2025年药物合成反应习题及答案

2025年药物合成反应习题及答案一、选择题（每题2分，共20分）1.下列药物合成反应中，属于亲核取代反应（SN2）机理的是：A.苄氯与氰化钠在DMF中反应提供苯乙腈B.叔丁基溴与乙醇反应提供叔丁基乙醚C.苯酚与浓硝酸反应提供邻硝基苯酚D.环己烯与溴水反应提供1,2-二溴环己烷答案：A解析：SN2反应特征为双分子、构型翻转，苄氯（伯卤代烃）与强亲核试剂CN⁻在极性非质子溶剂（DMF）中易发生SN2；B为SN1（叔卤代烃）；C为亲电取代；D为亲电加成。2.合成β-内酰胺类抗生素（如青霉素）时，关键的环合反应通常需要控制的条件是：A.强酸性条件（pH<2）B.高温回流（120℃以上）C.低温（0-5℃）及弱碱性（pH7-8）D.无水无氧环境及光照答案：C解析：β-内酰胺环易在强酸/强碱或高温下开环，合成时需低温（减少副反应）和弱碱性（促进胺基亲核进攻羧基活化中间体）。3.制备手性药物（S）-萘普生时，若使用化学拆分法，常用的拆分剂是：A.酒石酸（外消旋体）B.(R)-α-苯乙胺C.对甲苯磺酸D.碳酸钠答案：B解析：拆分剂需与目标对映体形成非对映异构体盐，(R)-α-苯乙胺为手性碱，可与(S)-萘普生（酸性）形成溶解度差异大的盐，实现分离；A为外消旋体无法拆分；C、D无手性。4.下列反应中，可用于构建药物分子中C-N键的是：A.维蒂希（Wittig）反应B.乌尔曼（Ullmann）反应C.迈克尔（Michael）加成D.霍夫曼（Hofmann）重排答案：D解析：霍夫曼重排中，酰胺在Br₂/NaOH作用下提供少一个碳的胺，直接构建C-N键；A构建C=C；B构建C-C（芳基偶联）；C为C-C（亲核加成）。5.合成抗疟药青蒿素时，关键的过氧桥构建通常采用的试剂是：A.过氧化氢（H₂O₂）与酸催化B.间氯过氧苯甲酸（mCPBA）C.臭氧（O₃）D.高锰酸钾（KMnO₄）答案：B解析：mCPBA为常用的过氧酸，可选择性氧化烯烃或烯醇醚提供环氧化物或过氧键，青蒿素的过氧桥通过烯醇醚与mCPBA反应构建；H₂O₂酸性条件下氧化性弱；O₃易断裂双键；KMnO₄氧化为羧酸。二、完成反应式（每题5分，共30分）1.写出对硝基苯酚与乙酸酐在吡啶催化下的反应产物：答案：产物为对硝基苯基乙酸酯（O-乙酰化产物），结构为：O₂N-C₆H₄-O-COCH₃解析：酚羟基在吡啶（弱碱）催化下与酸酐发生酰化反应，提供酯；吡啶中和反应提供的乙酸，促进平衡正向移动。2.完成格氏试剂（CH₃CH₂MgBr）与环己酮的反应，写出主要产物及反应条件：答案：产物为1-乙基环己醇（(CH₃CH₂)C₆H₁₀OH），反应条件为无水乙醚作溶剂，低温（0-10℃），后处理加稀酸水解。解析：格氏试剂（亲核试剂）进攻酮羰基（electrophilic）提供烷氧基镁盐，水解后得到仲醇；需无水环境（格氏试剂遇水分解）。3.写出吲哚与甲醛、二甲胺在酸性条件下的曼尼希（Mannich）反应产物：答案：产物为3-二甲氨基甲基吲哚（结构：吲哚环3位连接-CH₂-N(CH₃)₂）。解析：曼尼希反应为胺（二甲胺）、醛（甲醛）与含活泼氢的化合物（吲哚3位H酸性较强）提供β-氨基酮（或类似物），此处提供胺甲基取代产物。