【《丹参粉针剂生产车间设计》8500字（论文）】

中文摘要目的：根据2010修订版GMP规范，设计年产量为一千万支丹参粉针剂的生产车间。方法：通过查阅书籍、文献，根据丹参粉针剂市场需求的调查确定年产量为一千万支。根据物料衡算进行设备选型，在保证完成生产量的前提下，尽量选择体积小、节能设备，再依据生产特点进行车间设计。结果：依据批产量、物料衡算等相关数据，选择了符合生产要求的车间设备，进行了合理的车间设计，设计出了合理的工艺流程框图、车间平面布置图、设备一览表、人物流走向图。结论：依据GMP生产标准，并将生产区分为一般生产区和B、C、D级洁净区，可以满足一千万支丹参粉针剂的车间生产要求。关键词：丹参粉针剂；物料衡算；车间设计前言丹参的味道偏苦、药性偏寒，系属于心经和肝经。可以化瘀血、安心神。经研究发现丹参可以有效治疗缺血性疾病,如冠状动脉粥样硬化性心脏病等,丹参的水溶性成分可以促进血管生成,使缺血的组织得到供血[1]。而丹参的水溶性成分，如丹酚酸可以缓解因为缺氧而诱导受到伤害的心肌细胞。丹参素不仅能够保护心肌而且有效防止血液栓塞,对肝纤维化的防治、抗炎和增强免疫等都有一定的治疗作用[2-3]。丹参具备普遍的药用价值，将其制成丹参粉针剂后的安全性更强、疗效更明显、稳定性更好，在真空条件下，药品不易水解氧化，用量少且见效快。丹参粉针剂能够医治冠状动脉，加快血流量，避免心肌梗塞，在临床上对冠心病、心绞痛、胸部绞痛等疾病有良好的改善效果[4-5]。在最近几年，心血管疾病致死率逐渐升高，而传统的单个靶点、针对性较好的药物一般治疗的成果不好、副反应较多等缺点[6]。在治疗心血管疾病中丹参粉针剂有良好的效果，具有多种成分,多个靶点,整体性的优点[7]。目前国内只有哈药集团中药二厂负责丹参粉针剂的工艺研究和批量生产。此次丹参粉针剂车间设计是以丹参为原料，通过配液、灌装，在无菌条件下进行半压塞，经过预冻、一次干燥、二次干燥、压塞、包装等过程完成生产。通过此次丹参粉针剂车间设计的学习，可以掌握粉针剂的生产工艺流程、技术要点。目前关于丹参的性质和研究成果较多，经过此次对一千万支丹参粉针剂的车间设计，可以很好的了解粉针剂车间生产，充分了解粉针剂车间特点。文献综述1历史背景丹参最早收载于《神农本草经》，而在《吴普本草》、《本草图经》等书中都有收录。在《滇南本草》本书中记录了丹参可以生血、养心。在早些年，丹参以片剂的剂型开展最快，丹参粉针因为中药注射剂品质效果较多以至于开展较慢，但由于其确切的疗效成为医院治病救人时的常用剂型[8]。2药理作用机制丹参是一类具有多种有效组分、多个靶点的中药，在临床上，它既可单独使用也可以和其他中西药联合[9]，对心脑血管疾病可以有效医治，并且减少由于氧化应激造成的损伤。丹参的有效成分主要有丹参酮、丹参素等。丹参素具有多种药理活性，主要通过增加血流量以降低心肌的耗氧量、其抗肿瘤作用通过抑制肿瘤细胞DNA合成和增殖、还可以抑制溶血性链球菌等[10]。通过研究证明，丹参主要通过降低释放血管内皮收缩因子、增强舒张因子活性，从而抑制血栓的形成[11-12]。经实验研究显示，丹参粉针剂可以扩张冠状动脉，加快血液循环，抗血栓的形成，防止心肌供血、供氧不足，所以它可用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、胸闷等疾病。3丹参粉针剂的特点丹参粉针剂主要的工艺过程为真空冷冻干燥，通过这种方法制得的针剂具有如下特点:由于在冷冻条件下干燥，所以体积几乎不变，保持原来的结构；在冻干过程中能够蒸发丹参提取液中大部分水分，而且使丹参中的有效成分能够长时间保存且不变质；经过冻干后的丹参的结构疏松，在加水稀释后丹参粉能够快速溶解，并且保持原有的药理活性不变。4市场前景在近几年，国内心血管疾病的发病率逐渐上升，因此丹参制剂发展较为迅速。丹参片剂主要用于患有慢性心血管疾病的患者能够暂缓病痛，滴丸剂使用价格比较高昂，只适合用于少部分患者，而丹参粉针纯度高，用量少，起效快，副作用小，价格适中，所以目前是国内医药市场中销售量最大品种的之一[13]。