NSCLC脑转移免疫治疗的联合序贯策略

NSCLC脑转移免疫治疗的联合序贯策略演讲人01NSCLC脑转移免疫治疗的联合序贯策略02引言：NSCLC脑转移的临床挑战与免疫治疗的破局机遇03NSCLC脑转移免疫微环境特征：联合序贯策略的理论基石04NSCLC脑转移免疫治疗联合序贯策略的核心方案设计05未来展望：个体化联合序贯策略的方向与挑战06总结07参考文献目录01NSCLC脑转移免疫治疗的联合序贯策略02引言：NSCLC脑转移的临床挑战与免疫治疗的破局机遇引言：NSCLC脑转移的临床挑战与免疫治疗的破局机遇作为临床肿瘤科医师，我每天都会面对非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的复杂病情。据流行病学数据显示，约25%-30%的晚期NSCLC患者会在病程中出现脑转移，其中非鳞癌患者比例更高，EGFR突变、ALK融合等驱动基因阳性患者的脑转移发生率甚至可达40%-50%[1]。脑转移不仅显著降低患者生活质量（如头痛、神经功能障碍、认知下降），更因血脑屏障（BBB）的存在和肿瘤免疫微环境的特殊性，成为影响患者预后的关键因素。传统治疗手段如全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）和化疗，虽能在短期内控制症状，但中位总生存期（OS）仍不足12个月，且易出现放射性坏死、神经毒性等远期并发症[2]。引言：NSCLC脑转移的临床挑战与免疫治疗的破局机遇近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世为NSCLC脑转移治疗带来了革命性突破。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs通过解除T细胞免疫抑制，重塑抗肿瘤免疫应答，在部分患者中展现出持久的临床获益。然而，单药ICIs治疗脑转移的客观缓解率（ORR）仍仅约10%-20%，且颅内进展风险较高[3]。究其原因，NSCLC脑转移灶的免疫微环境具有显著异质性：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润、Treg细胞扩增、PD-L1表达异质化以及BBB对免疫细胞浸润的阻碍，均限制了单药疗效[4]。在此背景下，“联合序贯策略”逐渐成为NSCLC脑转移治疗的核心方向——通过多机制药物联合打破免疫抑制微环境，再通过序贯治疗维持长期控制，兼顾“深度缓解”与“持久获益”。本文将结合最新临床研究与实践经验，系统阐述NSCLC脑转移免疫治疗联合序贯策略的理论基础、方案设计、临床证据及实践考量，以期为临床决策提供参考。03NSCLC脑转移免疫微环境特征：联合序贯策略的理论基石NSCLC脑转移免疫微环境特征：联合序贯策略的理论基石深入理解NSCLC脑转移的免疫微环境（TME），是制定合理联合序贯策略的前提。与肺原发灶或颅外转移灶相比，脑转移TME具有独特的免疫抑制特征，这些特征既是治疗难点，也是联合干预的潜在靶点。1血脑屏障与免疫细胞浸润的双重限制血脑屏障是保护中枢系统的生理结构，但也构成了药物和免疫细胞进入脑组织的“第一道屏障”。BBB由内皮细胞、紧密连接蛋白、基底膜和周细胞组成，可限制大分子物质（如抗体类药物）的被动扩散[5]。尽管ICIs（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）分子量较小，能部分通过BBB，但脑转移灶周围的“炎症性BBB”（因肿瘤释放的炎症因子导致BBB通透性增加）可能允许更多药物和免疫细胞浸润，而这种状态在治疗初期尚未形成[6]。此外，中枢神经系统（CNS）中的T细胞浸润本就较少，且多处于无能状态，进一步削弱了ICIs的启动效应[7]。2免疫抑制细胞的富集与功能紊乱NSCLC脑转移灶中，免疫抑制细胞的比例显著高于肺原发灶。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可分化为M2型，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，促进Treg细胞分化，并表达PD-L1直接抑制T细胞活性[8]。研究显示，脑转移灶中TAMs占比可达30%-50%，且与患者不良预后相关[9]。此外，髓源性抑制细胞（MDSCs）也在脑转移TME中富集，通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗L-精氨酸，抑制T细胞增殖和功能[10]。这些免疫抑制细胞共同形成“免疫冷微环境”，使ICIs难以激活有效的抗肿瘤免疫应答。3免疫检查点分子的异质性表达PD-L1在NSCLC脑转移灶中的表达存在时空异质性：同一患者的不同脑转移灶间PD-L1表达差异可达30%以上，且随着疾病进展，PD-L1表达可能发生动态变化[11]。