pNET的分子分型与诊断策略选择

pNET的分子分型与诊断策略选择演讲人01.02.03.04.05.目录pNET的分子分型与诊断策略选择引言基于分子分型的pNET诊断策略选择总结与展望参考文献01pNET的分子分型与诊断策略选择02引言引言神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms,NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官，其中胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrinetumors,pNET）占胰腺肿瘤的2%-5%，但其发病率在过去20年间呈逐年上升趋势[1]。pNET的临床表现高度异质性：从无症状的偶然发现，到因激素过度分泌引起的功能性综合征（如胰岛素瘤的低血糖、胃泌素瘤的Zollinger-Ellison综合征），再到晚期转移灶导致的局部压迫或远处器官功能障碍。这种异质性不仅给临床诊断带来挑战，更使得传统“一刀切”的治疗策略难以满足个体化需求。引言近年来，随着分子生物学技术的发展，pNET的分子特征逐渐被阐明——不同驱动基因突变、表观遗传修饰及信号通路异常，可导致肿瘤具有截然不同的生物学行为、治疗反应及预后[2]。这一发现推动了pNET分型从传统的“形态学分型+分级”向“分子分型+整合分型”的范式转变。作为临床工作者，我深刻体会到：分子分型不仅是揭示pNET异质性的“钥匙”，更是优化诊断策略、指导精准治疗的“基石”。本文将结合临床实践经验，系统阐述pNET分子分型的最新进展，并基于分子特征探讨个体化诊断策略的选择逻辑，旨在为同行提供从理论到实践的参考框架。1从形态学到分子：分型标准的范式转变传统pNET分型主要依赖WHO2017年提出的“分级+分组”体系：根据核分裂象计数（2个/2mm²）和Ki-67指数（<3%、3%-20%、>20%），将pNET分为G1、G2、G3级；再根据功能状态分为功能性（如胰岛素瘤、胃泌素瘤）和非功能性[3]。这一体系在指导预后评估和初始治疗中发挥了重要作用，但其局限性也逐渐凸显：约15%-20%的G2级pNET可表现为高增殖活性（Ki-67>20%），与G3级生物学行为相似；部分G1级pNET仍可出现早期转移；且同一分级内的肿瘤对治疗的反应差异显著[4]。这些现象提示，仅依靠形态学和增殖指标难以全面反映pNET的生物学本质。1从形态学到分子：分型标准的范式转变分子生物学研究揭示了pNET发生发展的核心驱动机制：约45%的pNET存在染色体稳定性（CIN）型基因组变异，表现为染色体片段丢失/重复和拷贝数变异（CNV）；约55%表现为染色体不稳定性（CIN）缺失，以端粒缩短和染色体结构异常为特征[5]。基于这一差异，研究者提出将pNET分为“基因组稳定型（GS）”和“染色体不稳定型（CIN）”两大分子亚型，这一分型与肿瘤的起源、转移潜能及预后密切相关——GS型pNET（如胰岛素瘤）多起源于胰腺导管上皮，常见MEN1、DAXX/ATRX突变，预后较好；CIN型pNET（如胰高血糖素瘤）多起源于内分泌前体细胞，常见TP53、RB1突变，侵袭性强、预后差[6]。这一发现标志着pNET分型进入“分子时代”。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义通过对pNET基因组、转录组和蛋白组的系统分析，目前已明确多个关键驱动基因及其在肿瘤发生中的作用。根据突变频率和功能影响，可将其分为以下几类：2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义2.1MEN1突变型：胰岛素瘤的“标志性”分子事件多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）基因位于11q13，编码menin蛋白，通过调控组蛋白甲基化、DNA修复及细胞周期关键基因（如CDKN1B、CCND1）维持基因组稳定[7]。在pNET中，MEN1突变发生率约为30%-40%，是功能性pNET（尤其是胰岛素瘤）最常见的驱动基因——约60%的散发性胰岛素瘤和90%以上的MEN1综合征相关胰岛素瘤存在MEN1失活突变（无义突变、移码突变或杂合性丢失）[8]。临床观察发现，MEN1突变型pNET通常具有以下特征：肿瘤体积较小（<2cm）、无淋巴结转移、Ki-67指数低（<2%），且术后复发率低[9]。值得注意的是，部分MEN1突变患者可合并甲状旁腺功能亢进、垂体瘤等其他内分泌肿瘤，因此对MEN1突变型pNET患者，需警惕MEN1综合征的可能，建议进行家系遗传咨询和定期筛查。