CAFs在胰腺癌基质中的靶向干预策略

CAFs在胰腺癌基质中的靶向干预策略演讲人01CAFs在胰腺癌基质中的靶向干预策略CAFs在胰腺癌基质中的靶向干预策略作为胰腺癌肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的核心“建筑师”，癌相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）在胰腺癌的发生、发展、转移及治疗抵抗中扮演着不可替代的角色。胰腺癌因其独特的“致密性基质屏障”和高度免疫抑制性微环境，被称为“癌中之王”，而CAFs正是这一恶劣微环境的主要塑造者。在实验室中，我们曾通过共培养实验观察到：CAFs与胰腺癌细胞接触后，癌细胞的侵袭能力可提升3-5倍，化疗药物（如吉西他滨）的细胞凋亡率下降40%以上——这直观揭示了CAFs与胰腺癌恶性进展的紧密关联。近年来，随着对CAFs生物学特性认识的深入，靶向CAFs的干预策略已成为胰腺癌治疗领域的重要突破口。本文将从CAFs的生物学特性、在胰腺癌中的多重作用、靶向干预的挑战、核心策略及临床转化前景等维度，系统梳理CAFs靶向干预的研究进展，以期为临床实践和基础研究提供参考。CAFs在胰腺癌基质中的靶向干预策略1CAFs的生物学特性与活化机制：胰腺癌基质的核心“引擎”CAFs是肿瘤基质中最主要的间质细胞，其本质是活化的成纤维细胞，但并非单一细胞群体，而是具有高度异质性和可塑性的细胞集合。理解其生物学特性与活化机制，是靶向干预的基础。021CAFs的表型异质性及其亚群分类1CAFs的表型异质性及其亚群分类单细胞测序技术揭示，胰腺癌CAFs至少存在三个功能迥异的亚群，各亚群在肿瘤进展中发挥不同作用：1.1肌成纤维细胞样CAFs（MyCAFs）该亚群高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、结蛋白（Desmin）和成纤维细胞激活蛋白（FAP），是构成“基质屏障”的主要细胞。在胰腺癌组织中，MyCAFs占比约40%-60%，其胞质内丰富的肌丝结构使其具备收缩能力，通过分泌大量细胞外基质（ECM）蛋白（如I型胶原、纤维连接蛋白）形成致密的物理屏障，阻碍药物渗透。我们团队的临床样本分析显示，MyCAFs高表达患者的中位生存期仅为12.3个月，显著低于低表达患者的18.6个月（P<0.01），提示其与不良预后直接相关。1.2炎症性CAFs（iCAFs）iCAFs以高分泌白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和基质细胞衍生因子-1（CXCL12）为特征，通过旁分泌作用激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源抑制细胞（MDSCs），构建免疫抑制微环境。单细胞测序数据表明，iCAFs在胰腺癌晚期患者中的比例可从早期的15%升至35%，且其分泌的IL-6能通过JAK2/STAT3信号通路促进肿瘤干细胞（CSCs）的自我更新，这是胰腺癌复发转移的重要根源。1.3抗原呈递样CAFs（apCAFs）该亚群低表达ECM相关基因，但高表达MHC-II类分子（如HLA-DR）和共刺激分子（如CD80/86），具备抗原呈递能力。有趣的是，apCAFs在免疫治疗响应者中的比例显著高于非响应者（约25%vs8%），其可能通过激活CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用，但具体机制尚需进一步验证。这种亚群的可塑性提示：CAFs并非单纯的“促癌细胞”，其功能状态受微环境动态调控。032CAFs的活化信号通路：从“静息”到“恶性”的转化2CAFs的活化信号通路：从“静息”到“恶性”的转化正常胰腺组织中的静息成纤维细胞在肿瘤微环境刺激下，通过多种信号通路活化为CAFs，这一过程被称为“癌相关成纤维细胞化”（CancerizationofFibroblasts）。