这种异质性导致PD-1/PD-L1抑制剂单药疗效受限——PD-L1阳性患者可能从初始治疗中获益，而阴性患者则难以响应。此外，其他免疫检查点分子（如CTLA-4、LAG-3、TIGIT）在脑转移TME中也有较高表达，形成“多重免疫抑制网络”，单一靶点阻断难以完全解除免疫抑制[12]。4炎症因子与代谢微环境的免疫抑制脑转移TME中，TGF-β、IL-6、IL-10等抑制性炎症因子水平升高，可抑制T细胞活化，促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT），增强侵袭能力[13]。同时，肿瘤细胞通过高表达CD73、CD39等分子，将腺苷前体转化为腺苷，激活腺苷A2A受体，进一步抑制T细胞功能[14]。此外，脑组织特有的高代谢需求（如葡萄糖消耗增加）导致TME中营养物质匮乏，T细胞因能量代谢障碍而功能衰竭，形成“免疫耗竭”状态[15]。综上所述，NSCLC脑转移TME的多重免疫抑制特征，决定了单药ICIs治疗的局限性。联合序贯策略的核心逻辑在于：通过“联合治疗”靶向不同抑制机制（如打破BBB屏障、耗竭免疫抑制细胞、阻断多重免疫检查点），快速诱导肿瘤缓解；再通过“序贯治疗”维持免疫记忆，降低复发风险，实现长期生存获益。04NSCLC脑转移免疫治疗联合序贯策略的核心方案设计NSCLC脑转移免疫治疗联合序贯策略的核心方案设计基于上述理论基础，临床中已探索出多种联合序贯方案，涵盖“局部治疗+全身免疫治疗”“免疫治疗+靶向治疗”“免疫治疗+抗血管生成治疗”以及“不同免疫检查点抑制剂序贯”等模式。以下将结合机制与临床证据，对各方案进行详细阐述。3.1同步放化疗/放疗序贯免疫治疗：局部控制与全身免疫激活的协同放疗（WBRT或SRS）是NSCLC脑转移的局部根治性手段，其诱导的“远端效应”（abscopaleffect）可与ICIs产生协同作用。放疗通过诱导肿瘤细胞DNA损伤和免疫原性死亡（ICD），释放肿瘤抗原、损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子（如ATP、HMGB1），激活树突状细胞（DCs）成熟，促进抗原呈递，从而增强T细胞对肿瘤的识别[16]。同时，放疗可暂时破坏BBB，增加ICIs在脑组织的药物浓度，为免疫细胞浸润创造条件[17]。1.1WBRT/SRS后序贯PD-1/PD-L1抑制剂对于多发性脑转移（≥3个）或大病灶（直径≥3cm）患者，WBRT是传统选择，但易导致神经认知功能障碍。近年来，SRS因其精准定位、对周围脑组织损伤小的优势，逐渐成为单发或寡转移灶（2-3个）的首选局部治疗[18]。-关键临床证据：PACIFIC研究亚组分析显示，不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后序贯度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂），3年无进展生存期（PFS）率为33.1%，显著高于安慰剂组的19.0%[19]。尽管该研究未专门纳入脑转移患者，但其“局部放疗+免疫巩固”的模式为脑转移治疗提供了借鉴。针对脑转移患者，phaseIIPEMBRO-BRAIN研究（帕博利珠单抗单药治疗）显示，既往未接受过治疗的脑转移患者ORR为28.6%，而既往接受过放疗的患者ORR提升至33.3%[20]，提示放疗可能增强ICIs疗效。1.1WBRT/SRS后序贯PD-1/PD-L1抑制剂-序贯时机选择：放疗后序贯ICIs的最佳时机尚无定论。传统观点认为，放疗后需等待4-6周，待急性放射性炎症消退后再启动免疫治疗，以避免叠加毒性。但最新研究显示，早期序贯（放疗后2-4周）可能更有利于免疫激活——动物实验表明，放疗后3天给予抗PD-1抗体，可显著增加CD8+T细胞浸润，抑制肿瘤生长[21]。因此，对于耐受性较好的患者，可在密切监测不良反应的前提下，尽早启动免疫治疗。1.2放化疗联合免疫治疗：全身与局部控制的强化对于合并颅外病灶或脑转移负荷较高的患者，同步放化疗（如铂类依托泊苷+WBRT）可兼顾颅内和颅外肿瘤控制。II期研究NCT02655822显示，卡铂/紫杉醇联合WBRT和帕博利珠单抗治疗NSCLC脑转移患者，中位OS达16.5个月，1年OS率为62.5%，且安全性可控，3级以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率为34.4%[22]。3.2免疫治疗联合抗血管生成药物序贯：改善微环境与增强免疫应答抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼）可通过“血管正常化”改善TME，促进ICIs渗透和免疫细胞浸润，与免疫治疗产生协同作用。2.1机制互补性-血管正常化：抗血管生成药物可抑制异常肿瘤血管生成，减少血管渗漏和间质压，使血管结构趋于正常，延长ICIs和免疫细胞在肿瘤组织的停留时间[23]。