作为治疗心血管疾病的常用药物，丹参粉针剂有良好的市场前景，所以此次选择丹参粉针剂的车间设计。设计部分1设计基础及设计依据1.1生产规格生产规格如表1所示表1生产规格产品名称生产规模（万支/批）含量生产方式丹参粉针剂1299%间歇式生产1.2设计依据《中华人民共和国药典（2020版）》《民用建筑设计通则（GB50352-2005）》《医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008）》《洁净厂房设计规范（GB50073-2013）》《药品生产质量管理规范（2010年修订版）》《工业三废排放试行标准（GBJ4-1973）》2工艺概述2.1工艺流程详述2.1.1原辅料称量与准备:丹参片和甘露醇需经过脱包、清洁后送入配制间。丹参提取过程如下[14]：取洗净的丹参片，加入水进行煎煮三次，依次分别为2h、1.5h、1.5h，制得浓缩液每ml含丹参1.5g-2g，向所得的浓缩液中加入适量乙醇至含醇量为75%，冷藏8小时后再过滤，加入6倍的纯化水静置4h，加入乙醇至含醇量为85%，放置4h后过滤，加6倍纯化水，静置2h。将沉淀过滤，向滤液中加入活性炭脱色并过滤，边搅拌边用10%NaHCO3溶液将pH调至6.8，将药液超滤后即可得到丹参提取液。经过实验研究，丹参粉针剂选用20%的甘露醇为赋形剂效果最好。2.1.2药液的配制:配制前要对生产区进行清场检查（如：上批留下的记录、工具等），检查设备等。按照生产处方，将得到的丹参提取液和20%的甘露醇加入配制罐中混合，搅拌30min，将药液通过除菌过滤器过滤，灌装于5ml已灭菌的小瓶中，进行半压塞。经检查合格后送至灌装室。2.1.3西林瓶:将西林瓶脱去外包装，并进行内包装的清洁，以防止污染药液。将西林瓶放至理瓶机上进行整理，传至洗瓶机上进行清洗，在隧道烘箱中进行干燥灭菌，灭菌完毕后送入灌装间[15]。2.1.4丁基胶塞:在脱包间将胶塞的外包去除，车间工人送至清洗机自动清洗，胶塞的清洗要在灌装前进行。步骤为粗洗→精洗→干燥→检查→灭菌。将已处理好的胶塞放入备好的无菌塑料呼吸袋，车间员工送至灌装间，进行半加塞。2.1.5铝盖:铝盖经脱包后送至全自动铝盖清洗机清洗，铝盖清洗为冻干过程结束的前一天进行。步骤：粗洗→精洗→灭菌→干燥。将清洗好的铝盖送至压盖机进行压2.1.6冻干工序:冻干过程分为预冻和真空干燥。预冻，将装好药液的西林瓶放入冻干机中，将温度调节至零下45℃保持冷冻4h。干燥分为两个阶段，第一阶段，在零下35℃至0℃时真空干燥约24h，使水分升华。第二阶段，将温度升至35℃干燥6h，对药品进行升温干燥，打开气阀，将搁板的温度提高至45℃保持2h。关闭气阀，保持温度37℃干燥12h，经48h后冻干过程结束，制得丹参冻干粉针剂[16]。2.1.5压塞、轧盖:经冻干机冻干后的半成品送至到轧盖室，由操作人员放置上盘瓶经过分盘瓶到轧盖机上进行扎盖、密封。扎盖后，经传送带将轧盖完成的半成品输送至灯检，再送至贴标间。2.1.6贴标、包装:经贴标机贴标后，送至包装间，进行目检。目检需要看标签破损、铝盖破损等，如果有影响外观的药品，进行去除。然后进行装盒、装箱，送至库房入库。2.2工艺流程框图工艺流程框图如图1所示。图1工艺流程框图3生产制度3.1生产任务：本次设计的丹参粉针剂，年产量为1000万支；年工作量为255天，除去设备维护，实际为250天。设备使用时间如图2所示。图2设备利用时间年生产能力：1000万支/年规格：400mg/支装量：4ml/瓶外包形式：10支/盒×10盒/小箱×10小箱/大箱生产班次：冻干组3班/天，其它班组2班/天，每班8小时。冻干时长：48h/周期批产量：因为冻干周期需要48h，其它生产时间，批生产周期为3天，即3天可以生产一批产品。批产量=1000万支/250天×3天=12万支/批生产12万支丹参粉针剂400mg总需物料表如2所示。