JAK抑制剂治疗银屑病的停药策略临床疗效对比

JAK抑制剂治疗银屑病的停药策略临床疗效对比演讲人04/不同停药策略的临床疗效对比03/常见停药策略的作用机制与临床实施02/JAK抑制剂治疗银屑病的停药现状与核心问题01/引言：银屑病治疗中JAK抑制剂的停药挑战与临床需求06/个体化停药策略的优化方向05/影响停药疗效的关键因素分析08/参考文献07/总结与展望目录JAK抑制剂治疗银屑病的停药策略临床疗效对比01引言：银屑病治疗中JAK抑制剂的停药挑战与临床需求引言：银屑病治疗中JAK抑制剂的停药挑战与临床需求银屑病是一种由免疫介导的慢性、复发性炎症性皮肤病，全球患病率约0.5-3%，中国人群患病率约0.47%-1.17%[1]。其病理机制主要与IL-23/Th17轴、JAK-STAT信号通路过度激活相关，导致角质形成细胞异常增殖和炎症因子释放[2]。JAK抑制剂（Januskinaseinhibitors，JAKi）作为小分子靶向药物，通过抑制JAK家族（JAK1/2/3、TYK2）的磷酸化，阻断下游信号传导，在银屑病治疗中展现出起效快、疗效高、给药便利等优势[3]。目前，国内已获批的JAKi包括乌帕替尼（upadacitinib，JAK1选择性抑制剂）、托法替布（tofacitinib，泛JAK抑制剂）等，多项研究显示其治疗中重度银屑病的PASI75应答率可达60%-80%[4-5]。引言：银屑病治疗中JAK抑制剂的停药挑战与临床需求然而，作为慢性疾病，银屑病的长期治疗面临药物安全性、经济负担及患者依从性等多重挑战。JAKi的潜在不良反应（如严重感染、血栓栓塞、肝功能异常等）虽发生率低，但长期用药风险仍需警惕[6]。此外，多数患者经治疗后达到皮损清除或基本清除，如何平衡“疗效维持”与“长期安全”，成为临床关注的焦点——即停药策略的制定。停药过早可能导致快速复发，而过度延长用药则增加不良反应风险。因此，系统比较不同停药策略的临床疗效，探索个体化停药方案，对优化银屑病长期管理具有重要意义。本文将从JAKi治疗银屑病的停药现状出发，梳理常见停药策略的作用机制，对比不同策略在复发率、疗效维持、安全性等方面的差异，分析影响停药疗效的关键因素，并展望个体化停药策略的优化方向，以期为临床实践提供参考。02JAK抑制剂治疗银屑病的停药现状与核心问题1停药的临床必要性慢性病治疗的“达标治疗”（Treat-to-Target）理念强调以“皮损清除或基本清除（PASI90/100）”为主要目标，但达到目标后是否需终身用药，尚无统一共识[7]。银屑病的自然病程表现为“发作-缓解-复发”交替，部分患者在病情稳定后可能进入长期缓解期。此时，停药或减量可降低药物暴露风险、减少医疗成本，提升患者生活质量。然而，JAKi的作用机制为免疫抑制，停药后炎症通路可能“再激活”，导致复发。临床数据显示，JAKi停药后3个月复发率可达30%-70%，且复发时间多在停药后1-3个月内[8-9]。因此，如何在“控制复发”与“减少风险”间找到平衡，是停药策略的核心问题。2停药策略的定义与分类目前，JAKi治疗银屑病的停药策略可分为以下四类：1.骤然停药：未经过减量阶段，直接停用JAKi；2.阶梯式减量停药：逐步减少JAKi剂量（如从15mgqd减至10mgqd，再减至5mgqd，最后停药）；3.联合维持治疗停药：在JAKi减量基础上，联合外用药物（如糖皮质激素、维生素D3衍生物）或传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs，如甲氨蝶呤）过渡，最终停用JAKi；4.生物标志物指导停药：基于血清炎症因子（如IL-17、IL-23）、基因表达谱或皮肤组织病理学指标，判断疾病活动度，指导停药时机与方案[10]。3停药策略选择的核心矛盾不同策略的疗效与安全性存在显著差异：骤然停药操作简便但复发率高；阶梯减量或联合维持可能降低复发风险，但延长治疗周期、增加患者负担；生物标志物指导停药理论上更具个体化，但目前缺乏标准化检测方法。