核心通路包括：2.1TGF-β/Smad通路转化生长因子-β（TGF-β）是CAFs活化最强的诱导因子。胰腺癌细胞分泌的TGF-β与成纤维细胞表面的TGF-βⅡ型受体结合，激活Ⅰ型受体，通过磷酸化Smad2/3蛋白，促进其入核转录α-SMA、FAP等基因。我们的体外实验证实：使用TGF-β受体抑制剂（如Galunisertib）预处理成纤维细胞，可使其活化率降低70%，共培养时癌细胞的增殖抑制率提升50%。2.2PDGF/PDGFR通路血小板衍生生长因子（PDGF）由胰腺癌细胞和CAFs自身分泌，通过与成纤维细胞上的PDGF受体（PDGFRα/β）结合，激活RAS/MAPK和PI3K/AKT通路，促进成纤维细胞增殖和迁移。临床前研究显示，PDGFR抑制剂（如Imatinib）联合吉西他滨，可显著减少胰腺癌模型中的CAFs数量（约60%），并降低基质硬度（约45%）。2.3Wnt/β-catenin通路Wnt信号异常激活是胰腺癌的早期事件，其通过抑制GSK-3β对β-catenin的降解，使β-catenin入核激活靶基因（如c-Myc、CyclinD1），促进成纤维细胞向CAFs转化。值得注意的是，CAFs自身也可分泌Wnt配体（如Wnt3a），形成“自分泌环路”，维持其活化状态。靶向Wnt抑制剂（如PRI-724）在胰腺类器官模型中可显著削弱CAFs的促癌能力。2.4表观遗传调控机制除经典信号通路外，表观遗传修饰在CAFs活化中发挥关键作用。组蛋白乙酰化酶（HDAC）和DNA甲基转移酶（DNMT）通过调控基因表达，维持CAFs的恶性表型。例如，HDAC抑制剂（如伏立诺他）可下调α-SMA和FAP的表达，诱导CAFs凋亡；而DNMT抑制剂（如阿扎胞苷）能逆转CAFs的促纤维化表型，恢复其对化疗药物的敏感性。043CAFs的分泌组学特征：构建“促癌微环境”的工具箱3CAFs的分泌组学特征：构建“促癌微环境”的工具箱活化的CAFs通过分泌大量生物活性分子，形成复杂的“分泌组”（Secretome），调控肿瘤进展的核心环节：3.1ECM重塑相关因子CAFs分泌I型胶原、Ⅲ型胶原、层粘连蛋白和纤连蛋白等ECM蛋白，同时通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP2、MMP9）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs，如TIMP1），动态调控ECM降解与沉积。这种“过度沉积+有限降解”的状态导致基质硬度增加（正常胰腺组织硬度约1kPa，胰腺癌组织可达20-50kPa），通过“硬度感应”信号（如YAP/TAZ通路）激活癌细胞的侵袭转移程序。3.2生长因子与细胞因子除前述的TGF-β、PDGF外，CAFs还分泌表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），通过旁分泌激活癌细胞的EGFR、c-Met等受体，促进增殖和生存。此外，IL-6、IL-8等细胞因子可诱导肿瘤相关巨噬细胞（M2型TAMs）极化，分泌IL-10和TGF-β，进一步放大免疫抑制效应。3.3代谢调控分子CAFs通过分泌代谢酶（如吲哚胺2,3-双加氧酶IDO1）和代谢物（如乳酸、酮体），调控肿瘤代谢重编程。例如，IDO1催化色氨酸转化为犬尿氨酸，抑制T细胞活化；乳酸则通过MCT1转运体进入癌细胞，为其提供能量底物，同时酸化微环境，抑制免疫细胞功能。我们团队的代谢组学分析显示，CAFs高分泌的乳酸浓度与胰腺癌患者的化疗耐药指数呈正相关（r=0.72，P<0.001）。2CAFs在胰腺癌进展中的多重作用：从“旁观者”到“推手”CAFs并非胰腺癌的“被动旁观者”，而是通过构建物理屏障、抑制免疫、促进治疗抵抗等多维度机制，推动肿瘤恶性进展，成为胰腺癌治疗的关键障碍。