中国淋巴瘤治疗指南(2025年版)

中国淋巴瘤治疗指南(2025年版)淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，其病理亚型超过80种，不同亚型的生物学行为、治疗反应及预后差异显著。随着分子生物学技术的进步、新型药物的研发及精准治疗理念的深入，中国淋巴瘤诊疗模式已从“经验性治疗”向“基于分子分型的个体化治疗”转变。结合国内外最新临床研究证据、中国人群疾病特征及可及性药物资源，现对2025年版淋巴瘤治疗指南核心内容进行系统阐述。一、诊断与分期标准（一）病理诊断病理诊断是淋巴瘤治疗的基石，需遵循“形态学+免疫组化+分子遗传学”的多维度诊断原则。1.形态学与免疫组化：通过HE染色观察肿瘤细胞形态，结合CD20、CD3、CD10、Bcl-2、Bcl-6、MUM1等标志物明确细胞起源（B细胞/T细胞/NK细胞）及分化阶段。例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）需通过Hans分型（CD10、Bcl-6、MUM1）区分生发中心B细胞（GCB）和非GCB亚型；套细胞淋巴瘤（MCL）需检测CyclinD1及SOX11以鉴别经典型与惰性变异型。2.分子遗传学检测：推荐采用荧光原位杂交（FISH）、二代测序（NGS）等技术检测关键基因异常。如DLBCL需检测MYC、BCL2、BCL6重排（双打击/三打击淋巴瘤）；滤泡性淋巴瘤（FL）需关注t(14;18)(q32;q21)（BCL2重排）及NOTCH1/2、EZH2突变；外周T细胞淋巴瘤（PTCL）需检测ALK融合（ALK+间变大细胞淋巴瘤）、TFH相关标志物（CD10、BCL6、CXCL13）及表观遗传调控基因（TET2、DNMT3A）突变。（二）分期与预后评估采用AnnArbor分期系统结合PET-CT代谢评估进行修订分期（Lugano分期）。1.影像学检查：初诊时需行全身PET-CT（优先）或增强CT（无法行PET-CT时），评估淋巴结及结外受累范围（如骨髓、肝脾、中枢神经系统等）。PET-CT通过Deauville评分（1-5分）判断病灶代谢活性，评分≥4分提示高代谢病灶，需纳入分期。2.骨髓评估：所有NHL患者均需行骨髓穿刺+活检（双侧髂后上棘），结合流式细胞术检测微小残留病灶（MRD）；HL患者仅在I/II期伴B症状或LDH升高时常规评估骨髓。3.预后模型：根据不同亚型选择特异性预后评分系统。如DLBCL采用IPI（国际预后指数）或NCCN-IPI（含LDH、年龄、ECOG评分、结外受累、AnnArbor分期）；FL采用FLIPI-2（含血红蛋白、β2微球蛋白、LDH、最大淋巴结直径、受累淋巴结区域数）；MCL采用MIPI（套细胞淋巴瘤国际预后指数）；HL采用IPS（霍奇金淋巴瘤国际预后评分）。二、治疗原则与策略（一）总体治疗目标根据淋巴瘤亚型、分期、预后分层及患者体能状态（ECOG评分），制定“治愈为导向”或“控制疾病进展、改善生活质量”的治疗目标。侵袭性淋巴瘤（如DLBCL、PTCL、MCL）以根治为目标，需早期强化治疗；惰性淋巴瘤（如FL、小淋巴细胞淋巴瘤/SLL）以控制症状、延长无进展生存期（PFS）为目标，强调“观察等待”与“精准干预”的平衡。（二）多学科协作（MDT）模式推荐由血液科、病理科、影像科、放疗科、外科及药学专家组成MDT团队，针对疑难病例（如结外特殊部位受累、双打击淋巴瘤、复发难治性病例）制定个体化方案，尤其关注老年（≥65岁）、合并基础疾病（如心功能不全、乙肝病毒携带）及儿童/青少年患者的特殊管理。三、各亚型淋巴瘤的规范化治疗（一）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL是最常见的侵袭性NHL，占成人NHL的30%-40%，治疗需结合分子分型与预后分层。1.初治患者：-GCB亚型/低危（IPI0-1分）：标准方案为R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），6周期（每3周1次），局限期（I/II期）患者可联合受累野放疗（24-30Gy）。