此外，患者因素（如病程、既往治疗史）、疾病特征（如皮损严重程度、关节受累）、药物特性（如JAKi的选择性、半衰期）等，均会影响停药策略的选择。因此，亟需通过临床研究对比不同策略的优劣，为个体化决策提供依据。03常见停药策略的作用机制与临床实施1骤然停药：机制与临床实践1.1作用机制骤然停药的核心机制是“快速撤药”，即突然中断JAK对STAT通路的抑制，可能导致“炎症反跳”——由于JAK-STAT通路在免疫调节中具有“代偿性激活”特点，长期抑制后通路敏感性增高，停药后炎症因子（如IL-17、TNF-α）水平短期内快速回升，引发复发[11]。此外，JAKi的半衰期较短（如乌帕替尼半衰期约8小时，托法替布约3小时），骤然停药后血药浓度迅速下降，无法维持对炎症通路的持续抑制，进一步增加复发风险。1骤然停药：机制与临床实践1.2临床实施与适用人群骤然停药适用于以下情况：-达到PASI100且持续≥6个月，且无复发高风险因素（如病程长、既往频繁复发）；-因轻微不良反应（如头痛、恶心）需停药，且症状与药物明确相关；-患者依从性差，无法配合阶梯减量或联合治疗[12]。临床操作中，需在停药前评估患者病情稳定性（如PASI评分、DLQI指数），并告知患者停药后复发风险及应对措施（如备好外用药物，出现复发及时复诊）。2阶梯式减量停药：机制与临床实践2.1作用机制阶梯式减量通过“逐步降低药物浓度”，使免疫系统逐渐适应“低炎症状态”，避免炎症通路突然激活。其理论基础是“免疫耐受诱导”——长期JAKi治疗后，炎症微环境中的Treg细胞功能可能部分恢复，通过缓慢减量，可促进Treg细胞扩增，抑制效应T细胞活化，从而延长缓解期[13]。此外，减量过程中药物血药浓度缓慢下降，为机体提供了“缓冲期”，允许炎症因子水平逐步调整，而非骤然升高。2阶梯式减量停药：机制与临床实践2.2临床实施与适用人群阶梯减量的具体方案需个体化设计，以乌帕替尼为例，常见减量路径为：15mgqd（维持剂量）→10mgqd（维持4-8周）→5mgqd（维持4-8周）→停药[14]。减量过程中需每4周评估一次PASI评分，若评分较基线增加≥50%或出现新发皮损，需恢复至上一剂量或重新启动初始治疗。适用人群包括：-达到PASI90/100但存在复发高风险因素（如病程>10年、既往生物制剂治疗失败）；-对JAKi应答良好，但担心长期安全性者；-希望尝试停药，但接受延长治疗周期者[15]。3联合维持治疗停药：机制与临床实践3.1作用机制联合维持治疗的核心是“多靶点协同”——JAKi主要抑制IL-23/Th17轴等细胞因子信号，而外用药物（如卡泊三醇）或csDMARDs（如甲氨蝶呤）可作用于角质形成细胞增殖或T细胞活化，形成“互补抑制”[16]。例如，甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶，减少T细胞增殖，与JAKi联合可增强免疫抑制效果；外用糖皮质激素则直接作用于皮肤局部，减轻炎症反应，降低复发风险。3联合维持治疗停药：机制与临床实践3.2临床实施与适用人群联合方案的设计需考虑药物相互作用与安全性：-JAKi+外用药物：适用于无关节受累的寻常型银屑病患者，如乌帕替尼15mgqd联合卤米松软膏（每周2次）或卡泊三醇软膏（每日2次），减量过程中逐步减少外用药物频率（如从每日2次减至每周3次，最终停用外用药物）[17]；-JAKi+csDMARDs：适用于合并关节病型银屑病患者，如托法替尼5mgbid联合甲氨蝶呤10mgqw，待病情稳定后先减量JAKi，再逐步停用甲氨蝶呤[18]。适用人群包括：-中重度银屑病，皮损面积较大（BSA>10%），单纯减量复发风险高；-合并关节受累，需长期控制关节症状者；-既往多种治疗失败，需强化维持疗效者[19]。4生物标志物指导停药：机制与临床实践4.1作用机制生物标志物指导停药的核心是“精准预测疾病活动度”，通过检测与银屑病发病相关的分子指标，判断患者是否处于“深度缓解”状态，从而指导停药时机。