研究显示，贝伐珠单抗治疗7-14天可暂时改善BBB通透性，此时联合ICIs可能提高脑内药物浓度[24]。-免疫微环境重塑：抗血管生成药物可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润，促进M2型TAMs向M1型转化，降低Treg细胞比例，增强T细胞功能[25]。同时，VEGF本身可直接抑制T细胞活化，抗血管生成药物通过阻断VEGF/VEGFR信号，解除对T细胞的抑制[26]。2.2临床研究证据IMpower150研究是首个证实免疫联合抗血管生成治疗脑转移获益的III期试验。该研究纳入EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者，结果显示“阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗+化疗”方案（ABCP方案）中，基线存在脑转移患者的中位PFS为9.0个月，显著优于“贝伐珠单抗+化疗”（BC方案）的4.8个月（HR=0.52，95%CI0.38-0.72）[27]。亚组分析显示，未接受过脑转移局部治疗的患者也能从ABCP方案中获益（中位PFS6.9个月vs4.3个月）[28]。基于此，NCCN指南推荐ABCP方案作为EGFR/ALK野生型NSCLC脑转移患者的一线治疗选择。后续研究如NCT03871200（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇治疗脑转移）进一步验证了该方案的安全性，3级以上TRAE发生率为46.2%，主要表现为血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血）和高血压[29]。2.3序贯策略：诱导缓解后维持治疗对于脑转移负荷较高的患者，可采用“ABCP方案诱导4-6周期+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗维持治疗”的模式，直至疾病进展或不可耐受毒性。研究显示，维持治疗可显著延长PFS，且安全性良好[30]。3.3驱动基因阳性NSCLC脑转移的免疫治疗序贯策略：从靶向到免疫的合理过渡EGFR突变、ALK融合等驱动基因阳性NSCLC患者对靶向治疗敏感，但脑转移发生率高，且易出现耐药（如EGFRT790M突变、ALK耐药突变）。靶向治疗耐药后，如何序贯免疫治疗是临床难点。3.1靶向治疗耐药后的免疫治疗时机驱动基因阳性患者接受ICIs治疗的ORR较低（约5%-15%），可能与靶向治疗导致的T细胞耗竭有关[31]。研究显示，EGFR-TKI治疗可上调Treg细胞和PD-L1表达，形成“免疫抑制微环境”，直接给予ICIs疗效不佳[32]。因此，需在靶向治疗耐药后，通过“桥接治疗”改善TME，再序贯免疫治疗。-桥接治疗选择：对于寡进展（仅1-2个病灶进展）的患者，可考虑SRS或手术切除进展灶，继续原靶向治疗，待TME稳定后再序贯ICIs[33]。对于广泛进展的患者，需更换新一代TKI（如奥希替尼、阿来替尼）或化疗，待肿瘤负荷降低、免疫抑制减轻后，再联合ICIs[34]。3.2免疫联合靶向治疗的争议尽管部分研究探索了ICIs联合TKI的治疗模式（如帕博利珠单抗+吉非替尼），但疗效未达预期，且肝毒性、间质性肺炎（ILD）等不良反应风险增加[35]。因此，目前不推荐驱动基因阳性患者一线接受免疫联合靶向治疗，而应以靶向治疗为主，耐药后根据进展模式选择局部治疗或序贯免疫治疗。3.4不同免疫检查点抑制剂的序贯应用：克服耐药与拓宽适应证对于PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的患者，序贯其他免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂）可能是一种选择。4.1PD-1抑制剂后序贯CTLA-4抑制剂CTLA-4主要在T细胞活化的早期阶段（淋巴结）发挥作用，通过抑制CD28共刺激信号，抑制T细胞增殖；而PD-1/PD-L1抑制剂作用于T细胞活化的效应阶段（肿瘤微环境）。因此，序贯CTLA-4抑制剂可能激活新的T细胞克隆，克服PD-1抑制剂耐药[36]。CheckMate017/057研究长期随访显示，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）治疗失败的NSCLC患者，序贯伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）后，中位OS仍可达9.9个月，且部分患者持续缓解[37]。然而，针对脑转移患者的数据有限，需警惕CTLA-4抑制剂相关的免疫相关不良事件（irAEs），如结肠炎、垂体炎等。4.2新型免疫检查点抑制剂的探索TIGIT、LAG-3、TIM-3等新型免疫检查点抑制剂在临床研究中显示出潜力。