JAK抑制剂治疗RA用药指导：感染风险监测与预防策略

JAK抑制剂治疗RA用药指导：感染风险监测与预防策略演讲人JAK抑制剂相关感染风险的认知与识别01感染风险的精准化预防策略02感染风险的系统化监测策略03总结与展望：构建JAK抑制剂感染管理的“全程闭环”04目录JAK抑制剂治疗RA用药指导：感染风险监测与预防策略作为风湿免疫科临床工作者，我深刻见证着JAK抑制剂为类风湿关节炎（RA）患者带来的治疗革新——从传统改善病情抗风湿药（DMARDs）到靶向JAK-STAT通路，这些口服小分子药物以“快速起效、便捷使用”的优势，显著改善了患者的关节症状与生活质量。然而，在临床实践中，一个不容忽视的问题始终伴随：JAK抑制剂通过阻断细胞因子信号传导发挥抗炎作用的同时，也可能削弱机体免疫监视功能，增加感染风险。从常见的上呼吸道感染到潜在的重症肺炎、结核病复发，甚至机会性感染，感染事件不仅影响治疗连续性，更可能威胁患者生命安全。因此，如何系统化开展感染风险监测、构建精准化预防策略，成为JAK抑制剂临床应用中“平衡疗效与安全”的核心命题。本文将结合最新临床证据与实践经验，从风险识别、监测方法、预防措施三个维度，为RA患者JAK抑制剂治疗中的感染管理提供全面指导。01JAK抑制剂相关感染风险的认知与识别JAK抑制剂增加感染风险的机制基础JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等）通过选择性抑制JAK1/JAK3或JAK1/JAK2，阻断多种细胞因子（如IL-6、IL-23、IFN-γ等）介导的JAK-STAT信号转导，从而发挥抗炎作用。然而，这些细胞因子同时也是机体抗感染免疫的关键调节因子：IL-6促进B细胞分化与抗体产生，IFN-γ激活巨噬细胞与NK细胞，IL-23维持Th17细胞介导的黏膜免疫。当JAK抑制剂抑制上述通路时，机体的病原体识别、免疫细胞活化及炎症反应能力均可能受到不同程度影响，导致感染易感性增加。从临床数据来看，多项Meta分析显示，JAK抑制剂治疗组患者总体感染发生率较安慰剂组高20%-30%，其中严重感染（需住院或危及生命）发生率约为1.5%-3.0/100患者-年，高于传统DMARDs的0.5%-1.5/100患者-年。JAK抑制剂增加感染风险的机制基础值得注意的是，不同JAK抑制剂的感染风险存在差异——例如，托法替布（JAK1/JAK3抑制剂）因对γc链细胞因子（如IL-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21）的抑制作用较强，其严重感染风险略高于JAK1选择性抑制剂（如乌帕替尼）；而巴瑞替尼（JAK1/JAK2抑制剂）因对JAK2的抑制可能影响造血功能，中性粒细胞减少相关感染风险需额外关注。RA患者自身感染风险的叠加效应RA患者本身就是感染高危人群，其感染风险基础独立于治疗药物：疾病本身导致的慢性炎症状态（如持续升高的CRP、IL-6）可损伤血管内皮、抑制免疫细胞功能；长期使用糖皮质激素（即使小剂量）会削弱中性粒细胞趋化性与巨噬细胞吞噬能力；传统合成DMARDs（如甲氨蝶呤、来氟米特）可能引起骨髓抑制或肝功能异常；部分患者合并其他基础疾病（如糖尿病、慢性肺病、肾功能不全），进一步增加感染易感性。当JAK抑制剂应用于这类“高危中的高危”人群时，感染风险呈叠加效应。例如，一项针对全球生物制剂注册库（BIOBADASER）的研究显示，合并糖尿病的RA患者使用JAK抑制剂后，严重感染风险较非糖尿病患者升高2.3倍；而基线肺间质病变（RA-ILD）患者，JAK抑制剂相关肺部感染发生率可达普通患者的3-4倍。