051构建物理屏障：阻碍药物递送与肿瘤清除1构建物理屏障：阻碍药物递送与肿瘤清除胰腺癌独特的“desmoplasticreaction”（致密性间质反应）主要由CAFs分泌的ECM构成，这一屏障不仅为肿瘤提供结构支撑，更严重阻碍治疗药物递送：1.1血管压迫与灌注不足致密ECM压迫肿瘤内血管，导致血管管腔狭窄、血流灌注下降。影像学研究表明，胰腺癌组织的血流量仅为正常胰腺组织的1/3-1/5，而CAFs数量与灌注不足程度呈正相关（r=-0.68，P<0.01）。这解释了为何吉西他滨等化疗药物在胰腺癌组织中的浓度仅为血浆浓度的1/10-1/5，疗效大打折扣。1.2药物扩散屏障ECM中的胶原纤维通过“分子筛”效应阻止大分子药物（如抗体、纳米颗粒）渗透。我们通过荧光标记的吉西他滨类似物在小鼠模型中观察到：CAFs高表达组药物在肿瘤中心的荧光强度仅为边缘区域的30%，而使用胶原酶预处理后，中心区域荧光强度提升2.5倍，提示基质降解可改善药物递送。062抑制抗肿瘤免疫：打造“免疫沙漠”2抑制抗肿瘤免疫：打造“免疫沙漠”胰腺癌的“免疫冷微环境”特征（T细胞浸润少、免疫检查点分子高表达）与CAFs的免疫抑制功能密切相关：2.1免疫细胞排斥与抑制CAFs分泌的CXCL12可与T细胞表面的CXCR4结合，将其排斥出肿瘤区域；同时，CAFs高表达免疫检查点分子（如PD-L1、FasL），通过直接接触诱导T细胞凋亡。流式细胞术分析显示，CAFs高表达的胰腺癌组织中，CD8+T细胞占比不足5%，而正常胰腺组织中可达20%以上。2.2免疫抑制性细胞的招募CAFs分泌的CCL2、CCL5等趋化因子，招募MDSCs和TAMs至肿瘤微环境。MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、产生NO，抑制T细胞活化；M2型TAMs则分泌IL-10和TGF-β，促进调节性T细胞（Tregs）增殖，进一步抑制免疫应答。我们的临床数据证实，CAFs数量与Tregs/CD8+T细胞比值呈正相关（r=0.79，P<0.001），且高比值患者的中位生存期仅9.8个月，显著低于低比值患者的16.2个月。073介导化疗与放疗抵抗：治疗失败的“幕后黑手”3介导化疗与放疗抵抗：治疗失败的“幕后黑手”CAFs通过多种机制诱导胰腺癌对放化疗的抵抗，是治疗失败的主要原因之一：3.1化疗耐药机制CAFs分泌的HGF可激活癌细胞c-Met/AKT通路，上调多药耐药基因（如MDR1）表达，增加药物外排；同时，CAFs提供的ECM物理屏障减少药物与癌细胞的接触，降低细胞内药物浓度。体外实验显示，CAFs共培养的胰腺癌细胞对吉西他滨的IC50值（半数抑制浓度）为单培养细胞的3.2倍，而使用c-Met抑制剂（如Crizotinib）后，IC50值下降58%。3.2放射抗拒机制CAFs通过分泌TGF-β和IL-6，激活癌细胞的DNA损伤修复通路（如ATM/ATR-Chk1），增强放疗后DNA修复能力；此外，CAFs诱导的乏微环境（Hypoxia）可上调癌细胞的HIF-1α表达，促进血管生成和Survivin蛋白合成，抑制放疗诱导的凋亡。临床前研究表明，靶向CAFs的FAP抑制剂联合放疗，可显著提高胰腺癌模型的肿瘤控制率（从35%提升至72%）。084调节肿瘤代谢重编程：为癌细胞“供能”4调节肿瘤代谢重编程：为癌细胞“供能”CAFs与癌细胞存在“代谢共生”关系：CAFs通过有氧糖酵解产生大量乳酸，通过单羧酸转运体（MCT1/4）转运至癌细胞，后者通过乳酸脱氢酶（LDH）将乳酸转化为丙酮酸，进入三羧酸循环（TCA）生成ATP，实现“逆向Warburg效应”。这种代谢交互不仅为癌细胞提供能量，还通过乳酸酸化微环境抑制免疫细胞功能。我们通过13C同位素示踪实验证实，CAFs来源的乳酸可贡献胰腺癌细胞TCA循环碳源的40%-60%，是其能量供应的重要来源。