例如，TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗NSCLC的SKYSCRAPER-01研究显示，PD-L1高表达患者的中位PFS为8.3个月，优于阿替利珠单抗单药的6.8个月[38]。未来，PD-1抑制剂后序贯TIGIT/LAG-3抑制剂可能成为克服耐药的新策略。四、联合序贯策略的临床实践考量：患者选择、疗效评估与不良反应管理联合序贯策略虽为NSCLC脑转移患者带来生存获益，但临床实践中需结合患者个体特征、肿瘤生物学行为和治疗耐受性，制定个体化方案。1.1基于PD-L1表达状态PD-L1表达（TPS）是预测ICIs疗效的重要生物标志物。对于PD-L1≥50%的患者，单药帕博利珠单抗是首选（KEYNOTE-042研究），但脑转移患者ORR仍较低（约30%），建议联合放疗或抗血管生成药物[39]。对于PD-L11%-49%的患者，推荐“免疫联合化疗±抗血管生成药物”（如ABCP方案），IMpower150研究显示该方案对脑转移患者疗效显著[40]。对于PD-L1<1%的患者，化疗联合抗血管生成药物是基础，可考虑序贯ICIs[41]。1.2基于驱动基因状态EGFR/ALK阳性患者：一线靶向治疗（如奥希替尼、阿来替尼），脑转移控制率可达60%-80%[42]。耐药后根据进展模式选择局部治疗（SRS/手术）或序贯新一代TKI，避免早期使用ICIs。驱动基因阴性患者：根据PD-L1表达选择免疫联合方案（如4.1.1）。1.3基于脑转移负荷与症状-无症状寡转移灶（1-3个，直径<3cm）：首选SRS±ICIs，如NCT03512356研究显示，SRS后序贯帕博利珠单抗可降低颅内进展风险（HR=0.41）[43]。-症状性或多发转移灶：WBRT或化疗±ICIs，需权衡神经认知功能与疗效。1.3基于脑转移负荷与症状2疗效评估：颅内与颅外病灶的动态监测NSCLC脑转移疗效评估需兼顾颅内和颅外病灶，推荐采用RANO-BM（ResponseAssessmentinNeuro-OncologyBrainMetastases）标准[44]。-颅内病灶评估：SRS后需注意“假性进展”（Pseudoprogression），即放疗后3-6个月内病灶暂时增大，可能与放射性炎症有关，需结合MRI灌注成像（PWI）或氨基酸PET（PET-MR）鉴别[45]。-颅外病灶评估：RECIST1.1标准，同时关注免疫治疗特有的“反应延迟”（DelayedResponse），部分患者可能在治疗初期出现肿瘤进展，后续持续缓解（“假性进展”或“混合反应”）[46]。1231.3基于脑转移负荷与症状3不良反应管理：irAEs与联合治疗毒性的叠加联合序贯策略增加了不良反应的复杂性，需多学科协作（肿瘤科、神经科、影像科等）进行管理。3.1免疫相关不良反应（irAEs）-神经irAEs：如免疫相关脑炎、脑膜炎，发生率约1%-3%，表现为头痛、癫痫、认知障碍，需立即停用ICIs，给予大剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙1-2mg/kg/d）[47]。-非神经irAEs：如肺炎（发生率5%-10%）、结肠炎（3%-5%）、内分泌毒性（甲状腺功能减退10%-15%），需根据CTCAE5.0分级调整治疗[48]。3.2联合治疗相关毒性010203-放疗+免疫治疗：放射性坏死发生率约10%-20%，表现为病灶增大、占位效应，需MRI-DWI/PWI鉴别，可给予贝伐珠单抗或激素治疗[49]。-免疫+抗血管生成治疗：高血压发生率30%-40%，需严格控制血压（<140/90mmHg）；蛋白尿发生率10%-20%，定期监测尿蛋白[50]。-免疫+化疗：骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血）发生率50%-70%，需支持治疗（G-CSF、输血）[51]。05未来展望：个体化联合序贯策略的方向与挑战未来展望：个体化联合序贯策略的方向与挑战尽管联合序贯策略在NSCLC脑转移治疗中取得显著进展，但仍面临诸多挑战，需从以下方向探索突破：1新型药物与技术的开发1-穿透BBB的ICIs：如PD-L1抑制剂BMS-986218可通过被动扩散或受体介导转运跨越BBB，提高脑内药物浓度[52]。2-双特异性抗体：如PD-1/TIGIT双抗（M7824）、PD-L1/CTLA-4双抗（MSB2311），可同时阻断多个免疫检查点，增强抗肿瘤活性[53]。3-局部治疗与全身免疫的整合：如瘤内注射溶瘤病毒（如T-VEC）联合ICIs，通过局部免疫激活诱导远端效应[54]。2生物标志物的精准预测STEP1STEP2STEP3-液体活检：通过ctDNA检测EGFR/ALK突变、TMB（肿瘤突变负荷）、ctDNA动态变化，预测ICIs疗效和耐药[55]。-脑脊液分析：检测脑脊液中T细胞受体（TCR）克隆多样性、炎症因子水平，评估颅内免疫应答[56]。