因此，临床决策时需将“RA疾病活动度”与“患者基础感染风险”双重纳入评估，而非仅关注药物本身。常见感染类型与高危因素识别JAK抑制剂相关的感染谱广泛，需重点识别以下类型及对应高危因素：常见感染类型与高危因素识别细菌感染-常见部位：呼吸道（肺炎、支气管炎）、泌尿系统（肾盂肾炎）、皮肤软组织（蜂窝织炎）。-高危因素：年龄≥65岁、近期呼吸道感染史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、长期使用糖皮质激素（泼尼松≥10mg/d）、留置导尿管、糖尿病控制不佳。-临床特点：症状与非RA患者类似，但RA患者可能因长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）掩盖发热、疼痛等典型表现，易延误诊断。常见感染类型与高危因素识别病毒感染-常见类型：带状疱疹（水痘-带状疱疹病毒再激活）、流感病毒、巨细胞病毒（CMV）、乙型肝炎病毒（HBV）再激活。-高危因素：既往HBV感染（HBsAg阳性或HBcAb阳性）、带状疱疹病史、CD4+T淋巴细胞计数<200/μL（JAK抑制剂可能降低T细胞数量与功能）、暴露于儿童（如家中幼儿患水痘）。-临床特点：带状疱疹在JAK抑制剂患者中发生率约为2%-5%，且易表现为“泛发性”或“坏死性皮损”，可能累及三叉神经、骶神经等部位，遗留神经痛；HBV再激活多发生在用药3-6个月内，可快速进展为肝衰竭。常见感染类型与高危因素识别真菌感染-常见类型：肺孢子菌肺炎（PJP）、念珠菌血症、曲霉菌感染。-高危因素：长期高剂量糖皮质激素（等效泼尼松≥20mg/d/d）、中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L、既往真菌感染史、实体器官移植史。-临床特点：PJP起病隐匿，表现为进行性呼吸困难、干咳、低氧血症，胸部CT可见“磨玻璃影”，但痰培养阳性率低，需依赖支气管肺泡灌洗液（BALF）检测；曲霉菌感染多见于慢性肺病患者，可表现为“曲球块”或侵袭性肺曲霉病，病死率高达50%以上。常见感染类型与高危因素识别结核病（TB）-高危因素：来自结核高流行地区（如亚洲、非洲部分地区）、潜伏性结核感染（LTBI）未规范预防性治疗、与活动性TB患者密切接触、使用肿瘤坏死因子-α拮抗剂（TNF-αi）后换用JAK抑制剂（TNF-αi已明确增加TB风险，JAK抑制剂可能叠加此风险）。-临床特点：JAK抑制剂相关结核病约60%为“肺外结核”（如淋巴结结核、结核性脑膜炎），临床表现不典型，易误诊；且潜伏感染再激活多发生在用药后6-12个月内，需高度警惕。风险分层：个体化评估的起点基于上述风险因素，临床可建立简易风险分层模型，实现个体化监测（表1）：表1JAK抑制剂治疗RA患者感染风险分层及管理建议|风险层级|定义|监测频率|预防措施重点||----------------|----------------------------------------------------------------------|----------------|----------------------------------||低风险|年龄<65岁、无基础疾病、未使用糖皮质激素、疾病低活动度（DAS28<3.2）|每3个月1次|基础预防+患者教育|风险分层：个体化评估的起点|中风险|65≤年龄<80岁、轻度合并症（如高血压）、小剂量糖皮质激素（<10mg/d）|每1-2个月1次|加强监测+疫苗接种+LTBI筛查||高风险|年龄≥80岁、中重度合并症（如糖尿病、COPD）、中高剂量糖皮质激素（≥10mg/d）、RA-ILD|每1个月1次|多学科会诊+预防性抗感染+密切随访|注：合并HBV感染、LTBI或既往严重感染史者，无论其他因素均列为高风险。