表2生产12万支丹参粉针剂400mg总需物料名称投料量单位丹参提取液462L甘露醇18kg3.2生产线人员分配表3生产线人员分配员工班次员工组别工作时间工作岗位所需人数/人早班A100:00-08:00包装、灯检、轧盖6早班A200:00-08:00称量、精制、配液、冻干8中班B108:00-16:00脱包、理瓶、胶塞清洗、铝盖清洗6中班B208:00-16:00配制、洗胶塞、冻干5晚班C116:00-24:00理瓶、洗瓶、隧道烘箱、轧盖3晚班C216:00-24:00灌装、冻干34物料衡算4.1产品处方表4产品处方药品名称含量/瓶作用丹参250mg主药甘露醇150mg赋形剂4.2物料衡算过程及结果物料衡算要根据生产处方进行计算。在配制、过滤、灌装、冻干过程中分别损失0.2%、0.3%、0.4%、0.2%，所以最后药液的利用率为98.9%。由于管道长短、粗细不同，取损耗率为1.5%进行计算；甘露醇损耗为0.05%，利用率为99.95%。每批丹参粉针剂产量12万支，选用5ml西林瓶，将配制好的药液按照每瓶4ml装入瓶中。每批甘露醇为18kg，所以甘露醇定额：18kg÷98.9%÷98.5%÷99.95%=18.49kg丹参提取液定额：462L÷98.9%÷98.5%÷99.95%=474.49L按照前面设计的工艺流程和物料衡算，得到最终投入配液的物料量如表5所示。表5最终投入配液的物料药品名称总投料量丹参提取液474.49L甘露醇18.49kg4.3物料衡算框图物料衡算框图如图3所示。图3物料衡算框图4.2包装消耗定额以每批12万支丹参粉针剂的包装材料计算：西林瓶的损耗率为1.5%：120000+120000×1.5%=121800只胶塞的损耗率为3%：120000+120000×3%=123600只铝盖的损耗率为5%：120000+120000×5%=126000只说明书的损耗率为1%：（120000÷10）×1%+12000=12120张小纸盒的损耗率为0.5%：（120000÷10）×0.5%+12000=12060个小纸箱的损耗率为0.5%：（120000÷10÷10）×0.5%+1200=1206个大纸箱的损耗率为0.2%：（120000÷10÷10÷10）×0.2%+120=121个所以包装材料消耗定额如表6所示。表6包装材料消耗定额表名称损耗率定额单位西林瓶胶塞铝盖说明书小纸盒小纸箱大纸箱1.5%3%5%1%0.5%0.5%0.2%12180012360012600012120120601206121只只只张个个个5设备选型5.1设备选型原则根据车间生产安排、任务，确定设备所需的数量、设备规格。要选择各项性能都符合国家标准的设备，满足GMP的生产要求。应选择表面光滑、不易被腐蚀的设备材料，且不可与药品中的成分发生反应，避免其有任何不利影响。在符合工艺流程、操作条件、工厂生产规模等要求的前提下，要具有安全性高、效率高、耗能低、运行稳定的特点，选择经济适用，便于车间工人操作和清洁的设备[17]。5.2主要设备选型5.2.1PZG系列配制罐此设备主要用于液体物料间的配制贮存，带有搅拌器使物料混合均匀，传动部位采用密封确保无污染。具有节能、高效、方便工人操作等优点，在罐内部带有全自动旋转清洗喷头，方便清洁。根据物料衡算可知，每批丹参提取液与甘露醇混合为474.49L+18.49L=492.98L，根据数据计算以及市场上配制罐的型号，所以选择容积为1000L的PZG-100系列的配制罐，工作时间大概0.5h。图4配制罐此配制罐的参数如表7所示。表7配制罐参数容积（L）工作压力（MPa）功率(KW)搅拌转速（转/分）净重（kg）10000.092365005.2.2双联过滤器根据物料衡算得每批所需过滤药液为492.98L，所以选择过滤能力为1t/h的双联过滤器，过滤时间为0.5h。主要由两个不锈钢圆桶组成，具有高效、封闭效果好、节能、方便操作等优点，能够快速更换滤网且在换网时继续保持工作。图5双联过滤器此双联过滤器的参数如表8所示。表8双联过滤器参数过滤面积（㎡）过滤能力（t/h）滤网孔径（目）功率（KW）设备重量（kg）02.3LP型自动理瓶机此设备可以将分散的西林瓶整齐摆放在传送带上，高效快速地传送到下一道工序(如灌装、贴标等)，可以有效提高生产线的生产效率[18]。