个体化用药：纳米孔测序的基因指导

个体化用药：纳米孔测序的基因指导演讲人个体化用药：纳米孔测序的基因指导01传统基因检测技术的瓶颈：个体化用药的现实困境02个体化用药的基石：基因多态性对药物作用的核心影响03挑战与展望：纳米孔测序推动个体化用药的深化与普及04目录01个体化用药：纳米孔测序的基因指导个体化用药：纳米孔测序的基因指导引言：从“千人一方”到“量体裁衣”——个体化用药的时代呼唤在临床诊疗的漫长历程中，药物治疗始终是核心手段。然而，传统“一刀切”的用药模式常面临疗效不一、不良反应频发的困境：相同剂量的药物在不同患者体内可能产生截然不同的血药浓度与治疗效果，部分患者甚至因严重不良反应被迫中断治疗。这一现象的背后，是基因多态性对药物代谢、转运、靶点结合等关键环节的深刻影响。随着精准医疗理念的兴起，个体化用药——基于患者基因、生活方式、环境因素等制定“量体裁衣”的治疗方案——已成为现代临床药学与肿瘤学、遗传病学等学科交叉融合的必然方向。在这一进程中，基因检测技术扮演着“导航仪”的角色。从早期的PCR技术到一代测序、二代测序（NGS），基因检测逐步实现了从单基因到多基因、从已知变异到未知探索的跨越。个体化用药：纳米孔测序的基因指导然而，传统技术在长片段检测、实时分析、便携性等方面仍存在瓶颈，难以完全满足个体化用药对“快速、全面、精准”的需求。直至纳米孔测序技术的出现，以其长读长、实时测序、直接检测修饰碱基等独特优势，为个体化用药的基因指导带来了革命性突破。作为一名深耕临床分子诊断领域多年的从业者，我深刻体会到纳米孔测序不仅是一种技术革新，更是推动个体化用药从“实验室研究”走向“床旁决策”的关键力量。本文将结合临床实践与前沿进展，系统阐述纳米孔测序如何通过基因指导重塑个体化用药的实践路径。02个体化用药的基石：基因多态性对药物作用的核心影响个体化用药的基石：基因多态性对药物作用的核心影响个体化用药的核心逻辑在于：患者的遗传背景决定了药物在其体内的“命运”。从药物进入体内的吸收、分布、代谢到排泄，再到与靶点的相互作用，每个环节均受基因调控。理解基因多态性对这些环节的影响，是实现个体化用药的理论前提。药物代谢酶基因多态性：决定药物清除效率的“双刃剑”药物代谢是影响药效与安全性的关键环节，其中细胞色素P450（CYP）酶家族是外源性物质（包括药物）代谢的主要酶系。CYP基因的多态性可导致酶活性显著差异，形成“快代谢型（EM）”“中间代谢型（IM）”“慢代谢型（PM）”和“超快代谢型（UM）”等表型，直接影响药物血药浓度与作用时间。以抗凝药物华法林为例，其代谢依赖CYP2C9酶，而CYP2C92和CYP2C93等位基因可导致酶活性下降，使PM患者华法林清除率降低，若按常规剂量给药，极易出现出血风险。临床研究显示，携带CYP2C93/3基因型的患者，华法林维持剂量仅为野生型的30%-40%。此外，氯吡格雷需经CYP2C19酶激活，其2和3等位基因可导致“失功能”表型，使患者对氯吡格雷反应低下，增加心血管不良事件风险。美国FDA已明确要求，在使用华法林、氯吡格雷等药物前，需进行CYP2C9、CYP2C19等基因多态性检测，以指导剂量调整或药物替代选择。药物转运体基因多态性：调控药物分布的“守门人”药物转运体（如P-糖蛋白、OATP1B1等）负责药物在细胞膜内外的跨膜转运，影响药物的吸收、组织分布和排泄。ABCB1（编码P-糖蛋白）基因多态性可改变其外排功能，导致药物在脑、肠道等组织的浓度变化。例如，ABCB1C3435T位点的TT基因型可使地高辛的生物利用度降低，影响其疗效；而OATP1B1SLCO1B1基因的521T>C变异，可减少他汀类药物在肝脏的摄取，增加肌病风险。药物靶点基因多态性：决定药物敏感性的“锁与钥匙”药物靶点的基因变异是影响疗效的直接因素。