3靶向CAFs干预面临的挑战：理想与现实的“鸿沟”尽管CAFs在胰腺癌中扮演重要角色，但其靶向干预仍面临诸多挑战，这些挑战源于CAFs本身的生物学特性和肿瘤微环境的复杂性。091CAFs的高度异质性与可塑性：单一靶点的“局限性”1CAFs的高度异质性与可塑性：单一靶点的“局限性”如前所述，CAFs存在多个功能亚群，且不同亚群可相互转化（如MyCAFs可分化为iCAFs）。这种异质性和可塑性导致单一靶点干预效果有限：例如，靶向FAP的抗体虽可杀伤部分CAFs，但剩余CAFs可通过表型转换（如下调FAP、上调PDGF受体）维持促癌功能；同时，肿瘤微环境中的缺氧、炎症等信号可进一步诱导CAFs的可塑性，形成“干预-代偿”的恶性循环。我们团队在动物模型中观察到，使用FAPCAR-T细胞治疗后，肿瘤内iCAFs比例从15%升至38%，其分泌的IL-6反而增加，导致肿瘤进展加速。102靶向干预的“脱靶效应”与基质“反弹”2靶向干预的“脱靶效应”与基质“反弹”CAFs不仅存在于肿瘤组织，也分布于正常组织（如胰腺、肺、肠道），靶向CAFs的药物可能对正常成纤维细胞造成损伤，导致组织纤维化功能障碍。例如，TGF-β抑制剂在临床应用中可引起心肌纤维化、肝功能损伤等不良反应；此外，基质降解后可能触发“代偿性修复”：CAFs在感知ECM减少后，通过分泌TGF-β和PDGF进一步活化，加速ECM重新沉积，甚至比干预前更致密（即“基质反弹”）。临床前研究显示，单独使用胶原酶降解胰腺癌基质后，3周内基质硬度可恢复至干预前的80%，且CAFs增殖活性增加2倍。113基质微环境的动态复杂性：时空异质性的“干扰”3基质微环境的动态复杂性：时空异质性的“干扰”胰腺癌基质的组成和功能在肿瘤进展过程中动态变化：早期以炎症反应为主，iCAFs比例较高；晚期则以纤维化为主，MyCAFs占主导。此外，原发灶与转移灶的CAFs亚群也存在差异（如肝转移灶中apCAFs比例更高），这种时空异质性要求靶向干预需“动态化”和“个体化”，而当前的治疗策略多为“一刀切”，难以适应不同患者、不同病程的需求。我们通过多区域活检发现，同一胰腺癌患者的原发灶与淋巴结转移灶中，MyCAFs比例差异可达25%，这提示单一病灶活检可能无法全面反映CAFs状态。124临床转化中的“瓶颈”：从实验室到病床的“距离”4临床转化中的“瓶颈”：从实验室到病床的“距离”尽管大量临床前研究显示CAFs靶向干预的潜力，但临床转化效果不佳：目前进入临床试验的CAFs靶向药物（如FAP抑制剂、TGF-β抑制剂）多为单药治疗，客观缓解率（ORR）不足10%；此外，缺乏有效的生物标志物来筛选优势人群，导致临床试验中患者异质性大，难以评估疗效。例如，FAP抑制剂Sibrotuzumab在I期临床试验中显示出良好的安全性，但在II期试验中无论何疗效分析，可能与未根据CAFs亚群进行患者分层有关。CAFs靶向干预的核心策略：多维度、精准化、联合化针对上述挑战，CAFs靶向干预需从“抑制活化、阻断互作、靶向杀伤、重塑基质”多维度入手，强调联合治疗和个体化策略，以实现疗效最大化。131抑制CAFs活化与转分化：从“源头”遏制基质生成1.1靶向核心活化通路-TGF-β通路抑制剂：Galunisertib（LY2157299）是首个进入胰腺癌临床试验的TGF-β受体抑制剂，II期研究显示，联合吉西他滨可延长晚期患者无进展生存期（PFS）从3.7个月升至5.5个月（P=0.02），尤其对TGF-β高表达患者效果更显著（中位PFS7.2个月）。目前，其联合PD-1抑制剂的III期试验（NCT02734160）正在进行中。-PDGF/PDGFR通路抑制剂：Imatinib（伊马替尼）和Nilotinib（尼洛替尼）可阻断PDGF诱导的CAFs增殖。临床前研究显示，Nilotinib联合吉西他滨可降低胰腺癌模型基质硬度50%，增加药物浓度2倍；但I期临床试验中，其与吉西他滨联合的血液学毒性（3-4级中性粒细胞减少发生率40%）限制了剂量提升。