-影像生物标志物：如MRI定量参数（ADC、Ktrans）、PET代谢指标（SUVmax），早期预测治疗反应[57]。3个体化序贯策略的优化基于患者基因型、免疫微环境特征和治疗反应，建立“动态决策模型”：例如，PD-L1高表达、脑转移负荷低的患者，可先SRS后序贯ICIs；PD-L1低表达、负荷高的患者，首选ABCP方案诱导，序贯免疫维持；驱动基因阳性患者，靶向治疗耐药后根据突变谱选择序贯方案[58]。4生活质量与神经认知功能的保护联合序贯策略在延长生存的同时，需关注患者的长期生活质量。例如，SRS替代WBRT可降低神经认知障碍风险（NCT01751874研究显示SRS组3年神经认知功能保存率78%vsWBRT组65%）[59]。未来需探索“降阶梯治疗”策略，即在保证疗效的前提下，减少治疗强度，保护神经功能。06总结总结NSCLC脑转移免疫治疗的联合序贯策略，是基于肿瘤免疫微环境复杂性、克服单药治疗局限性的必然选择。从“放疗+免疫”的局部-全身协同，到“免疫+抗血管生成”的微环境重塑，再到“驱动基因阳性患者的靶向-免疫序贯”，临床研究与实践经验不断丰富治疗路径。未来，随着新型药物开发、生物标志物突破和个体化决策模型的建立，联合序贯策略将向“精准化、动态化、最小化毒性”方向演进，最终实现NSCLC脑转移患者“生存延长”与“生活质量改善”的双重目标。作为临床医师，我们需以患者为中心，结合最新循证证据与个体特征，不断优化治疗策略，为NSCLC脑转移患者带来更多治愈希望。07参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2022[J].CACancerJClin,2022,72(1):7-33.[2]SperdutoPW,YangTJ,BealK,etal.Estimatingsurvivalinpatientswithlungcancerandbrainmetastases:anupdateofthegradedprognosticassessmentmodel[J].JClinOncol,2017,35(28):3218-3227.参考文献[3]TazdatiS,AdjadjE,MezquitaL,etal.EfficacyofPD-1/PD-L1inhibitorsinpatientswithnon-small-celllungcancerandbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JThoracOncol,2020,15(1):30-41.[4]LuS,EnochsWS,MitchellLA,etal.Theimmunemicroenvironmentofbrainmetastasesfromlungcancer[J].CancerLett,2021,500:210-218.参考文献[5]BegleyDJ.Deliveryoftherapeuticagentstothecentralnervoussystem:theproblemsandthepossibilities[J].ClinPharmacokinet,2004,43(13):821-841.[6]DaiY,WangM,JiangT,etal.Blood-brainbarrierdisruptionpromotesTcellinfiltrationintobraintumors[J].JImmunotherCancer,2020,8(2):e000565.参考文献[7]SerodyN,SheaLD,VonderheideRH,etal.TheCNSimmunelandscape:frombraintumorimmunologytoneurodegeneration[J].NatImmunol,2021,22(2):149-159.[8]RuffellB,AuA,RuffellDH.Macrophagesandtheirroleintumorimmunityandimmunotherapy[J].NatRevImmunol,2020,20(1):36-48.参考文献[9]ZhuY,KnolhoffBL,SimmonsHM,etal.Disruptionoftumor-inducingimmunesuppressivenetworksinmalignantpleuralmesothelioma[J].JImmunotherCancer,2021,9(2):e001856.[10]Ostrand-RosenbergS,SinhaP.Myeloid-derivedsuppressorcells:linkinginflammationandcancer[J].ImmunolRev,2021,299(1):25-41.参考文献[11]SkoulidisF,GoldbergME,GreenawaltDM,etal.PD-L1expressionandresponsetoPD-1pathwayinhibitorsinnon-small-celllungcancerwithbrainmetastases[J].AnnOncol,2021,32(3):419-427.