在肿瘤治疗中，表皮生长因子受体（EGFR）基因的19号外显子缺失、21号外显子L858R突变是非小细胞肺癌（NSCLC）对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如吉非替尼、厄洛替尼）敏感的关键预测标志物。研究显示，携带EGFR敏感突变的患者，TKI治疗的客观缓解率（ORR）可达60%-80%，而野生型患者ORR不足10%。相反，KRAS基因12/13密码子突变可导致西妥昔单抗、帕尼单抗等抗EGFR单克隆抗体失效，因此该基因检测已成为转移性结直肠癌患者用药前的“必选项”。药物靶点基因多态性：决定药物敏感性的“锁与钥匙”（四）人类白细胞抗原（HLA）基因多态性：预测药物不良反应的“预警雷达”HLA分子在免疫应答中呈递抗原，其基因多态性是导致药物超敏反应（如卡马西平所致Stevens-Johnson综合征，SJS）的重要遗传因素。HLA-B15:02等位基因与亚洲人群卡马西平诱导的SJS强相关，携带者发生SJS的风险较非携带者增加1000倍以上。因此，HLA-B15:02基因检测已在东南亚、中国等地区成为卡马西平、苯妥英钠等芳香族抗癫痫药物用药前的常规筛查项目。综上，基因多态性通过多维度、多通路影响药物作用，为个体化用药提供了明确的干预靶点。然而，传统基因检测技术在复杂变异检测、动态监测等方面的局限，使得这些基因信息难以充分转化为临床决策依据。纳米孔测序技术的出现，为破解这一难题提供了全新可能。03传统基因检测技术的瓶颈：个体化用药的现实困境传统基因检测技术的瓶颈：个体化用药的现实困境在纳米孔测序技术成熟之前，PCR、一代测序（Sanger测序）、二代测序（NGS）等技术是个体化用药基因检测的主要手段。这些技术在推动精准医疗发展的同时，也暴露出诸多局限性，难以满足临床对“快速、全面、精准”的检测需求。PCR技术：单靶点检测的“狭窄视角”PCR技术（包括实时荧光定量PCR、数字PCR等）凭借其高灵敏度、低成本的优势，成为临床基因检测的“常规武器”。但其核心局限在于“靶向性”——仅能针对已知、预设的基因位点进行检测，无法覆盖未知变异或大片段结构变异。例如，在检测EGFR突变时，PCR需预先设计探针针对19del、L858R等常见位点，若出现罕见突变（如G719X、S768I）或exon20插入突变，则可能出现漏检。此外，PCR难以检测基因拷贝数变异（CNV）、基因重排等复杂变异，而这些变异在肿瘤靶向治疗中具有重要指导意义（如HER2基因扩增与曲妥珠单抗疗效相关）。PCR技术：单靶点检测的“狭窄视角”（二）一代测序（Sanger测序）：低通量与长片段检测的“两难选择”Sanger测序被誉为“金标准”，其检测结果准确可靠，适用于单基因、短片段（<1000bp）的变异检测。然而，其通量低（每次反应仅能检测1个基因）、成本高、周期长（通常需3-5天），难以满足多基因联合检测的需求。例如，在肿瘤药物基因组学检测中，需同时检测数十个与药物代谢、靶点、不良反应相关的基因，若采用Sanger测序，不仅成本高昂，且报告周期可能延误治疗时机。此外，Sanger测序对长片段重复序列、倒位等复杂变异的检测能力有限，而这类变异在遗传性疾病（如杜氏肌营养不良症）的用药指导中至关重要。二代测序（NGS）：数据解读与临床转化的“鸿沟”NGS技术通过高通量测序，可在单次检测中覆盖数百至数万个基因位点，极大地提升了基因检测的效率，已成为肿瘤、遗传病等领域的主流检测手段。但NGS在个体化用药中的应用仍面临三大瓶颈：1.读长短的固有缺陷：NGS的读长通常为50-300bp（Illumina平台），难以跨越重复序列、假基因区域，导致复杂变异（如基因倒位、平衡易位、长片段插入/缺失）的检测灵敏度低。例如，在检测BRCA1基因的大片段缺失时，短读长NGS易因序列重复导致比对错误，需结合长片段PCR或MLPA技术验证，增加了检测成本与周期。二代测序（NGS）：数据解读与临床转化的“鸿沟”2.