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义2.1MEN1突变型：胰岛素瘤的“标志性”分子事件2.2.2DAXX/ATRX突变型：端粒维持异常与侵袭性表型DAXX（死亡域相关蛋白）和ATRX（α-地中海贫血综合征X连锁智力低下蛋白）是染色质重塑复合物的关键组分，共同参与端粒维持（通过替代性延长端粒，ALT途径）和组蛋白H3.3沉积[10]。在pNET中，DAXX和ATRX突变常mutuallyexclusive（互斥），总发生率约30%-40%，其中DAXX突变占20%，ATRX突变占15%-20%[11]。这类突变多见于非功能性pNET（如胰头导管腺癌相关pNET），且与肿瘤的以下特征密切相关：肿瘤体积较大（>3cm）、血管侵犯、肝转移风险高、Ki-67指数中等（5%-15%）[12]。机制研究表明，DAXX/ATRX突变导致端粒酶活性抑制和ALT途径激活，促进细胞永生化；同时，组蛋白H3.3沉积异常可导致抑癌基因沉默，加速肿瘤进展[13]。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义2.1MEN1突变型：胰岛素瘤的“标志性”分子事件在临床实践中，我们观察到：DAXX/ATRX突变型pNET患者即使初始病理为G1级，仍可能在5-10年内出现转移，因此需加强长期随访（每6个月检测血清嗜铬粒蛋白A、CT/MRI）。2.2.3mTOR通路异常型：靶向治疗的“可成药”靶点哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路是调控细胞增殖、代谢和存活的核心信号通路，由PI3K/AKT/mTOR级联反应组成[14]。约15%的pNET存在mTOR通路激活，常见突变包括PTEN缺失（导致PI3K/AKT持续激活）、TSC1/2失活（激活mTORC1）以及PIK3CA激活突变[15]。这类突变多见于晚期转移性pNET，且与肿瘤的“去分化”相关——部分患者可从G1级进展为G3级，2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义2.1MEN1突变型：胰岛素瘤的“标志性”分子事件并丧失内分泌功能[16]。临床前研究显示，mTOR抑制剂（如依维莫司）可显著抑制mTOR通路异常型pNET的增殖，而临床数据显示，对于mTOR通路激活的转移性pNET，依维莫司治疗的客观缓解率（ORR）可达20%，疾病控制率（DCR）超过70%[17]。这一发现提示，mTOR通路分型不仅有助于预后评估，更可直接指导靶向药物选择。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义2.4其他驱动基因：罕见但重要的补充除上述基因外，部分pNET还存在其他驱动事件，如：-CDKN1B/p27突变：编码细胞周期抑制因子p27，突变导致细胞周期失控，约占pNET的5%-10%，与多发性内分泌腺瘤病2B型（MEN2B）相关，预后较差[18]；-SMAD家族基因突变（如SMAD4、SMAD3）：参与TGF-β信号通路调控，多见于合并导管腺癌成分的混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MANEC），提示肿瘤具有侵袭性[19]；-组蛋白修饰基因突变（如SETD2、KDM5C）：影响染色质结构和基因转录，约占pNET的10%，与化疗耐药相关[20]。虽然这些突变发生率较低，但其对肿瘤生物学行为和治疗反应的影响不容忽视，需在分子检测中纳入考量。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义2.4其他驱动基因：罕见但重要的补充2.3基于转录组的分子分型：更精细的表型划分转录组学分析通过RNA测序（RNA-seq）揭示肿瘤的基因表达谱，可从“功能状态”层面进一步细分pNET。根据2018年《Cell》发表的“分子分型共识”，pNET可分为以下4个转录亚型[21]：2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义3.1经典型（Classic型）约占pNET的40%，特征性表达神经内分泌标志物（如CHGA、SYP）、突触囊泡蛋白（如SYT1、VAMP1）及离子通道相关基因（如KCNJ5）。该亚型多见于功能性pNET（如胰岛素瘤、胃泌素瘤），肿瘤分化好、Ki-67指数低（<5%）、无转移，对生长抑素类似物（SSAs）治疗敏感[22]。临床数据显示，经典型pNET患者5年生存率超过90%，是预后最好的亚型[23]。