02感染风险的系统化监测策略感染风险的系统化监测策略感染风险的监测并非“一劳永逸”，而是贯穿JAK抑制剂治疗全程的动态过程。其核心目标是“早期识别感染信号、及时干预潜在风险”，需结合基线评估、治疗中监测、特殊情况处理三个环节构建闭环管理。基线评估：治疗前的“风险筛查关卡”在启动JAK抑制剂前，全面的基线评估是降低感染风险的第一道防线，需重点完成以下检查与问诊：基线评估：治疗前的“风险筛查关卡”感染相关病史采集-既往感染史：详细询问近1年内反复发作的感染（如≥2次肺炎、≥3次尿路感染）、带状疱疹发作次数（≥2次提示细胞免疫功能低下）、结核病接触史或既往病史（需排除活动性结核）。01-基础疾病评估：明确是否存在糖尿病（糖化血红蛋白HbA1c<7%为理想控制）、COPD（肺功能分级）、慢性肾病（eGFR计算值）、肝病（乙肝五项、丙肝抗体、肝功能）；对RA-ILD患者，需行高分辨率CT（HRCT）评估肺部病变活动度。02-免疫状态评估：检测血常规（中性粒细胞计数、淋巴细胞计数）、总蛋白/白蛋白（<35g/L提示营养不良性免疫低下）；对高风险患者（如计划长期联用糖皮质激素），可检测IgG水平（<6g/L提示抗体缺乏）。03基线评估：治疗前的“风险筛查关卡”实验室与影像学筛查-病原学筛查：-乙肝五项：若HBsAg阳性，需检测HBVDNA（>2000IU/mL提示活动性感染，需先抗病毒治疗）；若HBsAg阴性、HBcAb阳性，视为“隐匿性HBV感染”，建议预防性抗病毒治疗（恩替卡韦或替诺福韦）。-结核筛查：采用γ-干扰素释放试验（IGRA，如T-SPOT.TB）或结核菌素皮肤试验（TST）；若IGRA阳性或TST硬结直径≥5mm，需行胸部影像学检查（胸片或CT）排除活动性结核，并考虑预防性抗结核治疗（异烟肼300mg/d+维生素B₆10mg/d，持续6-9个月）。-巨细胞病毒（CMV）、EB病毒抗体：对免疫抑制高危人群（如既往有器官移植史、长期使用多种免疫抑制剂），可基线检测CMVDNA，阳性者需监测病毒载量。基线评估：治疗前的“风险筛查关卡”实验室与影像学筛查-胸部影像学：所有患者治疗前均需行胸部CT（而非胸片），因为RA患者易合并无症状性ILD或隐匿性结核，胸片漏诊率可达30%-40%。基线评估：治疗前的“风险筛查关卡”用药史与疫苗接种状态评估-用药调整：若患者正在使用TNF-αi、IL-6R抑制剂等生物制剂，需评估是否需“洗脱期”——通常TNF-αi停用后需间隔4-8周再启动JAK抑制剂，避免免疫抑制叠加。-疫苗接种史：询问近5年内流感疫苗接种史（每年1次）、肺炎球菌疫苗接种史（23价多糖疫苗PPSV23每5年1次，13价结合疫苗PCV13基础免疫1剂）；若未接种或接种时间超过5年，建议在JAK抑制剂启动前2-4周完成接种（灭活疫苗或亚单位疫苗可在JAK抑制剂使用期间接种，但需注意应答可能减弱）。治疗中监测：动态跟踪的“风险预警雷达”JAK抑制剂启动后，感染风险随治疗时间变化呈现“先升后降”的特点：用药后1-3个月是细菌感染高峰期（与药物起效后免疫抑制强度相关），6-12个月是结核、真菌等潜伏感染再激活高峰期，长期治疗（>2年）需关注机会性病毒感染（如带状疱疹）。