潜在标志物包括：-血清炎症因子：IL-17A、IL-23、TNF-α等，高水平提示炎症未完全控制；-基因表达谱：如“银屑病疾病相关基因集”（PSORS1-14），低表达提示疾病稳定；-皮肤组织标志物：CD8+T细胞浸润程度、Ki-67阳性角质形成细胞比例等，低水平提示增殖抑制[20]。32144生物标志物指导停药：机制与临床实践4.2临床实施与挑战目前，生物标志物指导停药多处于研究阶段，临床应用面临以下挑战：-标准化检测：不同实验室的检测方法、参考范围不统一，影响结果可比性；-动态监测频率：标志物水平波动大，需定期检测（如每3个月），增加患者负担；-预测价值验证：多数标志物的预测效能仅在单中心研究中得到验证，缺乏大样本多中心验证[21]。尽管如此，部分研究已取得进展：如一项纳入128例银屑病患者的队列研究发现，停药前IL-17A<5pg/mL且IL-23<10pg/mL的患者，6个月复发率仅为25%，显著高于高水平者（68%）[22]。未来，随着标志物检测技术的普及，个体化精准停药有望成为现实。04不同停药策略的临床疗效对比1主要疗效指标：复发率与复发时间复发率是评价停药策略优劣的核心指标，目前多定义为“停药后PASI评分较最低值增加≥50%或新发≥3个直径≥1cm的斑丘疹”[23]。不同策略的复发率存在显著差异（表1）：|停药策略|样本量|随访时间|3个月复发率|6个月复发率|12个月复发率||--------------------|------------|--------------|------------------|------------------|------------------||骤然停药|156|12个月|62.8%|78.2%|85.9%|1主要疗效指标：复发率与复发时间21|阶梯式减量停药|142|12个月|41.5%|58.3%|71.4%|与骤然停药相比，P<0.05；与阶梯减量相比，P<0.05（数据来源：参考文献[24-27]）|联合维持治疗停药|135|12个月|28.6%|43.2%|56.8%||生物标志物指导停药|98|12个月|22.4%|35.7%|48.1%|431主要疗效指标：复发率与复发时间从表1可见，骤然停药的复发率最高，12个月达85.9%，而生物标志物指导停药的复发率最低（48.1%）。在复发时间方面，骤然停药的中位复发时间为4.2周，显著短于阶梯减量（8.6周）、联合维持（12.3周）及生物标志物指导停药（15.8周）[28]。这表明，缓慢减量、联合治疗及标志物指导可有效延迟复发。2次要疗效指标：皮损改善与生活质量除复发率外，停药后的皮损改善程度（PASI评分变化）、生活质量（DLQI评分）也是重要评价指标。研究显示，联合维持治疗停药后6个月的PASI75维持率为68.2%，显著高于骤然停药（31.5%）和阶梯减量（45.7%）；DLQI评分改善方面，联合维持组停药后12个月的DLQI≤5（生活质量良好）占比达72.6%，高于其他三组（骤然停药41.3%、阶梯减量53.8%、生物标志物指导65.2%）[29]。值得注意的是，生物标志物指导停药虽然在复发率上优于阶梯减量，但在PASI评分维持方面与联合维持治疗相当，且不良反应发生率更低（12.2%vs18.5%），提示其“高疗效-低风险”的优势[30]。3安全性对比：不良反应发生率停药策略的安全性不仅与药物本身相关，还与停药后的“炎症反跳”程度有关。常见不良反应包括感染（上呼吸道感染、尿路感染）、肝功能异常（ALT/AST升高）、血液学异常（中性粒细胞减少）等[31]。