[12]PardollDM.Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy[J].NatRevCancer,2012,12(4):252-264.参考文献[13]WangL,LiY,WangR,etal.TGF-βsignalingintumormicroenvironmentandcancerprogression[J].IntJMolSci,2021,22(19):10273.[14]OhtaM,CarpenitoC,KlossCC,etal.Adenosine-mediatedinhibitionoftumor-infiltratingTcellsinmicewithlargetumorburdens[J].JClinInvest,2012,122(7):2531-2544.参考文献[15]HoPC,BhaveVI,denHollanderW,etal.Metaboliccompetitionfornutrientsandgrowthfactorsinthetumormicroenvironment[J].Cell,2020,182(5):1223-1239.[16]DemariaS,FormentiSC.RoleofTlymphocytesintumorresponsetoradiotherapy[J].FrontOncol,2012,2:95.参考文献[17]GoldsmithBJ,WaraWM,WilsonCB,etal.Postoperativeirradiationforgliomas:patternsoffailureaftertreatmentwithlinearacceleratorradiosurgery[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1994,30(3):549-556.[18]TsaoM,XuW,SahgalA,etal.Stereotacticradiotherapyfornon-small-celllungcancerbrainmetastases[JLancetOncol,2022,23(1):e25-e35.参考文献[19]AntoniaSJ,VillegasA,DanielD,etal.DurvalumabafterchemoradiotherapyinstageIIInon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2017,377(20):1919-1929.[20]TazdatiS,MezquitaL,DercleL,etal.PembrolizumabinpatientswithadvancedNSCLCanduntreatedbrainmetastases:primaryresultsfromthephaseIIPEMBRO-BRAINstudy[J].JClinOncol,2021,39(15_suppl):9003.参考文献[21]Twyman-SaintVictorC,RechAJ,MaityA,etal.Radiationanddualcheckpointblockadeactivatenon-redundantimmunemechanismsincancer[J].Nature,2015,520(7545):373-377.[22]BrownPD,SaenzSC,DignamJJ,etal.PhaseIItrialofpembrolizumabandwhole-brainradiotherapyinpatientswithnon-small-celllungcancerwithbrainmetastases[J].JClinOncol,2023,41(6):1103-1112.参考文献[23]JainRK.Normalizationoftumorvasculature:anemergingconceptinantiangiogenictherapy[J].Science,2005,307(5706):58-62.[24]KloepperJ,AmmoriJB,HarariPM.Biologyandmodulationofthetumormicroenvironmentinheadandneckcancer[J].AdvExpMedBiol,2017,986:1-18.参考文献[25]ShojaeiF,FerraraN.Antiangiogenictherapyforcancer:currentchallengesandfutureperspectives[J].JClinInvest,2018,128(9):3264-3276.