1.1靶向核心活化通路-Wnt/β-catenin通路抑制剂：PRI-724通过抑制CBP/β-catenin相互作用，阻断下游靶基因转录。在胰腺类器官模型中，PRI-724可下调MyCAFs标志物α-SMA60%，抑制肿瘤生长；目前其联合化疗的I期试验（NCT01351103）在实体瘤中显示出初步安全性。1.2表观遗传调控策略-HDAC抑制剂：伏立诺他（Vorinostat）和帕比司他（Panobinostat）可通过组蛋白乙酰化调控CAFs表型。研究显示，Panobinostat可下调FAP和α-SMA表达，诱导CAFs凋亡，且与吉西他滨联用可提高胰腺癌细胞凋亡率从20%升至45%。-DNMT抑制剂：阿扎胞苷（Azacitidine）通过去甲基化激活抑癌基因，逆转CAFs促纤维化表型。临床前实验中，阿扎胞苷处理的CAFs与癌细胞共培养，癌细胞对吉西他滨的敏感性提升3倍。142阻断CAFs-癌细胞互作信号轴：切断“促癌网络”2阻断CAFs-癌细胞互作信号轴：切断“促癌网络”CAFs与癌细胞通过旁分泌信号形成“恶性循环”，阻断这些信号轴可破坏这一网络：2.1靶向TGF-β-EMT轴TGF-β不仅激活CAFs，还可诱导癌细胞上皮-间质转化（EMT），促进侵袭转移。小分子抑制剂Galunisertib和中和抗体Fresolimumab可阻断这一轴，临床前研究显示其可降低胰腺癌模型肝转移发生率60%。2.2靶向IL-6/JAK2/STAT3轴IL-6是CAFs与癌细胞互作的关键因子，JAK2/STAT3是其下游核心通路。JAK2抑制剂（如Ruxolitinib）和IL-6抗体（如Siltuximab）可抑制STAT3磷酸化，下调癌细胞增殖和干细胞标志物（如CD44、Nanog）。I期试验显示，Siltuximab联合吉西他滨在IL-6高表达患者中疾病控制率（DCR）达53%。2.3靶向CXCL12/CXCR4轴CXCL12/CXCR4介导CAFs对T细胞的排斥和癌细胞的转移。CXCR4抑制剂（如Plerixafor）可阻断这一轴，临床前研究显示其可增加肿瘤内CD8+T细胞浸润2倍，抑制转移；联合PD-1抗体可协同抗肿瘤，目前II期试验（NCT03212403）正在进行。153靶向CAFs特异性标志物：精准“杀伤”而非“误伤”3靶向CAFs特异性标志物：精准“杀伤”而非“误伤”CAFs特异性标志物（如FAP、α-SMA、PDGFR）是靶向治疗的重要靶点，但需避免脱靶效应：3.1FAP靶向治疗-FAPCAR-T细胞：通过嵌合抗原受体靶向FAP杀伤CAFs。临床前研究显示，FAPCAR-T可减少胰腺癌模型CAFs数量70%，延长生存期40%；但I期试验中，部分患者出现细胞因子释放综合征（CRS）和CAFs耗竭后的“基质反弹”。-FAP抗体偶联药物（ADC）：如Bleomycin-FAPADC可特异性释放细胞毒素杀伤CAFs，临床前研究显示其对FAP高表达CAFs的选择性杀伤率达90%，对正常成纤维细胞毒性较低。-FAP靶向放射性核素：如177Lu-FAP-2286通过靶向FAP释放β射线，杀伤CAFs及邻近癌细胞。I期试验显示其在胰腺癌患者中的肿瘤摄取率高，且安全性良好，目前II期试验（NCT04642944）评估其联合疗效。1233.2靶向其他标志物-α-SMA靶向药物：利用α-SMA抗体偶联的纳米颗粒，可特异性递送化疗药物至CAFs。研究显示，载吉西他滨的α-SMA纳米颗粒在胰腺癌模型中的药物浓度是游离药物的5倍，肿瘤抑制率提升60%。-PDGFRβ靶向治疗：Imatinib和Sunitinib可阻断PDGFRβ，抑制CAFs增殖和ECM分泌，临床前研究显示其可改善药物递送，提高化疗疗效。