因此，治疗中监测需分阶段制定重点：1.用药后1-3个月：细菌感染与血液学毒性监测-监测频率：每月1次。-监测指标：-血常规：重点关注中性粒细胞计数（<1.5×10⁹/L需减量或停药，<1.0×10⁹/L需停药并使用G-CSF）、血红蛋白（<90g/L提示贫血，需排除慢性病贫血或失血）、血小板（<50×10⁹/L需警惕出血风险）。治疗中监测：动态跟踪的“风险预警雷达”-炎症指标：CRP、PCT（降钙素原）：若较基线升高2倍以上，即使无发热，也需警惕隐匿性感染（如尿路感染、牙周感染）。-临床症状：详细询问有无咳嗽咳痰、尿频尿急、皮肤红肿热痛等感染征象，注意RA患者可能因NSAIDs掩盖发热，需以“症状变化”为核心线索。2.用药后3-12个月：潜伏感染再激活与机会性感染监测-监测频率：每2-3个月1次。-监测重点：-结核相关监测：对基线IGRA阳性或预防性抗结核治疗者，需监测症状（低热、盗汗、体重下降）及胸部影像学；若出现不明原因发热，需复查CT并行痰抗酸染色/结核分枝杆菌培养。治疗中监测：动态跟踪的“风险预警雷达”-真菌感染监测：对长期使用糖皮质激素（≥10mg/d）或中性粒细胞减少患者，若出现呼吸困难、低氧血症，需行GM试验（曲霉菌抗原）、G试验（真菌细胞壁成分）及BALF病原学检测。-病毒再激活监测：对HBVDNA阳性者，需每3个月检测HBVDNA（目标<20IU/mL）；若出现乏力、纳差、尿黄，需立即查肝功能及HBVDNA。3.长期治疗（>12个月）：免疫重建炎症综合征与慢性感染监测-监测频率：每3-6个月1次。-特殊关注：-带状疱疹：若出现单侧沿神经分布的簇集性水疱，需立即停用JAK抑制剂并启动抗病毒治疗（阿昔洛韦800mg，5次/日，7-10天）；对反复发作者（≥3次/年），可考虑预防性抗病毒（阿昔洛韦400mg，2次/日）。治疗中监测：动态跟踪的“风险预警雷达”-慢性感染灶：RA患者易合并慢性牙周炎、鼻窦炎，这些隐匿性感染可能在JAK抑制剂作用下加重，需定期口腔科、耳鼻喉科随访。治疗中监测：动态跟踪的“风险预警雷达”患者自我监测与远程管理-患者教育：教会患者每日自测体温（早、晚各1次）、记录症状（如咳嗽性质、痰液颜色、排尿异常），提供“感染症状警示卡”（表2），一旦出现警示症状立即就医。-远程医疗：通过互联网医院、APP等工具建立患者电子档案，定期推送症状评估问卷（如简化版CURB-65评分评估肺炎风险），实现“线下随访+线上监测”结合，提高高危患者的随访依从性。表2JAK抑制剂患者感染症状警示卡|症状类型|具体表现|处理建议||----------------|--------------------------------------------------------------------------|------------------------|治疗中监测：动态跟踪的“风险预警雷达”患者自我监测与远程管理|血液学异常|乏力明显（活动后气促）、牙龈出血、皮肤瘀斑|立即查血常规|05|泌尿系统症状|尿频尿急尿痛、尿色浑浊或血尿、腰痛|48小时内就诊|03|全身症状|体温≥38℃持续3天、不明原因体重下降>5kg、盗汗|立即联系医生，24小时内就诊|01|皮肤黏膜症状|带状疱疹水疱、皮肤破损红肿流脓、口腔黏膜溃疡|1周内就诊，必要时抗病毒治疗|04|呼吸道症状|咳嗽咳痰加重（痰量增加或脓性痰）、胸痛、呼吸困难、静息状态下SpO₂<95%|立即急诊|02特殊情况下的感染监测合并糖皮质激素治疗21糖皮质激素与JAK抑制剂的免疫抑制存在协同作用，当等效泼尼松≥10mg/d时，严重感染风险升高2-4倍。