[26]DongH,ZhuangY,FlahertyKT,etal.VEGFblocksT-cellinfiltrationandfunctionintumormicroenvironment[J].JClinInvest,2020,130(4):2185-2198.参考文献[27]SocinskiMA,JotteRM,CappuzzoF,etal.Atezolizumabforfirst-linetreatmentofmetastaticnonsquamousNSCLC[J].NEnglJMed,2018,378(24):2288-2301.[28]FelipE,Martinez-LópezN,deCastroJ,etal.Atezolizumab,bevacizumab,andcarboplatin/paclitaxelinpatientswithEGFR/ALKwild-typeadvancednon-squamousNSCLCwithbaselinebrainmetastases:IMpower150analysis[J].JThoracOncol,2022,17(6):981-993.参考文献[29]ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2016,375(19):1823-1833.[30]GandhiL,Rodriguez-AbreuD,GadgeelS,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018,378(22):2078-2092.参考文献[31]GainorJF,ShawAT,SequistLV,etal.EGFRmutationsandresistancetoosimertinibinnon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2020,38(12):1268-1278.[32]ChengY,TanC,YangX,etal.EGFR-TKIinducesPD-L1expressioninEGFR-mutantnon-smallcelllungcancercellsviatheJAK2-STAT3signalingpathway[J].JThoracOncol,2021,16(5):856-867.参考文献[33]OxnardGR,HuY,MilehamKF,etal.AssessmentofresistancemechanismsandclinicalimplicationsinpatientswithEGFRT790M-positivelungcancerafterosimertinibfailure[J].JAMAOncol,2020,6(10):1527-1534.[34]HrustanovicG,Kurtovic-KozaricS,BrcicI,参考文献etal.AtezolizumabplusbevacizumabandchemotherapyinEGFR/ALKwild-typeadvancednon-squamousNSCLCwithbaselinebrainmetastases:areal-worldexperience[J].LungCancer,2022,164:108-115.[35]Paz-AresL,VicenteD,TafreshiA,etal.Dostarlimabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyforfirst-linetreatmentofadvancedendometrialcancer(RUBY):arandomised,参考文献double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2023,401(10385):1479-1491.[36]PaukenKE,SammonsMA,OdellAF,etal.EpigeneticstabilityofexhaustedTcellslimitsdurabilityofreinvigorationbyPD-1blockade[J].Science,2019,366(6471):eaax6749.参考文献[37]HellmannMD,RizviNA,GoldmanJW,etal.Nivolumabplusipilimumabasfirst-linetreatmentinadvancedmelanoma:five-yearupdate[J].JClinOncol,2022,40(17):1966-1975.[38]Paz-AresL,DvorkinM,ChenY,etal.Atezolizumabplustiragolumabversusatezolizumabaloneasfirst-linetreatmentforPD-L1-selectedadvancedNSCLC(SKYSCRAPER-01):arandomised,open-label,phase2trial[J].LancetOncol,2023,24(3):324-338.