数据解读的复杂性：NGS产生海量数据，其变异注释、功能预测、临床意义解读需依赖生物信息学工具。然而，部分变异（如意义未明变异，VUS）的临床意义尚不明确，可能导致检测结果无法指导临床决策。此外，NGS的检测流程（文库构建、测序、数据分析）标准化难度大，不同实验室间的结果一致性有待提高。3.实时性与便携性的不足：传统NGS平台（如IlluminaHiSeq）体积庞大、操作复杂，需在中心实验室完成，检测周期通常为1-2周，难以满足急诊或基层医院的快速检测需求。例如，脓毒症患者需在数小时内明确病原体及其耐药基因，以指导抗菌药物选择，而NGS的检测时效显然无法匹配这一需求。传统技术在动态监测中的“乏力”个体化用药并非“一劳永逸”，尤其在肿瘤治疗中，肿瘤细胞可通过基因突变产生耐药性，需动态监测基因变异以调整治疗方案。传统技术（如NGS）的检测周期长、成本高，难以实现频繁监测。例如，非小细胞肺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后，约50%-60%会出现T790M耐药突变，此时需更换第三代TKI（如奥希替尼），但传统NGS需1-2周才能出结果，可能延误治疗窗口。综上，传统基因检测技术在检测范围、效率、实时性等方面的局限，使得个体化用药的基因指导难以实现“全程化、精准化”。纳米孔测序技术的出现，以其颠覆性的技术特性，为这些难题的解决提供了突破口。传统技术在动态监测中的“乏力”三、纳米孔测序的技术革命：原理、优势与在个体化用药中的独特价值纳米孔测序是一种基于电学原理的单分子测序技术，其核心是通过检测DNA/RNA分子穿过纳米孔时引起的电流变化，实时读取碱基序列。与传统的“边合成边测序”（Sanger、NGS）或“边连接边测序”（IonTorrent）不同，纳米孔测序实现了“边穿过边测序”，这一根本性变革带来了诸多技术优势，使其在个体化用药的基因指导中具有不可替代的价值。（一）纳米孔测序的技术原理：从“物理信号”到“遗传信息”的解码纳米孔测序系统主要由三部分组成：纳米孔芯片、测序反应液与信号检测设备。纳米孔是一种直径约1-2nm的生物或固态孔道，嵌入在绝缘膜中。当电压施加于膜两侧时，离子可通过纳米孔形成微弱电流。传统技术在动态监测中的“乏力”单链DNA（ssDNA）分子在电场驱动下穿过纳米孔时，不同碱基（A、T、C、G）会特异性地改变离子电流的大小与持续时间，形成独特的“电流特征峰”。通过高灵敏度传感器检测这些电流信号，并利用机器学习算法将其解码为碱基序列，从而实现实时测序。以牛津纳米孔技术（ONT）的MinION设备为例，其纳米孔为α-溶血素蛋白（由金黄色葡萄球菌分泌），可容纳ssDNA穿过；而PacBio的SequelⅡ则采用SMRT（单分子实时）技术，通过零模波导（ZMW）孔观察DNA聚合酶合成碱基时的荧光信号。尽管技术细节不同，但核心逻辑均为“单分子直接检测”，无需PCR扩增，可保留DNA的天然修饰信息（如甲基化、羟甲基化）。纳米孔测序的核心优势：破解个体化用药检测难题的“钥匙”长读长：跨越复杂变异的“望远镜”纳米孔测序的读长可达数百kb至数Mb（ONTMinION平均读长10-100kb，最长可达2Mb），远超NGS的50-300bp。这一优势使其能够轻松跨越重复序列、假基因区域，准确检测复杂变异。例如，在检测囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因的突变时，约10%的患者携带大片段缺失（如exon22-24del），短读长NGS易因与假基因CFTRP1序列同源导致漏检，而纳米孔测序可直接跨越该区域，实现精准检测。在肿瘤领域，长读长可全面解析基因重排（如ALK、ROS1融合）、微卫星不稳定性（MSI）等，为靶向药物选择提供更全面的依据。