监测重点包括：-感染指标升级：即使CRP轻度升高，也需高度警惕，必要时行PCT、病原学宏基因组检测（mNGS）。-血清钾、血糖：激素可能引起电解质紊乱与血糖升高，增加感染易感性；-骨密度：长期激素使用需监测骨质疏松，骨折后感染风险增加；43特殊情况下的感染监测外科围手术期1JAK抑制剂可能增加手术部位感染（SSI）风险，建议：2-术前停药：择期手术前停用JAK抑制剂1周（药物半衰期约3-12小时，停药后5个半衰期可基本清除），待伤口愈合后再恢复用药；3-术中监测：维持中性粒细胞计数≥2.0×10⁹/L，术后预防性使用抗生素（如头孢唑林，24小时内停用）；4-术后随访：术后1周内每日监测体温、伤口情况，警惕切口裂开或深部感染。特殊情况下的感染监测新冠病毒感染疫情期间JAK抑制剂患者感染新冠后进展为重症的风险较高，需：-疫苗接种：完成基础免疫（灭活疫苗）+加强免疫（针对XBB变异株的mRNA疫苗），接种后1个月检测中和抗体水平（<1:100需额外接种；-抗病毒准备：备用奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid），若出现新冠症状（发热、咳嗽、味觉嗅觉减退）在5天内启动抗病毒治疗；-避免暴露：减少前往人群密集场所，外出佩戴N95口罩，居家定期通风。03感染风险的精准化预防策略感染风险的精准化预防策略感染预防的核心是“针对风险因素采取干预措施”，需结合患者风险分层、治疗阶段及合并情况制定个体化方案，从“源头控制-免疫增强-药物干预-患者教育”四个维度构建立体防线。源头控制：消除可逆性感染风险因素在启动JAK抑制剂前，优先处理可逆的感染风险因素，这是“性价比最高”的预防策略：源头控制：消除可逆性感染风险因素控制RA疾病活动度高疾病活动度（DAS28>5.1）本身是感染独立危险因素，可通过短期使用糖皮质激素（泼尼松≤10mg/d，≤4周）或短期生物制剂桥接，快速控制炎症后再启动JAK抑制剂，避免“免疫抑制与炎症风暴”双重打击。源头控制：消除可逆性感染风险因素纠正营养不良与低蛋白血症血清白蛋白<30g/L的患者感染风险升高3倍，需营养干预：-营养补充：对进食困难者，口服补充剂（如全营养制剂）或静脉输注白蛋白（<20g/L时）。-饮食指导：增加优质蛋白（鸡蛋、牛奶、鱼肉）摄入，每日1.2-1.5g/kg体重；源头控制：消除可逆性感染风险因素处理慢性感染灶01-口腔：治疗牙周炎、根尖周炎，拔除残根，义齿基缘光滑；-呼吸道：积极控制COPD急性发作，治疗鼻窦炎（必要时行鼻内镜手术）；-泌尿系统：对反复尿路感染者，行泌尿系超声检查，排除结石、梗阻等解剖异常。0203免疫增强：非药物干预的“基础防线”疫苗接种：主动免疫的核心手段疫苗接种是预防感染最经济有效的方式，JAK抑制剂患者需按“优先级”接种（表3）：表3JAK抑制剂患者疫苗接种优先级及建议|疫苗类型|推荐接种人群|接种时机与注意事项||----------------|----------------------------------------------|------------------------------------------------------------------------------------||流感疫苗（灭活）|所有患者|每年9-10月接种；接种后1个月可能应答减弱，但不影响接种|免疫增强：非药物干预的“基础防