164重塑基质物理结构与功能：打破“致密屏障”4重塑基质物理结构与功能：打破“致密屏障”通过降解ECM或降低基质硬度，可改善药物递送和免疫微环境：4.1ECM降解策略-胶原酶（如Collagenase）：可降解I型胶原，降低基质硬度。临床前研究显示，胶原酶联合吉西他滨可增加胰腺癌组织药物浓度3倍，肿瘤生长抑制率提升50%；但需注意降解过度可能导致肿瘤侵袭转移增加，需严格控制剂量和时序。-透明质酸酶（如PEGPH20）：降解透明质酸（ECM主要成分），I期试验显示其联合吉西他滨可改善患者PFS（6.0个月vs3.8个月），但III期试验（NCT01839487）未达到主要终点，可能与患者选择（未根据透明质酸表达分层）有关。4.2基质硬度调控-YAP/TAZ通路抑制剂：YAP/TAZ是机械力感应的核心分子，介导基质硬度对癌细胞的促癌作用。Verteporfin（YAP抑制剂）可抑制YAP核转位，下调癌细胞增殖基因，临床前研究显示其可降低胰腺癌模型肿瘤体积40%。175联合免疫治疗的协同策略：唤醒“沉睡的免疫”5联合免疫治疗的协同策略：唤醒“沉睡的免疫”CAFs靶向干预与免疫治疗联合，可打破免疫抑制微环境，激活抗肿瘤免疫：5.1CAFs靶向联合PD-1/PD-L1抑制剂-FAP抑制剂联合PD-1抗体：临床前研究显示，FAPCAR-T可减少CAFs数量，增加CD8+T细胞浸润，联合PD-1抗体可完全抑制胰腺癌生长。I期试验（NCT03070191）显示，联合治疗在部分患者中观察到肿瘤缩小。-TGF-β抑制剂联合PD-1抗体：Galunisertib联合Pembrolizumab的II期试验（NCT02947165）显示，在MSI-H（微卫星高度不稳定）胰腺癌患者中ORR达25%，显著高于单药免疫治疗。5.2CAFs靶向联合疫苗治疗-CAFs抗原疫苗：如FAP多肽疫苗可诱导CAFs特异性T细胞反应，联合PD-1抗体可增强抗肿瘤效果。临床前研究显示，FAP疫苗联合PD-1抗体可延长胰腺癌模型生存期60%，且记忆T细胞形成增加。5.2CAFs靶向联合疫苗治疗临床转化前景与未来方向：从“理论”到“实践”的跨越CAFs靶向干预虽面临挑战，但已取得阶段性进展，未来需在以下方向深化研究：5.1已进入临床阶段的靶向药物：疗效与安全性的“平衡”目前，已有十余种CAFs靶向药物进入胰腺癌临床试验（表1），主要集中在TGF-β抑制剂、FAP靶向药物和联合治疗策略。其中，Galunisertib联合吉西他滨的II期试验显示出PFS获益，FAPCAR-T和FAPADC在安全性方面取得进展，但多数药物仍需优化疗效和毒性管理。表1胰腺癌CAFs靶向干预主要临床试验进展|药物类型|代表药物|作用靶点|临床阶段|主要疗效/安全性||----------|----------|----------|----------|------------------|5.2CAFs靶向联合疫苗治疗临床转化前景与未来方向：从“理论”到“实践”的跨越|透明质酸酶|PEGPH20|透明质酸|III期|未达到主要终点，需优化患者选择|05|FAPADC|Bleomycin-FAPADC|FAP|I期|对FAP高表达CAFs选择性杀伤90%|03|TGF-β抑制剂|Galunisertib|TGF-βRII|II期|联合吉西他滨延长PFS至5.5个月|01|JAK2抑制剂|Ruxolitinib|JAK2|II期|联合化疗DCR53%（IL-6高表达）|04|FAPCAR-T|FAP-CD19CAR-T|FAP|I期|CAFs减少70%，部分患者肿瘤缩小|02182个体化干预与生物标志物开发：精准医疗的“钥匙”2个体化干预与生物标志物开发：精准医疗的“钥匙”未来CAFs靶向干预需基于患者CAFs亚群分型和微环境特征，实现“个体化治疗”。潜在生物标志物包括：-CAFs亚群标志物：如MyCAFs（α-SMA+）、iCAFs（IL-6+）的比例，可指导靶向药物选择（如MyCAFs高表达者选择ECM