每批处理121800只西林瓶，121800÷16500=7.6h，如果设备处理效率为96%，则理瓶时间大概8h。图6自动理瓶机此自动理瓶机的参数如表9所示。表9自动理瓶机处理能力（瓶/h）功率（Kw）气源（MPa）适用西林瓶（ml）设备重量（kg）1650020.6-0.82-1004505.2.4KYCX300立体超声波洗瓶机此设备主要用于2ml-30ml容量西林瓶的洗涤，步骤：两次粗洗，一次超声波精洗，经洁净空气吹干后完成洗涤。每批消耗121800只西林瓶，洗瓶时间大概4h，121800÷26000=4.68h，如果设备清洗效率为96%，则清洗时间大概为5小时。图7立体超声波洗瓶机此立体超声波洗瓶机的参数如表10所示。表10立体超声波洗瓶机参数处理能力（只/h）功率（Kw）气压（MPa）洗瓶破损率设备重量（kg）2600012.50.3-0.6<0.1%25005.2.5RXSM系列热风循环隧道烘箱此设备主要用于西林瓶的干燥灭菌，将系统设置完毕后，西林瓶随传送带自动进入烘箱通过各个阶段预热、灭菌、冷却。根据包装定额计算，每批需要处理121800只西林瓶，所以大概处理时间为3.5h。图8热风循环隧道烘箱此热风循环隧道烘箱的参数如表11所示。表11热风循环隧道烘箱参数生产能力（瓶/h）灭菌温度（℃）电功率（Kw）适用规格（ml）设备重量（kg）36000350642-3050005.2.6WHSX超声波胶塞清洗机此设备是西林瓶胶塞的清洗设备，将胶塞人工倒入装置中，经超声波清洗处理，配备高压气流搅拌，使清洗胶塞速度更快、效果更好。在清洗设备时，带有溢流口，方便快捷，不会对装置产生污染。根据计算胶塞消耗123600只，此清洗机处理能力每批20万支符合生产要求，且工作时间为0.5h。图9超声波胶塞清洗机此超声波胶塞清洗机的参数如表12所示。表12超声波胶塞清洗机参数处理能力（万支/批）超声波功率（Kw）空气压力（MPa）洗涤时间（min/批）设备重量（kg）1-2050.2-0.4304005.2.7YP-XGS1型灌装加塞机此设备主要用于2ml-15ml西林瓶的灌装及半压塞，采用智能系统，自动跟踪送瓶灌装，灌装速度快，装量准确。加塞时无塞即响警报。每批灌装120000只药品，120000÷9000=13.3小时，如果工作效率为98%，则需要13.5h，根据生产任务要求，选择两台灌装机同时工作需要6.75h。图10灌装加塞机此灌装加塞机的参数如表13所示。表13灌装加塞机参数12处理能力（只/h）功率（Kw）耗气量（m³/h）澄明度合格率设备重量（kg）900011.945>99%15005.2.8GLZY-B（CIP）-15型冻干机选择冻干设备要满足车间生产要求是根据设备的处理量、隔板面积、隔板温度范围等,满足车间生产要求[19]。根据每批生产12万只的丹参冻干粉针，此型号冻干机一次可容纳65600支，应选择两台。此设备的冻干进程是全自动化的，较容易操作。板层内是循环介质，温度能够上调或者下调，制冷、加热的效果非常平均。图11冻干机此冻干机的参数如表14所示。表14冻干机参数有效隔板面积（㎡）搁板数量（个）搁板温度范围（℃）总功率（Kw）重量（kg）16.19+1零下55-807595005.2.9HSXH-S/G型铝盖清洗机根据包装定额每批需要126000只铝盖，此清洗机可以满足生产要求。对铝盖一次性进行超声波清洗、灭菌等操作。其优点主要有占地面积小、功能全面，中间环节少，可以避免交叉污染。此清洗机采用了智能控制器，对清洗过程进行全程监控，配备了触摸屏，方便车间工作人员准确操作。根据清洗机处理能力可知，清理12万只铝盖所需时间为0.75h。图12铝盖清洗机此铝盖清洗机的参数如表15所示。表15铝盖清洗机参数处理能力（万只/h）功率（KW）气源（MPa）工作温度（℃）设备重量（kg）2-2020.330-403505.2.10KDF8西林瓶轧盖机此设备适用于小容量西林瓶，可以主动完成理盖和轧盖，操作方便快捷。连续运转的三刀轧头可以使轧口严实平整，成品率高。各部件便于拆卸，容易清洗。根据每批的铝盖定额是126000只，126000÷16000=8h，选择两台轧盖机同时工作，轧盖时间为4h。