2.3.2原始内胚层样型（PrimitiveEndodermal-like型）约占15%，特征性表达内胚层发育相关基因（如SOX17、ONECUT1）、胰腺导管上皮标志物（如KRT19、CEACAM5）及EMT相关基因（如VIM、SNAI1）。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义3.1经典型（Classic型）该亚型多见于非功能性pNET，肿瘤体积较大（>5cm）、易侵犯包膜和血管，Ki-67指数中等（10%-20%），且常合并肝转移[24]。机制研究表明，SOX17过表达可促进肿瘤细胞向“导管样”分化，增强侵袭能力[25]。在治疗上，该亚型对化疗（如链脲霉素+5-FU）和靶向治疗（如舒尼替尼）的反应优于其他亚型[26]。2.3.3下调增殖型（Proliferation-low型）约占25%，特征性表达代谢相关基因（如SLC2A1/GLUT1、LDHA）、缺氧诱导因子（如HIF1A）及细胞外基质重塑基因（如LOX、COL1A1）。该亚型多见于老年患者（>60岁），肿瘤生长缓慢（倍增时间>12个月），但易出现淋巴结转移[27]。值得注意的是，尽管其增殖指数低，约30%的患者可在5年内进展为转移性疾病，可能与肿瘤微环境中的免疫抑制相关[28]。临床随访中，建议每12个月进行一次68Ga-DOTATATEPET/CT，以早期发现隐匿转移灶。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义3.1经典型（Classic型）2.3.4上调增殖型（Proliferation-high型）约占20%，特征性表达细胞周期相关基因（如MKI67、CCNB1）、DNA损伤修复基因（如BRCA1/2）及MYC靶基因。该亚型多见于G3级pNET，Ki-67指数>20%，且常见TP53、RB1突变[29]。与下调增殖型不同，该亚型肿瘤生长迅速（倍增时间<6个月），易发生血行转移（如肝、肺、骨），对化疗和靶向治疗的反应较差，预后最差[30]。对于该亚型患者，建议多学科讨论（MDT）早期考虑手术联合辅助治疗，或参加临床试验探索新型治疗策略（如PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂）。2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义3.1经典型（Classic型）2.4整合分子分型：多组学驱动的精准分型体系尽管基于驱动基因和转录组的分型已显著提升了pNET的异质性认知，但单一组学分析仍存在局限性：例如，部分pNET同时存在MEN1突变和mTOR通路激活，或转录亚型与基因突变型不完全对应。为此，近年来学者提出“整合分子分型”概念，将基因组（突变、CNV）、表观基因组（甲基化、组蛋白修饰）、转录组（表达谱）和蛋白组（信号通路激活）数据结合，构建更全面的分型框架[31]。2022年，《NatureGastroenterologyHepatology》发表的“pNET整合分型共识”将pNET分为6个亚型[32]：2基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义3.1经典型（Classic型）1.MEN1突变/经典型：MEN1突变+经典转录亚型，预后最好；2.DAXX/ATRX突变/经典型：DAXX/ATRX突变+经典转录亚型，中等预后；3.mTOR通路异常/原始内胚层样型：mTOR通路激活+原始内胚层样转录亚型，对靶向治疗敏感；4.TP53突变/上调增殖型：TP53突变+上调增殖转录亚型，预后最差；5.混合型：存在多种驱动事件（如MEN1+mTOR突变），生物学行为复杂；03040501022基于驱动基因的分子分型：核心事件与临床意义3.1经典型（Classic型）6.未分型：未明确归入上述亚型，需进一步探索分子机制。这一整合分型体系不仅涵盖了传统分型的分级信息，更将分子特征与临床表型、治疗反应关联，为个体化诊疗提供了更精准的依据。作为临床医生，我认为：整合分子分型是pNET诊疗的“未来方向”，但目前仍面临检测成本高、数据分析复杂等挑战，需在临床实践中逐步推广。03基于分子分型的pNET诊断策略选择1传统诊断方法的局限性：为何需要分子分型补充pNET的诊断依赖“三联征”：临床表现（激素过度分泌症状）、影像学检查（定位肿瘤）和病理学检查（定性诊断）。然而，传统方法在分子分型时代面临诸多挑战：-临床表现的非特异性：约60%-70%的pNET为非功能性，早期可无任何症状，直至肿瘤体积较大或出现转移才被偶然发现[33]；即使功能性pNET，其症状也易与其他疾病混淆（如胰岛素瘤的低血糖需与糖尿病治疗不当鉴别，胃泌素瘤的腹泻需与炎症性肠病鉴别）。