4.完成钯催化的Suzuki偶联反应：溴苯+苯硼酸→？（写出催化剂及产物）答案：产物为联苯（C₆H₅-C₆H₅），催化剂为Pd(PPh₃)₄，碱为K₂CO₃或Cs₂CO₃，溶剂为甲苯/水混合体系。解析：Suzuki偶联通过芳基卤与芳基硼酸在钯催化下偶联提供联芳，需碱促进转金属化步骤。5.写出异戊二烯（2-甲基-1,3-丁二烯）与马来酸酐的Diels-Alder反应产物：答案：产物为内型（endo）环己烯二甲酸酐，结构为：六元环上连接酸酐基团，且酸酐与异戊二烯的甲基处于同侧（内型规则）。解析：Diels-Alder反应为[4+2]环加成，立体选择性遵循内型规则（亲双烯体的吸电子基团与双烯的取代基靠近）。6.完成布洛芬（异丁苯丙酸）合成中的关键步骤：异丁苯与乙酰氯在AlCl₃催化下的反应产物：答案：产物为4-异丁基苯乙酮（(CH₃)₂CHCH₂-C₆H₄-COCH₃，对位取代为主）。解析：付克酰基化反应中，异丁苯（烷基为邻对位定位基）与乙酰氯在AlCl₃催化下提供对位取代的酮（空间位阻小，为主产物）。三、机理题（每题8分，共24分）1.写出克莱森（Claisen）缩合反应的机理（以乙酸乙酯在乙醇钠作用下提供乙酰乙酸乙酯为例）。答案：机理步骤：（1）乙醇钠（强碱）夺取乙酸乙酯α-H，提供碳负离子中间体（CH₂COOEt⁻）；（2）碳负离子进攻另一分子乙酸乙酯的羰基碳（亲核加成），提供四面体中间体；（3）中间体消除乙氧基（EtO⁻），提供乙酰乙酸乙酯（CH₃COCH₂COOEt）；（4）EtO⁻与产物的α-H结合，提供更稳定的烯醇盐（因β-酮酯的α-H酸性较强），酸化后得到最终产物。2.解释沙瑞特（Sarrett）氧化反应中，环己醇转化为环己酮时，为什么选择CrO₃-吡啶络合物作氧化剂而不使用酸性重铬酸钾。答案：沙瑞特试剂（CrO₃·2Py）为温和氧化剂，在非水溶剂（如二氯甲烷）中反应，避免酸性条件（H⁺）导致的副反应（如醇的脱水提供烯烃）。酸性重铬酸钾（H⁺/Cr₂O₇²⁻）在氧化醇时，若为仲醇（如环己醇）虽可提供酮，但强酸性可能导致敏感官能团（如烯键、缩醛）分解；而沙瑞特试剂为中性条件，适用于含酸敏基团的药物分子氧化。3.写出手性催化剂（如BINAP-Ru络合物）催化的不对称氢化反应机理（以α-乙酰氨基肉桂酸乙酯加氢提供L-苯丙氨酸乙酯为例）。答案：机理步骤：（1）Ru(II)络合物（如[Ru(BINAP)(OAc)₂]）与氢气（H₂）配位，提供Ru-H中间体；（2）底物（α-乙酰氨基肉桂酸乙酯）的双键与Ru中心配位，形成三元环过渡态；（3）H从Ru转移至双键的一侧（受BINAP手性配体空间位阻控制），优先提供(S)-构型中间体；（4）另一H转移，完成加氢，得到手性产物（L-苯丙氨酸乙酯，构型由BINAP的手性诱导决定）。四、合成路线设计（每题10分，共20分）1.以苯和不超过3个碳的有机物为原料，合成局部麻醉药苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）。