-非GCB亚型/高危（IPI≥2分）：推荐DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+利妥昔单抗）6周期，或R-CHOP联合新型药物（如Polatuzumabvedotin，基于POLARIX研究证据，可提升PFS）。双打击/三打击淋巴瘤（MYC+BCL2/BCL6重排）需采用更强化方案（如R-CODOX-M/IVAC），年轻患者（≤60岁）缓解后推荐自体造血干细胞移植（ASCT）巩固。2.复发难治性患者：-首次复发或解救治疗敏感者：推荐二线化疗（如GDP、DHAP、ICE）联合利妥昔单抗，缓解后行ASCT；-二线治疗失败或原发难治者：优先入组临床试验，或选择CAR-T细胞治疗（如阿基仑赛、瑞基奥仑赛，适应症覆盖二线及以上治疗失败患者）、双特异性抗体（如CD20×CD3抗体）或新型靶向药物（如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂）。（二）滤泡性淋巴瘤（FL）FL是最常见的惰性NHL，自然病程呈“复发-缓解”模式，治疗需平衡疗效与毒性。1.早期（I/II期）患者：无症状者可观察；有症状或大肿块（≥7cm）者推荐受累野放疗（30-36Gy），或R-CHOP/BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）3-4周期后放疗，5年无进展生存率（PFS）可达80%以上。2.晚期（III/IV期）患者：-无症状/低肿瘤负荷（FLIPI-2低危）：观察等待，每3-6个月评估；-有症状/高肿瘤负荷（B症状、巨块、血细胞减少）：一线方案首选BR（6周期）或R-CHOP（6周期），缓解后利妥昔单抗维持治疗（每2个月1次，持续2年）；-复发患者：根据缓解间隔选择方案：无治疗间隔（TTF）＞24个月者可重复原方案；TTF＜24个月者推荐新型药物（如PI3Kδ抑制剂Copanlisib、BTK抑制剂泽布替尼联合利妥昔单抗）或CAR-T细胞治疗（如针对CD19的CAR-T）。（三）霍奇金淋巴瘤（HL）HL以经典型（cHL）为主，约占95%，治疗强调“降阶”与“升阶”策略结合。1.早期（I/II期）患者：-预后良好（IPS0-2分）：ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）4周期+受累野放疗（20Gy）；-预后不良（IPS≥3分）：ABVD6周期+受累野放疗（30Gy），或采用BEACOPP（博来霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴肼+泼尼松）强化方案（适用于年轻高危患者）。2.晚期（III/IV期）患者：ABVD6-8周期，PET-CT评估缓解（Deauville≤3分）后无需放疗；未缓解者升级为BEACOPP或入组临床试验。3.复发难治性患者：挽救化疗（如ICE、DHAP）缓解后行ASCT；ASCT失败或原发难治者推荐PD-1抑制剂（如替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗，基于R-CHOP研究证据，ORR可达60%-70%）或BV（维布妥昔单抗，靶向CD30）。（四）套细胞淋巴瘤（MCL）MCL属于侵袭性B细胞淋巴瘤，中位生存期5-7年，需结合细胞周期蛋白D1及SOX11表达区分经典型与惰性变异型。1.年轻患者（≤65岁）：诱导治疗采用VR-CAP（硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）或R-HyperCVAD/MTX-AraC（交替方案），缓解后行ASCT巩固，5年PFS可达60%；2.老年/无法耐受强化疗患者：BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）或伊布替尼/泽布替尼（BTK抑制剂）单药/联合利妥昔单抗，其中泽布替尼因中枢渗透力更强，适用于伴中枢受累患者；3.复发难治性患者：推荐CAR-T细胞治疗（如JCAR017）或新型靶向药物（如PI3K抑制剂Umbralisib、BCL-2抑制剂维奈克拉联合BTK抑制剂）。（五）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）PTCL异质性高，总体预后差（5年OS约30%），需根据亚型制定方案。