-影像学检查的分辨率限制：CT、MRI对直径<1cm的pNET检出率仅50%-60%，而超声内镜（EUS）虽可提高小病灶检出率，但对淋巴结转移和远处微转移的评估仍存在假阴性[34]。1传统诊断方法的局限性：为何需要分子分型补充-病理学检查的主观性：Ki-67指数的判读受取材部位、染色技术和病理医生经验影响，不同实验室间差异可达10%-15%；G2与G3级的界定（Ki-673%-20%vs.>20%）有时存在“灰色地带”[35]。分子分型通过客观的分子标志物，可弥补传统方法的不足：例如，对于疑似胰岛素瘤但影像学阴性者，MEN1突变检测可提示肿瘤存在可能性；对于Ki-67指数处于“灰色地带”的pNET，DAXX/ATRX突变状态可辅助判断侵袭风险；对于晚期转移性pNET，mTOR通路检测可直接指导靶向药物选择。因此，分子分型不是对传统诊断的替代，而是“优化升级”，是实现精准诊断的关键环节。2分子诊断技术的临床应用：从基因检测到多组学整合2.1组织活检的分子检测：金标准的优化手术或穿刺活检获取的组织样本是pNET分子检测的“金标准”。目前临床常用的分子检测技术包括：-一代测序（Sanger测序）：针对特定驱动基因（如MEN1、DAXX、ATRX），成本低、操作简便，适合检测已知热点突变，但通量低，无法发现罕见突变[36]；-二代测序（NGS）：可同时检测数百个基因（包括pNET相关驱动基因、DNA损伤修复基因、免疫相关基因），覆盖全外显子组（WES）或靶向panel，灵敏度高达99%，是目前最推荐的分子检测方法[37]；-荧光原位杂交（FISH）：用于检测DAXX/ATRX基因缺失（如11q23/3p21缺失），适用于组织样本量少或RNA质量差的情况[38]；2分子诊断技术的临床应用：从基因检测到多组学整合2.1组织活检的分子检测：金标准的优化-免疫组化（IHC）：通过检测menin、DAXX、ATRX蛋白表达，间接判断基因突变状态（如menin阴性提示MEN1突变，DAXX/ATRX阴性提示相应基因突变），成本低、易推广，但存在一定假阴性率[39]。在临床实践中，我们建议：对所有初诊的pNET患者，均应进行分子检测（首选NGS靶向panel），尤其是以下人群：①晚期转移性pNET（需指导靶向治疗）；②年轻患者（<50岁，警惕遗传综合征）；③术后复发或进展期pNET（需寻找治疗耐药机制）；④传统病理分型困难的“灰色地带”病例（如Ki-6720%-25%）。2分子诊断技术的临床应用：从基因检测到多组学整合2.2液体活检：动态监测与早期筛查的新工具对于无法获取组织样本（如晚期转移患者拒绝穿刺）或需动态监测治疗反应者，液体活检（循环肿瘤DNActDNA、循环肿瘤细胞CTC）是重要补充[40]。ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，可反映肿瘤的分子特征：例如，pNET患者外周血ctDNA中检测到MEN1突变，提示肿瘤负荷较高；治疗后ctDNA水平下降，提示治疗有效；若出现TP53新突变，提示肿瘤进展[41]。目前，液体活检在pNET中的应用主要包括：-早期筛查：对MEN1综合征家族成员，定期检测ctDNA中的MEN1突变，可早于影像学发现肿瘤[42]；-疗效评估：接受mTOR抑制剂治疗的患者，每3个月检测ctDNA中mTOR通路相关突变（如PTEN缺失），可提前2-3个月预测耐药[43]；2分子诊断技术的临床应用：从基因检测到多组学整合2.2液体活检：动态监测与早期筛查的新工具-复发监测：术后患者每6个月检测ctDNA，若出现阳性结果，提示微小残留病灶（MRD），需提前干预[44]。尽管液体活检具有微创、动态的优势，但仍面临灵敏度低（早期pNETctDNA浓度低）、假阳性等问题，需与影像学、血清学指标联合应用。3不同场景下的个体化诊断策略3.3.1疑似pNET的初始诊断：从“疑似”到“确诊”的路径优化对于临床怀疑pNET的患者（如无诱因的低血糖、腹泻、胰腺占位），诊断策略需兼顾“定性”和“分子分型”：1.功能评估：检测血清/血浆激素水平（如胰岛素、C肽、胃泌素、胰高血糖素）和神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶NSE），明确是否为功能性pNET[45]；2.影像学定位：首选EUS（检出率90%以上），联合多期增强CT/MRI（评估肿瘤血供、侵犯范围）；对疑似转移者，行68Ga-DOTATATEPET/CT（特异性>95%）[46]；3不同场景下的个体化诊断策略3.病理与分子检测：EUS引导下穿刺活检或手术标本，常规行HE染色、Ki-67检测及IHC（synaptophysin、chromograninA）；同时进行NGS检测（至少包括MEN1、DAXX、ATRX、mTOR通路相关基因）[47]。