纳米孔测序的核心优势：破解个体化用药检测难题的“钥匙”实时性：床旁决策的“加速器”纳米孔测序可在数小时内（如MinION最快6小时完成测序）完成从样本制备到数据分析的流程，实现“样本进-结果出”的快速检测。这一特性使其在急诊、基层医院等场景具有巨大应用潜力。例如，在新生儿癫痫的急救中，通过纳米孔测序快速检测SCN1A、KCNT1等癫痫相关基因，可在24小时内明确病因，指导抗癫痫药物选择（如SCN1A突变患者需避免使用钠通道阻滞剂苯妥英钠），显著改善预后。3.便携性与可及性：精准医疗下沉的“推手”纳米孔测序设备（如MinION、GridION）体积小巧（仅笔记本大小），无需依赖大型实验室，可在基层医院、现场检测（如疫情前线、资源匮乏地区）使用。结合云端数据分析平台，可实现“现场采样-实时测序-远程解读”的一体化模式。例如，在结核病高发地区，通过便携式纳米孔测序设备直接检测痰标本中的结核分枝杆菌及其耐药基因（如rpoB、katG），可在数小时内完成诊断与耐药性评估，指导一线抗结核药物的选择，减少耐药结核的传播。纳米孔测序的核心优势：破解个体化用药检测难题的“钥匙”实时性：床旁决策的“加速器”4.直接检测修饰碱基：表观遗传调控的“解码器”传统NGS需通过亚硫酸氢盐处理等方法检测DNA甲基化，会破坏DNA模板且无法区分5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）。而纳米孔测序可直接识别碱基修饰，无需PCR扩增，保留DNA的天然状态。例如，在肿瘤治疗中，MGMT基因启动子区甲基化是胶质瘤患者对替莫唑胺敏感的预测标志物，纳米孔测序可同时检测甲基化状态与基因突变，为治疗方案制定提供双重信息。5.低起始样本量：微量样本检测的“放大器”纳米孔测序的单分子检测特性使其对样本量的要求极低，仅需10-100ngDNA（甚至单细胞水平），适用于液体活检（如循环肿瘤DNA、ctDNA）、穿刺活检等微量样本检测。在肿瘤用药指导中，ctDNA的动态监测可反映肿瘤负荷与耐药突变的出现，纳米孔测序的长读长与高灵敏度使其能够捕获低频突变（突变频率<1%），为早期耐药预警提供可能。纳米孔测序与个体化用药的“精准适配”纳米孔测序的技术优势使其能够覆盖个体化用药的“全链条需求”：从用药前的基因分型（如药物代谢酶、靶点检测），到用药中的动态监测（如耐药突变、药物浓度相关基因表达变化），再到用药后的不良反应预警（如HLA基因检测）。与NGS相比，纳米孔测序在“复杂变异检测”“实时决策”“基层可及性”等方面的优势，使其更符合个体化用药“精准、快速、普及”的发展方向。四、纳米孔测序在个体化用药中的临床应用实践：从基因到治疗的全流程覆盖纳米孔测序的技术优势已逐步转化为临床应用价值，在肿瘤、遗传病、感染性疾病、药物基因组学等多个领域展现出“指导用药”的强大能力。以下结合具体案例，阐述纳米孔测序如何实现从基因检测到治疗方案制定的闭环。纳米孔测序与个体化用药的“精准适配”（一）肿瘤精准治疗：长读长解析复杂变异，靶向药物选择“有的放矢”肿瘤是个体化用药最具代表性的领域，其驱动基因的复杂性（点突变、融合、CNV等）对检测技术提出了极高要求。纳米孔测序的长读长特性使其能够全面解析肿瘤基因组，为靶向药物选择提供“全景式”依据。1.非小细胞肺癌（NSCLC）：EGFR与ALK融合的精准检测NSCLC患者中，EGFR突变（15%-20%）和ALK融合（3%-7%）是EGFR-TKI和ALK-TKI治疗的关键靶点。传统NGS因读长短，难以准确检测ALK融合的断裂点（如EML4-ALK有多种融合亚型，不同亚型对TKI的敏感性不同），而纳米孔测序可直接跨越融合区域，明确断裂点位置与融合伴侣。例如，一项研究采用纳米孔测序检测50例NSCLC患者的ALK融合，纳米孔测序与个体化用药的“精准适配”与FISH（金标准）和NGS的符合率达100%，且成功鉴定出3例NGS漏检的罕见融合亚型（如KIF5B-ALK）。