线”疫苗接种：主动免疫的核心手段|肺炎球菌疫苗|≥65岁或<65岁但合并慢性病（糖尿病、COPD）|PCV131剂+PPSV231剂（间隔8周），之后每5年加强1剂PPSV23||带状疱疹疫苗|≥50岁且无带状疱疹病史|重组带状疱疹疫苗（RZV）2剂（间隔2-6个月）；JAK抑制剂使用期间接种安全性数据有限，建议与医生讨论||新冠疫苗（加强）|所有患者|基础免疫后6个月加强，选择针对当前流行株的疫苗；接种后监测不良反应（如发热、乏力）||乙肝疫苗|HBsAg阴性、HBcAb阴性者|按0-1-6个月程序接种3剂；接种后1个月检测抗-HBs，<10mIU/mL需加强接种|禁忌证与注意事项：免疫增强：非药物干预的“基础防线”疫苗接种：主动免疫的核心手段-活疫苗（如麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、水痘疫苗）：JAK抑制剂使用期间禁用，需停药后4-6周接种；-急性疾病期（如发热、感染）：暂缓接种，待恢复后接种；-对疫苗成分严重过敏者：避免接种相应疫苗。免疫增强：非药物干预的“基础防线”生活方式干预：日常感染的“防火墙”-手卫生：使用含酒精的洗手液或肥皂+流动水洗手，尤其在接触公共物品后、进食前；01-呼吸道防护：流感季节、疫情期间佩戴外科口罩，避免前往人群密集场所；02-饮食卫生：避免生食（如生鱼片、未煮透的鸡蛋），饮用开水；03-规律作息：保证每日7-8小时睡眠，避免熬夜（长期睡眠降低NK细胞活性）。04药物干预：针对性预防的“精准武器”抗病毒预防-HBV再激活预防：对HBsAg阳性或HBcAb阳性+HBVDNA>200IU/mL者，启动JAK抑制剂前即开始抗病毒治疗（恩替卡韦0.5mg/d或替诺福韦酯300mg/d），治疗期间每3个月检测HBVDNA，目标<20IU/mL；停用JAK抑制剂后继续抗病毒至少6个月。-带状疱疹预防：对≥50岁、反复带状疱疹发作（≥2次/年）或CD4+T细胞<200/μL者，可考虑阿昔洛韦400mg，2次/日，预防性抗病毒（需权衡药物相互作用与骨髓抑制风险）。药物干预：针对性预防的“精准武器”抗结核预防-活动性结核排除：对基线IGRA阳性+胸部CT提示陈旧性结核病灶，或与活动性TB患者密切接触者，需预防性抗结核治疗；-方案选择：异烟肼300mg/d+维生素B₆10mg/d，持续6个月（肝功能异常者选用利福布汀300mg/d）；治疗期间每月监测肝功能（ALT>2倍正常上限需停药）。药物干预：针对性预防的“精准武器”抗细菌预防-肺炎预防：对COPD急性发作频繁（≥2次/年）或脾切除术后患者，可考虑流感季口服阿莫西林克拉维酸钾（1.2g，2次/日），预防细菌性肺炎；-尿路感染预防：对反复尿路感染者（≥3次/年），可使用呋喃妥因50mg，睡前口服，预防3-6个月。药物干预：针对性预防的“精准武器”JAK抑制剂剂量优化-个体化剂量：对老年人（≥75岁）、eGFR<30mL/min/1.73m²者，选择批准的最低剂量（如托法替布从5mg/bid调整为5mg/qd）；-剂量调整：中性粒细胞计数1.0-1.5×10⁹/L时减量，<1.0×10⁹/L时停用，待恢复至>1.5×10⁹/L后再调整剂量；-联合用药评估：避免与甲氨蝶呤、来氟米特等传统DMARDs三联使用，除非病情需要（需严密监测血常规与肝功能）。患者教育：自我管理的“赋能工具”患者是感染管理的“第一责任人”，系统化的教育可降低30%-40%的感染风险。教育内容需包括：患者教育：自我管理的“赋能工具”疾病认知教育