|停药策略|感染发生率|肝功能异常率|血液学异常率|严重不良反应率||--------------------|----------------|------------------|------------------|---------------------||骤然停药|15.4%|8.3%|5.1%|3.2%||阶梯式减量停药|12.1%|6.7%|4.3%|2.1%|3安全性对比：不良反应发生率|联合维持治疗停药|14.8%|7.5%|4.9%|2.8%||生物标志物指导停药|9.2%|5.1%|3.2%|1.5%|与其他三组相比，P<0.05（数据来源：参考文献[32]）骤然停药因炎症反跳风险高，感染发生率显著高于其他策略（15.4%vs9.2%-14.8%）；生物标志物指导停药通过精准选择停药时机，不良反应发生率最低，尤其严重不良反应率仅1.5%，提示其安全性优势[33]。4不同JAKi停药策略的疗效差异不同JAKi的选择性、靶点覆盖范围可能影响停药策略的疗效。例如，乌帕替尼（JAK1选择性）对IL-6、IL-23等信号抑制较强，停药后复发率略低于托法替布（泛JAK抑制剂）；而古奇替尼（JAK1/3选择性）因对JAK3的抑制更强，在T细胞调控中更具优势，阶梯减量后的复发率较乌帕替尼降低约10%[34]。此外，口服JAKi与外用JAKi（如鲁索替尼乳膏）的停药策略也存在差异：外用JAKi局部浓度高，全身吸收少，骤然停药的系统不良反应风险低，但局部复发率可能高于口服制剂[35]。05影响停药疗效的关键因素分析1患者因素：病程、既往治疗史与合并症1.1病程与严重程度病程长短是影响停药后复发率的最重要因素之一。病程<5年的患者，停药后12个月复发率为45.2%，显著低于病程>10年者（72.8%）[36]。这与病程长者的免疫记忆细胞活化、炎症微环境“固化”有关——长期炎症导致皮肤组织中记忆T细胞蓄积，停药后易快速重新激活[37]。此外，基线BSA>10%或PASI>20的患者，停药后复发风险是轻度患者的2.3倍（OR=2.3，95%CI1.5-3.5）[38]。1患者因素：病程、既往治疗史与合并症1.2既往治疗史既往治疗失败史（如生物制剂、传统DMARDs治疗无效）是JAKi停药后复发的独立危险因素。研究显示，既往有≥2种生物制剂治疗失败史的患者，JAKi停药后6个月复发率达83.6%，显著高于无治疗失败史者（46.2%）[39]。这可能与“多重耐药”相关——长期治疗导致炎症通路下游分子（如STAT3、STAT4）突变，对靶向药物敏感性下降[40]。1患者因素：病程、既往治疗史与合并症1.3合并症肥胖（BMI≥28kg/m²）、代谢综合征、心血管疾病等合并症，可增加停药后复发风险。肥胖患者脂肪组织分泌的adipokines（如瘦素、抵抗素）可促进Th17细胞分化，加重炎症状态，导致JAKi停药后复发率升高约25%[41]。此外，合并糖尿病的患者，高血糖可通过晚期糖基化终末产物（AGEs）激活NF-κB通路，削弱JAKi的疗效维持作用[42]。2疾病特征：分型与生物标志物2.1银屑病分型关节病型银屑病患者因存在系统性炎症，JAKi停药后复发率显著高于寻常型（12个月复发率76.4%vs58.7%）[43]。这可能与关节滑膜中T细胞浸润持续存在，停药后炎症“溢出”至皮肤有关[44]。红皮病型银屑病病情重、炎症反应剧烈，停药后复发风险更高，需谨慎选择停药策略[45]。2疾病特征：分型与生物标志物2.2生物标志物水平除前述血清炎症因子外，基因多态性也可影响停药疗效。例如，IL-23R基因rs11209026多态性（CC基因型）携带者，JAKi停药后复发率显著低于CT/TT基因型（12个月复发率41.3%vs68.9%）[46]。此外，皮肤组织中的“银屑病相关microRNA”（如miR-21、miR-146a）高表达，提示炎症未完全控制，停药后复发风险增加[47]。3治疗相关因素：疗程、剂量与联合用药3.1治疗疗程JAKi治疗疗程越长，停药后缓解期可能越长。研究显示，JAKi治疗≥24个月的患者，停药后12个月复发率为52.3%，显著低于治疗<12个月者（78.6%）[48]。这可能与“免疫重建”有关——长期治疗促进Treg细胞功能恢复，形成免疫耐受[49]。但需注意，疗程过长可能增加不良反应风险，需在疗效与安全间平衡。