答案：合成路线：（1）苯与浓硝酸/浓硫酸硝化，得硝基苯（C₆H₅NO₂）；（2）硝基苯在Fe/HCl条件下还原，得苯胺（C₆H₅NH₂）；（3）苯胺与乙酰氯反应，提供乙酰苯胺（C₆H₅NHCOCH₃，保护氨基）；（4）乙酰苯胺与浓硫酸、浓硝酸发生硝化反应，得对硝基乙酰苯胺（O₂N-C₆H₄-NHCOCH₃，氨基保护后定位为对位）；（5）对硝基乙酰苯胺在稀盐酸中水解，得对硝基苯胺（O₂N-C₆H₄-NH₂）；（6）对硝基苯胺与浓硫酸、NaNO₂发生重氮化反应，提供对硝基苯重氮盐（O₂N-C₆H₄-N₂⁺HSO₄⁻）；（7）重氮盐在Cu₂O催化下水解，得对硝基苯酚（O₂N-C₆H₄-OH）；（8）对硝基苯酚与乙醇在H₂SO₄催化下发生酯化反应，得对硝基苯甲酸乙酯（O₂N-C₆H₄-COOEt，需先氧化对硝基苯酚为羧酸：可通过KMnO₄氧化甲基，但此处更合理路径应为：对硝基苯胺重氮化后水解为酚，再氧化酚为羧酸（如Ag₂O或MnO₂），再酯化）；（优化路径修正：（1）苯+CH₃Cl/AlCl₃→甲苯（C₆H₅CH₃）；（2）甲苯硝化（浓HNO₃/H₂SO₄）→对硝基甲苯（O₂N-C₆H₄-CH₃）；（3）对硝基甲苯用KMnO₄/H⁺氧化→对硝基苯甲酸（O₂N-C₆H₄-COOH）；（4）对硝基苯甲酸与乙醇/H₂SO₄酯化→对硝基苯甲酸乙酯（O₂N-C₆H₄-COOEt）；（5）对硝基苯甲酸乙酯用Fe/HCl还原硝基→苯佐卡因（H₂N-C₆H₄-COOEt）。）解析：原路径中苯胺直接硝化易被氧化，故需保护氨基；优化路径通过甲苯硝化（甲基为邻对位定位基）直接得到对硝基甲苯，氧化为羧酸后酯化，再还原硝基，步骤更简洁，避免重氮化水解的复杂操作。2.以环己酮和丙二酸二乙酯为原料，合成非甾体抗炎药萘普生（(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸）的关键中间体6-甲氧基-2-萘乙酸。答案：关键中间体合成路线（仅核心步骤）：（1）环己酮与丙二酸二乙酯在哌啶催化下发生Knoevenagel缩合，提供α,β-不饱和酯（环己烯基丙二酸二乙酯）；（2）上述产物经催化加氢（Pd/C）还原双键，得环己基丙二酸二乙酯；（3）环己基丙二酸二乙酯在浓H₂SO₄作用下发生分子内傅克酰基化（需先转化为酰氯或酸酐），构建萘环骨架（可能需脱水、脱氢芳构化）；（4）芳构化后的萘环在浓硫酸中磺化，定位至2位，再与甲醇钠反应引入甲氧基（-OCH₃）至6位；（5）水解丙二酸二乙酯为羧酸，脱羧（加热）得6-甲氧基-2-萘乙酸。解析：实际合成中，萘普生的萘环常通过傅克反应或Diels-Alder反应构建，丙二酸二乙酯用于引入乙酸侧链，甲氧基通过酚羟基甲基化（如MeI/NaOH）引入，需注意立体化学控制（最终通过拆分或不对称合成得到(S)-构型）。五、简答题（共6分）简述绿色化学原则在药物合成反应中的应用实例（至少2例）。答案：（1）原子经济性反应的应用：如采用钯催化的交叉偶联反应（如Suzuki偶联）替代传统的格氏试剂偶联，前者副产物为硼酸（或其衍生物），原子利用率更高；而格氏试剂偶联需金属卤化物（如MgBr₂）作为副产物，原子浪费较大。（2）可回收催化剂的使用：如离子液体负载的钯催化剂，反应后可通过相分离回收重复使用