1.ALK+间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）：首选CHOP样方案（如环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）联合ALK抑制剂（如克唑替尼），年轻患者缓解后推荐ASCT；2.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）：一线方案为CHOP或EPOCH联合PD-1抑制剂（基于中国人群研究，ORR可达50%-60%），复发患者可尝试去甲基化药物（如地西他滨）联合西达本胺（HDAC抑制剂）；3.未特指型PTCL（PTCL-NOS）：推荐CHOEP（CHOP+依托泊苷）或HyperCVAD，缓解后ASCT；难治患者可选择普拉曲沙（叶酸代谢抑制剂）或仑伐替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）。四、支持治疗与并发症管理（一）化疗相关毒性管理1.骨髓抑制：III/IV度中性粒细胞减少推荐G-CSF（重组人粒细胞集落刺激因子）预防（如长效聚乙二醇化G-CSF）；血小板减少可输注血小板或使用TPO-RA（如艾曲泊帕）；贫血需纠正铁缺乏，必要时输注红细胞。2.感染预防：化疗后中性粒细胞缺乏期（ANC＜0.5×10⁹/L）需预防性使用抗生素（如左氧氟沙星）、抗真菌药物（如氟康唑）及抗病毒药物（如阿昔洛韦，针对疱疹病毒感染高危患者）。3.胃肠道反应：高致吐风险方案（如含顺铂、多柔比星）需采用5-HT3受体拮抗剂（如帕洛诺司琼）+NK-1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）+地塞米松三联止吐；腹泻患者需评估是否为感染性（如艰难梭菌）或药物性（如伊布替尼），针对性治疗。（二）免疫治疗与靶向治疗相关毒性1.免疫检查点抑制剂（ICIs）：需警惕免疫相关不良反应（irAEs），如肺炎（发生率2%-5%）、甲状腺功能异常（10%-30%）、结肠炎（3%-10%）。轻度irAEs（1-2级）可予激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d），3-4级需永久停药并予大剂量激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/d）联合免疫球蛋白。2.BTK抑制剂：主要毒性为出血（与血小板功能异常相关）、房颤（发生率5%-10%）及感染（尤其EBV再激活）。需监测凝血功能，避免联用抗凝药；房颤患者需心内科会诊调整治疗。3.CAR-T细胞治疗：细胞因子释放综合征（CRS）是主要并发症，1-2级CRS予托珠单抗+激素，3-4级需入住ICU支持；神经毒性（ICANS）表现为谵妄、癫痫，需予抗癫痫药物及激素治疗。（三）特殊人群管理1.老年患者：采用CGA（老年综合评估）评估体能状态，选择毒性较低的方案（如BR代替R-CHOP，单药BTK抑制剂代替联合化疗）；2.乙肝病毒携带者：所有接受利妥昔单抗治疗的患者需筛查HBsAg/抗-HBc，阳性者予恩替卡韦/替诺福韦抗病毒预防，监测HBV-DNA；3.儿童/青少年患者：参照儿童淋巴瘤协作组（CCLG）方案，避免蒽环类药物累积剂量（＜300mg/m²），关注生长发育及远期毒性（如心脏毒性、继发性肿瘤）。五、随访与疗效评估（一）随访频率治疗结束后2年内每3个月随访1次，2-5年每6个月1次，5年后每年1次。随访内容包括：-临床评估：症状（B症状、淋巴结肿大）、ECOG评分；-实验室检查：血常规、LDH、β2微球蛋白（FL、MCL）、HBV-DNA（乙肝携带者）；-影像学检查：每6-12个月行PET-CT（侵袭性淋巴瘤）或增强CT（惰性淋巴瘤），评估病灶代谢活性。（二）疗效评价标准采用Lugano标准：-完全缓解（CR）：PET-CTDeauville≤3分，无临床/影像学异常；-部分缓解（PR）：肿瘤最大径总和减少≥50%，无新发病灶；-疾病稳定（SD）：未达PR或进展；-疾病进展（PD）：肿瘤增大≥50%或出现新病灶。（三）复发监测与干预复发患者需重