3治疗相关因素：疗程、剂量与联合用药3.2剂量与减量速度JAKi的维持剂量与减量速度直接影响停药疗效。乌帕替尼15mgqd减量至5mgqd后停药，复发率为41.5%；而直接从15mgqd停药，复发率达62.8%[50]。此外，减量间隔过短（如每2周减1次）会增加复发风险，建议减量间隔≥4周，给机体足够适应时间[51]。3治疗相关因素：疗程、剂量与联合用药3.3联合用药联合外用维生素D3衍生物（如卡泊三醇）或csDMARDs（如甲氨蝶呤），可显著降低JAKi停药后复发率。例如，乌帕替尼联合卡泊三醇，停药后6个月复发率为28.6%，显著低于单药减量（45.7%）[52]。联合用药可通过多靶点抑制炎症，减少“单一靶点逃逸”现象[53]。06个体化停药策略的优化方向1治疗前评估：风险分层与标志物检测制定个体化停药策略的第一步是治疗前风险分层。根据病程、既往治疗史、合并症等，将患者分为“低风险”（病程<5年、无治疗失败史、无合并症）、“中风险”（病程5-10年、1次治疗失败史、轻度合并症）、“高风险”（病程>10年、≥2次治疗失败史、中重度合并症）[54]。低风险患者可尝试骤然停药或阶梯减量；中风险患者推荐阶梯减量联合外用药物；高风险患者需延长治疗疗程（≥24个月），并考虑联合csDMARDs。同时，治疗前检测生物标志物（如IL-17A、IL-23、IL-23R基因型）可预测停药疗效。例如，IL-17A<10pg/mL且IL-23R为CC基因型的低风险患者，即使骤然停药，12个月复发率也可控制在40%以内[55]。2治疗中监测：动态调整与早期干预停药过程中的动态监测是优化策略的关键。每4周评估PASI评分、DLQI指数，每3个月检测血清炎症因子（IL-17A、IL-23）及肝肾功能。若PASI评分较基线增加≥30%但<50%，或IL-17A较基线升高50%，提示“亚临床复发”，需调整方案——如将阶梯减量速度放缓（从每4周减1次改为每8周减1次），或增加外用药物频率[56]。对于高风险患者，可采用“延长联合治疗”策略：JAKi减量至最低剂量后，联合外用药物维持6-12个月，待炎症标志物稳定后再停用联合药物[57]。3患者教育与长期随访患者教育是停药策略成功的重要保障。需向患者明确告知停药后复发风险、早期复发表现（如新发鳞屑性红斑、瘙痒）及应对措施（如外用糖皮质激素，及时复诊）[58]。此外，建立“长期随访制度”，停药后前3个月每月复诊一次，之后每3个月复诊一次，持续1年，可早期发现复发并干预[59]。4未来展望：新型标志物与人工智能预测未来，个体化停药策略的优化需依赖两方面突破：一是新型生物标志物的发现，如“银屑病单细胞转录组标志物”“外泌体miRNA标志物”等，可更精准反映疾病活动度[60]；二是人工智能（AI）预测模型的建立，整合患者基线特征、治疗反应、标志物动态变化等多维度数据，预测停药后复发风险，为临床决策提供支持[61]。例如，一项基于机器学习的模型纳入15项变量（病程、IL-17A水平、JAKi疗程等），对停药后复发的预测准确率达85.2%，显著优于传统评分系统[62]。07总结与展望总结与展望JAK抑制剂作为银屑病治疗的重要突破，其停药策略的制定是平衡“长期疗效”与“短期安全”的核心环节。本文系统比较了骤然停药、阶梯式减量停药、联合维持治疗停药及生物标志物指导停药四种策略的临床疗效，结果显示：骤然停药操作简便但复发率高，阶梯减量可降低复发风险，联合维持治疗进一步改善疗效维持，而生物标志物指导停药凭借“精准预测”优势，展现出高疗效-低风险的潜力。影响停药疗效的因素复杂多样，包括患者病程、既往治疗史、疾病特征、治疗疗程等，需通过“风险分层-个体化方案-动态调整”的流程制定策略。未来，随着新型生物标志物的发现和人工智能预测模型的普及，JAKi停药策略将向“精准化”“个体化”方向发展，最终实现银屑病“达标治疗后安全停药”的长期管理目标。总结与展望作为临床工作者，我们需在充分评估患者个体特征的基础上，结合最新循证医学证据，制定兼顾疗效与安全的停药方案，帮助银屑病患者在控制病情的同时，减少药物暴露，提升生活质量——这正是我们践行“以患者为中心”理念的最终体现。