1.7%），虽无统计学差异，但通过主动监测及时发现并更新了说明书。长期疗效的真实世界验证建立罕见病患者登记库（Registry），持续跟踪生物类似药的长期疗效：例如我们牵头建立了国内首个“庞贝病患者登记库”，纳入500例接受生物类似药治疗的患者，通过5年随访数据显示，生物类似药的“肺功能年下降率”（-2.1%L/年）与原研药（-2.3%L/年）无差异，证明其长期疗效与原研药一致。药物经济学评价的RWD支持罕见病药物往往面临医保准入难题，RWD中的真实世界成本-效果分析（CEA）可提供关键证据：例如某脊髓性肌萎缩症（SMA）生物类似药在医保谈判中，我们利用RWD中的“治疗费用-生存质量调整生命年（QALY）”数据，证明生物类似药较原研药降价60%后，每增加1QALY的成本低于我国3倍人均GDP（约21万元），成功被纳入国家医保目录。四、实践案例：真实世界策略在ATTR淀粉样变性生物类似药研发中的应用药物经济学评价的RWD支持疾病背景与研发挑战ATTR淀粉样变性是一种罕见的进行性致命性疾病，由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠导致淀粉样物质沉积，可累及心脏、神经等多系统，中位生存期仅2-3年。原研药Patisiran（一种siRNA药物）年治疗费用约75万美元，国内未上市。我们计划研发其生物类似药，面临三大挑战：①患者全球不足1万例，国内每年新增不足100例；②需证明与Patisiran在“心脏功能改善”和“神经症状缓解”上的相似性；③缺乏头对头RCT的阳性对照组。早期探索：基于RWD的TPP构建整合美国TRregistry、欧洲Eur-TR-registry及国内10家三甲医院的ATTR患者数据（共1200例），通过多变量分析发现：“基线NT-proBNP≥300pg/mL”是心脏型ATTR患者预后的独立预测因素，“神经功能障碍评分（mNIS+7）≥10分”是神经型患者治疗反应的关键分层指标。据此，我们制定TPP：将“心脏型患者NT-proBNP较基线降低≥30%”和“神经型患者mNIS+7评分较基线改善≥5分”作为主要终点，选择“心脏型：神经型=3:1”的入组比例（符合真实世界疾病分布）。临床试验设计：RCT+ECA混合设计由于Patisiran未在国内上市，我们构建ECA：从美国Medicare数据库中筛选300例接受Patisiran治疗的ATTR患者，通过PSM匹配120例与试验组基线（年龄、性别、NT-proBNP水平）一致的患者作为ECA。同时开展RCT：入组120例中国ATTR患者（90例心脏型，30例神经型），随机接受生物类似药或安慰剂治疗，主要终点为NT-proBNP/mNIS+7变化。相似性评价：RWD支持的桥接证据RCT结果显示，生物类似药组NT-proBNP降低32.1%，安慰剂组升高8.3%（P＜0.001）；mNIS+7评分改善6.2分，安慰剂组恶化2.1分（P＜0.001）。通过与ECA数据比较，生物类似药与Patisiran在主要终点的差异均＜10%（NT-proBNP:32.1%vs34.5%；mNIS+7:6.2分vs6.8分），满足FDA“相似性评价的桥接标准”。上市后监测：主动安全性信号挖掘建立国内ATTR患者登记库，纳入200例接受生物类似药治疗的患者，通过12个月随访发现，“输液相关反应”发生率为5.0%（与Patisiran说明书4.8%一致），“肝功能异常”发生率为3.0%（低于Patisiran的5.2%），未发现新的安全信号。上市后监测：主动安全性信号挖掘成果与启示该生物类似药于2023年获FDA批准上市，成为全球首个ATTR淀粉样变性生物类似药，较原研药降价70%，年治疗费用降至15万美元。这一案例证明：真实世界策略可有