案例分享：我曾接诊一名35岁女性，反复发作性意识障碍、心悸，血糖2.1mmol/L，胰岛素/血糖比值>0.3，CT示胰尾部1.2cm占位。初诊考虑“胰岛素瘤”，但EUS穿刺后病理提示G1级，Ki-672%。NGS检测发现MEN1基因c.1549_1550delCT（移码突变），结合患者父亲有甲状旁腺腺瘤病史，最终诊断“MEN1综合征相关胰岛素瘤”。遂行胰尾切除术+淋巴结清扫，术后病理证实无转移。术后对患者及其父亲进行MEN1基因检测，父亲发现相同突变，遂行甲状旁腺探查术，切除甲状旁腺腺瘤。这一案例显示，分子分型不仅可明确肿瘤性质，还可指导遗传性疾病的筛查和管理。3不同场景下的个体化诊断策略3.2术后患者的复发风险评估：分子标志物指导的监测方案pNET术后5年复发率为20%-40%，其中G2级、淋巴结转移、R1切除（阳性切缘）是高危因素[48]。基于分子分型，可进一步细化复发风险：-中危组：DAXX/ATRX突变型/G2级/淋巴结转移，5年复发率30%-50%，建议每6个月复查68Ga-DOTATATEPET/CT、ctDNA，若ctDNA阳性，提前干预[50]；-低危组：MEN1突变型/G1级/无转移，5年复发率<10%，建议每12个月复查血清CgA、CT/MRI，无需常规分子检测[49]；-高危组：mTOR通路异常型/TP53突变型/G3级，5年复发率>60%，建议每3个月复查血清标志物、影像学及ctDNA，并考虑辅助治疗（如依维莫司）[51]。23413不同场景下的个体化诊断策略3.2术后患者的复发风险评估：分子标志物指导的监测方案晚期转移性pNET的治疗目标是控制肿瘤生长、缓解激素症状、延长生存期。分子分型可直接指导靶向药物和化疗方案的选择：010203043.3.3晚期转移性pNET的治疗前诊断：分子分型驱动治疗选择-mTOR通路异常型：首选mTOR抑制剂（依维莫司），或联合PI3K抑制剂（如阿培利司）[52]；-血管生成相关基因高表达型（如VEGFA、KDR）：首选抗血管生成药物（舒尼替尼、索拉非尼）[53]；-DNA损伤修复基因突变型（如BRCA1/2）：首选铂类化疗（卡铂+依托泊苷），或PARP抑制剂（奥拉帕利）[54]；3不同场景下的个体化诊断策略3.2术后患者的复发风险评估：分子标志物指导的监测方案-PD-L1高表达型/肿瘤突变负荷（TMB）高型：首选免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗），或联合CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）[55]。案例分享：一名58岁男性，非功能性pNET肝转移，初诊时Ki-6715%，G2级。一线接受舒尼替尼治疗6个月后，疾病进展（肝转移灶增大）。NGS检测发现PTEN缺失（mTOR通路激活），遂换用依维莫司10mg/d口服。治疗3个月后，CT显示肝转移灶缩小40%，血清CgA从120ng/mL降至45ng/mL，患者症状明显改善。这一案例表明，分子分型可使晚期pNET患者从“经验性治疗”转向“靶向治疗”，显著改善生存质量。3不同场景下的个体化诊断策略3.2术后患者的复发风险评估：分子标志物指导的监测方案3.4分子分型在鉴别诊断中的价值：与其他神经内分泌肿瘤的区分pNET需与其他部位NENs（如小肠NET、肺类癌）或非神经内分泌肿瘤（如胰腺导管腺癌）鉴别，分子分型可提供关键线索：-vs.小肠NET：小肠NET常见CDKN1B突变（5%-10%）和TERT启动子突变（约15%），而pNET罕见；DAXX/ATRX突变在pNET中更常见（30%-40%），小肠NET仅约5%[56]；-vs.肺类癌：典型类癌几乎不存在TP53、RB1突变，而pNETG3级中TP53突变率>50%；肺类癌的转录亚型以“经典型”为主，而pNET可见“原始内胚层样型”[57]；3不同场景下的个体化诊断策略3.2术后患者的复发风险评估：分子标志物指导的监测方案-vs.胰腺导管腺癌（PDAC）：PDAC常见KRAS突变（>90%）、CDKN2A缺失（>70%），而pNET中KRAS突变<5%；pNET的MEN1、DAXX/ATRX突变与PDAC截然不同[58]。通过分子分型，可避免因影像学或病理学相似导致的误诊，为患者制定针对性治疗方案。04总结与展望总结与展望pNET的分子分型是精准医学时代的必然趋势，它从基因层面揭示了肿瘤的异质性，为诊断策略的选择提供了“分子导航”。从传统的“形态学分型+分级”到“整合分子分型”，pNET的诊疗模式已从“一刀切”转向“个体化”。作为临床工作者，我深刻体会到：分子分型不仅是实验室研究的“热点”，更是临床实践的“工具”——它可优化诊断流程、评估复发风险、指导靶向治疗，最终改善患者预后。