图13西林瓶轧盖机此西林瓶轧盖机的参数如表16所示。表16西林瓶轧盖机参数生产能力（只/h）总功率（KW）成品率适用西林瓶（ml）设备重量（kg）160001.1>99%2-305205.2.11全自动智能型灯检机（DJ）灯检机可以自动进行瓶内可见异物的检查，有杂质的产品可以去除。检查速度快、效率高、结果可靠。如果工作时出现故障，自带报警器。每批生产量为12万支，120000÷18000=6.67h，工作效率为95%，则需要7h，选择4台灯检机同时工作，1.75h即可完成检查工作。图14全自动智能型灯检机此全自动智能型灯检机的参数如表17所示。表17全自动智能型灯检机参数检测速度（瓶/h）分辨率（μm）噪音（dB）电功率（W）设备重量（kg）18000>20<751802005.2.12H-PLMA立式自动贴标签机此设备用于西林瓶贴标签，不易碎瓶，贴标签的速度快、位置准确。系统识别无瓶不贴标签，贴签平整、不皱。每批生产12万支粉针剂，120000÷36000=3.33h，工作效率为95%，则工作时间约为3.5h。图15自动贴标签机此自动贴标签机的参数如表18所示。表18自动贴标签机参数贴标速度（瓶/h）出标速度（米/min）电机总功率（Kw）适用标签规格（mm）设备重量（kg）36000<40125-953006设备耗电量计算6.1根据车间所选的主要设备，计算年耗电量。配制罐：2Kw×0.5h=1Kwh双联过滤器：32Kw×0.5h=16Kwh理瓶机：2Kw×8h=16Kwh洗瓶机：12.5Kw×5h=62.5Kwh隧道烘箱：64Kw×3.5h=224Kwh胶塞清洗机：5Kw×0.5h=2.5Kwh灌装加塞机：11.9Kw×6.75h×2=160.65Kwh冻干机：75Kw×48h×2=7200Kwh铝盖清洗机：2Kw×0.75h=1.5Kwh轧盖机：1.1Kw×4×2=8.8Kwh灯检机：0.18Kw×1.75h×4=1.26Kwh贴签机：1Kw×3.5h=3.5Kwh生产每批粉针剂的设备耗电量如表19所示。表19耗电量7厂房布置7.1车间布置概述本车间设计是根据物料、能量衡算和年产量等结果，由于其生产规模不大，所以采用集中式布局，设计为单层厂房，形状为长方形。由于该车间生产过程中有乙醇，所以该厂房的火灾危险性为甲级。根据GMP及国家各项规范标准,对车间进行合理的设计,要保证人、物流不相互交叉、不能返流[20]。根据相关规范和标准,车间要设有安全通道和消防措施,保障安全。7.2车间组成本车间设计分为生产区（一般生产区和洁净区）和生活辅助区。7.2.1生活辅助区主要有空调间、制水间、配电室、卫生间等。设置空调可以迅速降低车间的环境温度、改善车间内的空气质量。设计制水间是为了满足生产生活中需要用水。7.2.1一般生产区此区域主要分布在车间左边，要求空气洁净度不高，工人换鞋、更衣便可进入此区域。为了防止其对其它区域产生污染，要设置在下风处，要设计墙体隔开。7.2.1生活辅助区洁净区对空气洁净度要求较高，进入不同洁净级别区域前要设置缓冲室。并且在洁净区内设置了器具、洁具和衣物消毒，防止产生污染。洁净度区域划分基本上按照以下的流程，大体的区域如下:B级洁净区：灌装间、冻干压塞、胶塞存放室等。C级洁净区：洗瓶灭菌室、精制间、配液室、轧盖室等。D级洁净区：消毒间。讨论在此次的车间设计，根据衡算过程进行设备的选择，选用适用于生产的设备。因为洁净间与一般车间的洁净级别不同，防止污染，可以设置缓冲间。在进行车间设计时，要做到安全防火、环保，要安排处理“三废”的方法。本设计虽然考虑了物料损耗的问题，但只是根据查阅相关文献进行的估算，所以要在进行实际生产操作时进行改正。结论依据丹参粉针剂生产工艺流程详述、物料衡算结果和设备选择等，设计了能够完成年产一千万支的丹参粉针剂的车间生产任务，且符合GMP规范。[1]姚震,云美玲,杨威.丹参粉针治疗冠心病心绞痛患者的临床疗效及对血小板功能的影响[J].高血压杂志.2002(05).[2]袁恒杰.丹参素药理作用研究新进展[J].中国医院