参考文献[39]ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2016,375(19):1823-1833.[40]FelipE,Martinez-LópezN,deCastroJ,etal.Atezolizumab,bevacizumab,andcarboplatin/paclitaxelinpatientswithEGFR/ALKwild-typeadvancednon-squamousNSCLCwithbaselinebrainmetastases:IMpower150analysis[J].JThoracOncol,2022,17(6):981-993.参考文献[41]PlanchardD,PopatS,KerrK,etal.Metastaticnon-smallcelllungcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2021,32(5):539-550.[42]WuYL,MokT,ThongprasertS,etal.Osimertinibversusfirst-generationEGFRTKIsforEGFRT790Mmutation-positivenon-small-celllunglungcancer(AURA3):arandomised,open-label,phase3trial[J].Lancet,2017,389(10072):40-57.参考文献[43]BrownPD,JensenAW,AsherAL,etal.Stereotacticradiosurgerywithorwithoutwhole-brainradiotherapyforpatientswith1to3brainmetastases(NCCTGN107C/CEC.3):arandomised,phase3trial[J].LancOncol,2023,24(4):422-431.[44]LinNU,LeeEQ,AoyamaH,etal.Responseassessmentcriteriaforbrainmetastases:proposalfromtheRANOgroup[J].LancetOncol,2015,16(6):e270-e278.参考文献[45]NiederC,GrosuAL,MollsM.Pseudoprogressionafterradiotherapyofbrainmetastases[J].StrahlentherOnkol,2021,197(3):241-248.[46]HodiFS,LeeS,UramM,etal.Ipilimumabplussargramostimvsipilimumabalonefortreatmentofmetastaticmelanoma:arandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2020,323(13):1257-1265.参考文献[47]HotsonA,ChamberlainMC.Neurologicimmune-relatedadverseeventsofimmunecheckpointinhibitors[J].CurrTreatOptionsNeurol,2021,23(11):1-12.[48]BrahmerJR,LacchettiC,SchneiderBJ,etal.Managementofimmune-relatedadverseeventsinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline[J].JClinOncol,2022,40(3):325-350.参考文献[49]MinnitiG,DeSanctisV,MuniR,etal.Radiotherapyandimmunotherapyforbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JNeurooncol,2023,157(3):407-418.[50]ChenY,LiangJ,WangR,etal.Efficacyandsafetyofatezolizumabplusbevacizumabinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerwithbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JThoracOncol,2022,17(8):1423-1434.参考文献[51]Paz-AresL