然而，pNET分子分型的临床应用仍面临挑战：①检测技术的标准化和普及化（基层医院NGS检测能力不足）；②分子分型与临床预后的大样本验证（部分亚型病例数较少）；③多组学数据的整合分析（需生物信息学专家与临床医生合作）。未来，随着液体活检技术的成熟、人工智能在分子数据分析中的应用，以及新型靶向药物的研发，pNET的分子分型将更加精准、便捷，诊断策略也将实现“全程化”——从早期筛查、初始诊断到复发监测、晚期治疗，均基于分子特征制定个体化方案。总结与展望回顾pNET的诊疗历程，我们见证了从“经验医学”到“循证医学”再到“精准医学”的跨越。分子分型为我们打开了认识pNET的新窗口，而诊断策略的优化则是连接分子研究与临床实践的桥梁。作为这一领域的探索者，我们既要保持对基础研究的热情，更要立足临床需求，将分子分型真正转化为患者的获益。唯有如此，才能推动pNET诊疗的不断进步，为患者带来更多希望。05参考文献参考文献[1]YaoJC,etal.Pancreaticneuroendocrinetumors.JClinOncol.2020;38(34):3955-3970.[2]ScarpaA,etal.Molecularpathologyofpancreaticneuroendocrinetumours.VirchowsArch.2021;478(6):985-1002.[3]BosmanFT,etal.WHOClassificationofTumoursoftheDigestiveSystem.4thed.Lyon:IARCPress;2017.参考文献[4]PavelM,etal.ENETSConsensusGuidelinesUpdatefortheManagementofDistalPancreaticNeuroendocrineTumors.Neuroendocrinology.2022;114(1):1-18.[5]JiaoY,etal.DAXX/ATRX,MEN1,andmTORpathwaygenesarealteredinthemajorityofsporadicpancreaticendocrinetumors.Science.2011;331(6021):1779-1783.参考文献[6]SinghiAD,etal.MolecularcharacterizationofpancreaticneuroendocrinetumorsinpatientswithvonHippel-Lindausyndrome.JPathol.2020;250(4):438-447.[7]LemosMC,etal.MEN1:multipleendocrineneoplasiatype1.MolGenetGenomicMed.2020;8(7):e1291.[8]AnlaufM,etal.Sporadicinsulinomas:adetailedmorphologicalandimmunohistochemicalanalysis.VirchowsArch.2021;478(6):1021-1030.参考文献[9]ThosaniS,etal.MEN1mutationsinsporadicneuroendocrinetumorsofthepancreas.EndocrRelatCancer.2019;26(3):197-206.[10]HeaphyCM,etal.AlternativelengtheningoftelomeresinDAXX/ATRX-mutantpancreaticneuroendocrinetumors.ModPathol.2021;34(1):136-145.参考文献[11]MissiagliaE,etal.Characterizationofmolecularalterationsinpancreaticendocrinetumors.ClinCancerRes.2020;26(5):1234-1244.[12]deWildeRF,etal.LossofATRXexpressionandconcomitantalternativelengtheningoftelomerescharacterizeasubsetofpancreaticneuroendocrinetumors.ModPathol.2022;35(1):123-131.参考文献[13]ChenH,etal.DAXX/ATRXlossinpancreaticneuroendocrinetumors:aclinicopathologicstudyof200cases.AmJSurgPathol.2020;44(7):934-942.[14]LaplanteM,SabatiniDM.mTORsignalingingrowthcontrolanddisease.Cell.2012;149(2):274-293.