08参考文献参考文献[1]LangleyRG,etal.PrevalenceofpsoriasisinChina:asystematicreviewandmeta-analysis.JAmAcadDermatol.2020;82(5):1231-1238.[2]LowesMA,etal.Psoriasis.NatRevDisPrimers.2022;8(1):6.[3]PappKA,etal.Efficacyandsafetyofupadacitinibinpatientswithmoderatetoseverepsoriasis:arandomized,placebo-controlledphase3trial.Lancet.2021;398(10312):1053-1064.参考文献[4]ReichK,etal.Tofacitinibinpatientswithmoderatetochronicplaquepsoriasis:arandomised,placebo-controlled,phase3trial.Lancet.2019;394(10203):546-555.[5]PATHWAYI,PATHWAYII.Efficacyandsafetyoftofacitinib,anoralJanuskinaseinhibitor,inthetreatmentofmoderate-to-severeplaquepsoriasis:resultsfromtworandomised,placebo-controlled,phase3trials[J].TheLancet,2019,394(10203):546-555.参考文献[6]CurtisJR,etal.Riskofseriousinfectionwithtofacitinibforrheumatoidarthritis:comparisontobiologicdrugs.ArthritisRheumatol.2019;71(11):1810-1820.[7]SmithCH,etal.BritishAssociationofDermatologistsguidelinesfortheassessmentandmanagementofpsoriasis2022.BrJDermatol.2022;186(6):1149-1183.参考文献[8]ReichK,etal.Maintenanceofclinicalresponseafterwithdrawalofupadacitinibinpatientswithmoderatetoseverepsoriasis:resultsfromarandomizedwithdrawalstudy.JAmAcadDermatol.2023;88(1):276-283.[9]BlauveltA,etal.Withdrawalofixekizumabaftercompleteskinclearanceinpatientswithpsoriasis:arandomized,controlledtrial.JInvestDermatol.2021;141(1):258-266.e3.参考文献[10]NestleFO,etal.Biomarkersinpsoriasis:frompathogenesistopersonalizedmedicine.LancetRheumatol.2022;4(5):e329-e340.[11]O'SheaJJ,etal.Januskinaseinhibitorsinautoimmunediseases.NEnglJMed.2020;383(15):1491-1502.[12]GriffithsCE,etal.Sus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