此外，纳米孔测序可同步检测EGFR突变与T790M耐药突变，指导奥希替尼等第三代TKI的使用。2.结直肠癌（CRC）：RAS/BRAF突变与HER2扩增的联合检测结直肠癌患者中，KRAS/NRAS突变（40%-50%）是抗EGFR抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）耐药的主要因素，而BRAFV600E突变（5%-10%）提示预后不良。纳米孔测序可同时检测KRAS/NRAS/BRAF的点突变与CNV，以及HER2基因扩增（与抗HER2治疗相关）。例如，一例转移性结直肠癌患者，传统NGS检测显示KRAS野生型，但纳米孔测序进一步发现HER2基因扩增（拷贝数>8），患者接受曲妥珠单联合化疗后，肿瘤负荷显著下降。纳米孔测序与个体化用药的“精准适配”液体活检：ctDNA动态监测指导耐药后治疗肿瘤治疗过程中，耐药突变的出现是治疗失败的主要原因。纳米孔测序的长读长与高灵敏度使其能够通过ctDNA检测低频耐药突变（如EGFRC797S突变，第三代TKI耐药的常见机制）。例如，一例晚期NSCLC患者在奥希替尼治疗6个月后出现进展，纳米孔测序ctDNA检测发现EGFRC797S突变与MET扩增，随即调整方案为MET-TKI（卡马替尼）联合奥希替尼，肿瘤再次得到控制。药物基因组学：多基因联合检测实现“剂量个体化”药物基因组学通过检测药物代谢酶、转运体、靶点基因的多态性，指导药物剂量调整，避免不良反应。纳米孔测序的多基因联合检测能力，使其能够一次性覆盖药物基因组学核心基因，提升检测效率。药物基因组学：多基因联合检测实现“剂量个体化”心血管药物：华法林与氯吡格雷的剂量指导华法林的剂量需根据CYP2C9和VKORC1基因多态性调整。传统方法采用PCR检测常见位点（如CYP2C92/3、VKORC1-1639G>A），但纳米孔测序可覆盖CYP2C9基因的全长，检测罕见变异（如CYP2C95-11），实现更精准的剂量预测。例如，一例房颤患者携带罕见的CYP2C98等位基因，纳米孔测序预测其华法林维持剂量为2mg/日，较传统模型计算的3.5mg/日更符合实际需求，避免了出血风险。药物基因组学：多基因联合检测实现“剂量个体化”抗癫痫药物：HLA基因筛查预防严重不良反应卡马西平、苯妥英钠等芳香族抗癫痫药物可诱发SJS/TEN（中毒性表皮坏死松解症），与HLA-B15:02等位基因强相关。纳米孔测序可同时检测HLA-B15:02与其他药物不良反应相关基因（如HLA-A31:01与卡马西平过敏、HLA-B58:01与别嘌醇超敏反应），实现“一站式”用药安全评估。在东南亚地区，通过纳米孔测序对癫痫患者进行HLA基因筛查，已使SJS的发生率降低了80%以上。（三）感染性疾病：病原体快速鉴定与耐药基因检测指导抗菌药物选择感染性疾病的个体化用药关键在于“精准抗感染”——快速明确病原体种类及其耐药性，以指导抗菌药物的合理使用。纳米孔测序的实时性与便携性，使其成为感染性疾病诊断的“利器”。药物基因组学：多基因联合检测实现“剂量个体化”结核病：耐药结核的早期预警结核分枝杆菌的耐药性主要与rpoB（利福平耐药）、katG（异烟肼耐药）、embB（乙胺丁醇耐药）等基因突变相关。传统药敏试验需2-8周，而纳米孔测序可直接从痰标本中提取DNA，6-12小时内完成病原体鉴定与耐药基因检测。例如，在非洲结核病高发地区，采用便携式纳米孔测序设备对疑似耐药结核患者进行检测，使利福平耐药患者的治疗方案调整时间从平均14天缩短至2天，显著降低了病死率与传播风险。药物基因组学：多基因联合检测实现“剂量个体化”血流感染：病原体宏基因组测序指导抗菌药物升级/降级血流感染是临床急症，早期经验性抗菌药物选择直接影响预后。传统血培养需24-48小时，而纳米孔测序的宏基因组测序（mNGS）可直接从全血中提取病原体核酸，4-6小时内鉴定病原体种类（如细菌、真菌、病毒）及耐药基因。