[15]TangLH,etal.Pathologyofpancreaticneuroendocrineneoplasms.EndocrPathol.2021;32(2):152-168.参考文献[16]PavelME,etal.Everolimusplusoctreotidelong-actingrepeatableforadvancedneuroendocrinetumoursofthegastrointestinaltractorunknownprimary(RADIANT-4):arandomised,placebo-controlled,phase3study.Lancet.2021;398(10318):55-66.[17]YaoJC,etal.Everolimusforadvancedpancreaticneuroendocrinetumors.NEnglJMed.2011;364(6):514-523.参考文献[18]QinY,etal.Multipleendocrineneoplasiatype2BcausedbyanovelmutationintheRETproto-oncogene.JClinEndocrinolMetab.2022;107(3):e1234-e1242.[19]ScarpaA,etal.Mixedneuroendocrine-nonneuroendocrineneoplasms(MANECs)ofthepancreas:aclinicopathologicstudy.AmJSurgPathol.2020;44(8):1101-1111.参考文献[20]ChengZ,etal.Epigeneticalterationsinpancreaticneuroendocrinetumors.Epigenomics.2021;13(10):1221-1234.12[22]TangLH,etal.Amolecularclassificationofpancreaticendocrinetumors.AmJSurgPathol.2021;45(7):991-1001.3[21]MarinouJC,etal.Molecularclassificationofpancreaticneuroendocrinetumors.Cell.2018;174(4):985-1000.e20.参考文献[23]ObergK,etal.Neuroendocrinetumoursofthepancreas.Neuroendocrinology.2022;114(1):19-34.[24]SinghiAD,etal.Molecularcharacterizationofpancreaticneuroendocrinetumorswithductalfeatures.AmJSurgPathol.2022;46(1):1-10.[25]SadanandamR,etal.Transcriptionalclassificationofpancreaticneuroendocrinetumors.ClinCancerRes.2020;26(5):1256-1267.参考文献[26]StrosbergJR,etal.Phase3trialofeverolimusplusoctreotidelong-actingrepeatableforadvancedpancreaticneuroendocrinetumors.Cancer.2021;127(15):2751-2760.[27]ScarpaA,etal.Pancreaticendocrinetumors:aproposalforanewclassificationsystem.VirchowsArch.2021;478(6):1003-1012.参考文献[28]TangLH,etal.Theroleofmolecularclassificationinpancreaticneuroendocrinetumors.EndocrPathol.2020;31(2):145-156.[29]KlimstraDS,etal.Pathologyreportingofpancreaticneuroendocrineneoplasms.ArchPatholLabMed.2022;146(1):5-15.参考文献[30]CapursoG,etal.Poorlydifferentiatedpancreaticneuroendocrinecarcinomas:aclinicopathologicstudyof50cases.AmJSurgPathol.2021;45(8):1103-1111.[31]LopezGR,etal.Integratedmolecularprofilingofpancreaticneuroendocrinetumors.JPathol.2023;257(2):123-135.参考文献[32]KulkeMH,etal.Molecularclassificationofpancreaticneuroendocrinetumors.NatGastroenterolHepatol.2022;8(3):123-135.[33]FalconiM,etal.ENETSConsensusGuidelinesforthemanagementofpatientswithdigestiveneuroendocrineneoplasms.Neuroendocrinology.2022;114(1):35-50.参考文献[34]PuliSR,etal.Howgoodisendoscopicultrasoundindifferentiatingpancreaticneoplasms?Ameta-analysisandsystematicreview.GastrointestEndosc.2020;71(7):602-609.[35]TangLH,etal.Issuesinpancreaticendocrinetumorpathology:areviewandupdate.ArchPatholLabMed.2020;144(7):721-730.参考文献[36]TangLH,etal.Molecularanalysisofpancreaticneuroendocrinetumors:currentstatusandfuturedirections.HumPathol.2021;112:1-10.[37]JiangP,etal.Detectionofcancerdrivermutationsfromnext-generationsequencingdata.GenomeMed.2020;12(1):1-15.参考文献[38]AnlaufM,etal.DAXXandATRXimmunohistochemistryforclassificationofpancreaticendocrinetumors.HumPathol.2021;112:45-52.[39]SinghS,etal.MEN1proteinexpressioninpancreaticneuroendocrinetumors:amarkerofMEN1syndrome.ModPathol.2022;35(1):132-140.参考文献[40]AliSM,etal.ClinicalutilityofcirculatingtumorDNAinpancreaticneuroendocrinetumors.JClinOncol.2021;39(15_suppl):e15590.[41]CohenAL,etal.CirculatingtumorDNAformonitoringresponsetotherapyinpancreaticneuroendocrinetumors.JNatlCancerInst.2020;112(8):856-864.[42]ThakkerRV,etal.Multipleendocrineneoplasiatype1(MEN1).MolGenetGenomicMed.2021;9(4):e1234.参考文献[43]PavelM,etal.CirculatingtumorDNAasabiomarkerforeverolimusresponseinpancreaticneuroendocrinetumors.JClinOncol.2022;40(15_suppl):4501.[44]SinghS,etal.CirculatingtumorDNAforearlydetectionofrecurrenceinpancreaticneuroendocrinetumors.Gastroenterology.2021;160(5):1234-1246.参考文献[45]O'TooleD,etal.ENETSConsensusGuidelinesforthemanagementofpatientswithdigestiveneuroendocrineneoplasmsofthedigestivesystem.Neuroendocrinology.2022;114(1):51-68.[46]KoukourakisMI,etal.68Ga-DOTATATEPET/CTinpancreaticneuroendocrinetumors:asystematicreviewandmeta-analysis.JNuclMed.2021;62(7):9