例如，一例脓毒性休克患者，血培养阴性，纳米孔测序mNGS检出肺炎克雷伯菌，并检出blaKPC基因（碳青霉烯酶基因），临床据此调整为美罗培南联合替加环素，患者病情迅速好转。遗传性疾病：罕见病用药的“基因导航”遗传性疾病的个体化用药需基于致病基因的精准诊断，以对症治疗或替代治疗。纳米孔测序的长读长优势使其能够检测遗传病中的复杂变异（如动态突变、大片段缺失/重复），为用药提供依据。遗传性疾病：罕见病用药的“基因导航”庞贝病：酶替代治疗前的基因分型庞贝病是由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突变导致溶酶体贮积症，需终身注射酶替代药物（如伊米苷酶）。GAA基因有超过300种致病突变，包括点突变、大片段缺失等。纳米孔测序可全面检测GAA基因的变异类型，明确突变类型与功能影响，指导治疗剂量调整（如纯合子缺失患者需更高剂量）。遗传性疾病：罕见病用药的“基因导航”杜氏肌营养不良症（DMD）：外显子跳跃治疗的靶点筛选DMD是由DMD基因突变（多为外显子缺失）导致的致死性遗传病，外显子跳跃疗法（如eteplirsen）可通过跳过缺失突变的外显子，恢复抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的表达。纳米孔测序可准确检测DMD基因的外显子缺失情况，确定可跳跃的外显子组合，为个体化治疗方案设计提供依据。04挑战与展望：纳米孔测序推动个体化用药的深化与普及挑战与展望：纳米孔测序推动个体化用药的深化与普及尽管纳米孔测序在个体化用药中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临准确性、标准化、成本等挑战。同时，随着技术的迭代与多组学整合的深入，纳米孔测序有望在未来进一步推动个体化用药的“全程化、智能化、普及化”。当前面临的主要挑战1.测序准确性的提升需求：纳米孔测序的单碱基准确性目前约95%-98%（ONT），低于NGS的99.9%，尤其在同源区域或低质量样本中易出现错漏。虽然通过高深度测序（>100x）或算法优化可部分弥补，但准确性仍是限制其在临床广泛应用的关键因素。2.数据分析与标准化难题：纳米孔测序的长读长数据比对（如重复区域、复杂结构变异）需专用算法（如minimap2、winnowmap），而临床解读缺乏统一标准（如VUS的处理流程）。此外，不同实验室的样本制备、测序流程、参数设置存在差异，导致结果可比性不足。3.成本与医保覆盖的制约：纳米孔测序的试剂成本（如FlowCell）虽逐年下降，但仍高于传统PCR；且多数检测项目未纳入医保，患者自费负担较重，限制了其在基层医院的普及。当前面临的主要挑战4.临床转化与证据链的完善：纳米孔测序指导用药的临床研究（如随机对照试验）仍较少，多数数据为回顾性研究或小样本试验，其临床有效性需更多高级别证据支持。例如，纳米孔测序指导的华法林剂量调整能否显著降低出血事件，仍需大规模前瞻性研究验证。未来发展方向与展望技术迭代：准确性与通量的双重提升未来纳米孔测序技术将聚焦“高准确性”与“高通量”的平衡。例如，ONT的“Ultra-LongReads”技术可将读长提升至1Mb以上，结合“ReadUntil”技术（实时测序并选择目标片段），可大幅提升复杂变异的检测灵敏度；而PacBio的“HiFiReads”（通过环形一致性测序，CCS，提高准确性）则可达到99.9%的单碱基准确性，满足临床检测的“金标准”要求。未来发展方向与展望多组学整合：从“基因组”到“全景分子图谱”纳米孔测序的优势不仅限于基因组，还可直接检测转录组（RNA-seq，可识别融合基因、可变剪切）、表观基因组（甲基化、羟甲基化）、蛋白组（通过纳米孔抗体检测）等。多组学联合分析可更全面地揭示药物作用的分