第四章-药物的分布课件

第四章药物的分布1第一节概述

分布(distribution)是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织(包括靶组织)的过程。不同药物具有不同的分布特性。 分布与疗效密切相关，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用。2分布过程通常很快完成3一、组织分布与药效

代谢、排泄非靶组织血药浓度 组织浓度靶组织药物+受体药效一般，血药浓度高，药效高。4分布二、组织分布与化学结构同系物：组织分布因化学结构略有改变而显著不同。

如戊巴比妥和硫喷妥：=C=O→=C=S

入脑速度↑，作用时间↓异构体：因异构体的构型不同，体内分布产生显著差异。

如布洛芬S(+)型和R(-)型血浆蛋白结合能力不同5三、组织分布与蓄积当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到药物贮库的作用。连续用药会导致该组织中药浓逐渐上升，这种现象称为蓄积。亲脂性药物⇌脂肪组织；药物+蛋白质⇌药物-蛋白质复合物注意：蓄积中毒。6四、表观分布容积

(apparentvolumeofdistribution)体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的总容积。单位以“L”或“L/kg”表示7

细胞内液(41%)体液细胞间液(13%)(58%)细胞外液血浆(4%)一体重约60kg的人，总体液量约36L，其中血浆约2.5L。8V不指体内含药物的真实容积，没有生理学意义V能反映出药物在体内分布的特点和程度，其下限为0.041L/kg(相当于血浆容积)，上限>20L/kg。一般水溶性或极性大的药物C，V；亲脂性药物C，V9药物在体内分布大致分三种：C组织

C血浆，如安替比林，V=36L；C组织<C血浆，如水溶性或血浆蛋白结合 率高的药物，V通常较小；C组织>C血浆，如脂溶性药物，V值常超过 体液总量10第二节影响分布的因素一、体内循环和血管透过性的影响血液循环的速度药物穿过毛细血管壁的速度毛细血管的通透性11

药物由血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。血液循环速度：脑、肝、肾>肌肉、皮肤>脂肪组织、结缔组织12毛细血管的通透性： 具有微孔的类脂质屏障①药物：游离型、小分子(200~800)药物易透过毛细血管壁，大分子透过性差②脏器：肝>脑和脊髓1314二、药物与血浆蛋白结合的能力

白蛋白血浆蛋白1-酸性糖蛋白脂蛋白药物+血浆蛋白药物-蛋白复合物结合是可逆过程，有饱和现象，只有游离型才能向组织转运并发挥药理作用。15(一)蛋白结合与体内分布

k1Df＋游离结合部位 Db k2K:平衡时的结合常数P:蛋白浓度；n:每一分子蛋白质表面的结合部位数K值反映了药物-血浆蛋白间结合作用的强弱：血浆蛋白结合率，K↑→β↑1617应用血浆蛋白结合率高的药物时，当增大剂量或同服另一结合率更强的药物，应小心避免出现安全性问题。18(二)蛋白结合与药效一般，药物与血浆蛋白结合后，尽管血中能维持较高的浓度和较长的半衰期，但只有游离药物浓度与其药效存在相关性，例如：华法林、普萘洛尔。对于血浆蛋白结合率高的药物，要注意当改变时对治疗效果的影响。Β:99%→98%，Df↑1倍19(三)影响蛋白结合的因素除药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲和力以及药物间的相互作用外，还与下列因素有关1、物种差异各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同，所以外推要注意。2、性别差异例：激素类药物、水杨酸、磺胺等3、生理和病理状态例：年龄；肝、肾功能不全等的影响20三、药物的理化性质与透过生物膜的能力

透血管壁 细胞膜药物 细胞外液 细胞内被动转运：受药物理化性质影响透膜机制特殊转运药物制成制剂后，其在体内的分布可能与原药不同。21四、药物与组织的亲和力不同组织对药物亲和力不同也是影响其体内分布的一个重要原因。药物与组织结合是可逆的。组织结合高的药物，有时会造成药物消除缓慢。22五、药物相互作用对分布的影响>80%，高结合率

50%，中度结合率

<20%，低度结合率竞争结合作用对表观分布容积小，结合率高的药物影响大，此类药物有：甲苯磺丁脲、苯妥英钠、华法林以及甲氨蝶呤等。23例：华法林：抗凝药，β=99%，V=9L

置换保泰松 华法林合用时应调整剂量， 避免出血反应24第三节淋巴系统转运药物淋巴系统转运，有时具重要意义：脂肪、蛋白质等大分子物质的转运必须依赖淋巴系统；当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统转运；淋巴循环可避免肝首过作用。25一、淋巴循环与淋巴管的构造淋巴液的成分接近血浆，但蛋白质较少；淋巴管壁通透性比毛细血管高；淋巴管中有瓣膜，能防止淋巴液倒流，以保证药物从组织间隙流向淋巴管，最后进入静脉的单向流动；淋巴结：免疫作用；也是癌症转移的主要通道。26

小分子药物→毛细血管吸收（被动扩散、膜孔转运）；水溶性大分子药物→毛细淋巴管。27

毛细淋巴管

毛细血管管腔内径10200m810m管壁孔隙30120nmr4.5nm(平均)内液流速1m/min10m/min流动方向单向双向

淋巴管转运药物的方式，随给药途径不同而有差异

iv，血→淋巴转运肌内、皮下注射，组织液→淋巴转运口服、鼻腔给药，粘膜上皮细胞→淋巴转运28二、从血液向淋巴液的转运药物由毛细血管进入淋巴管时，其透过性取决于孔径较小的血管壁。各组织转运速度： 肝>肠>颈部>皮肤>肌肉29三、从组织液向淋巴液的转运

药物的分子量大小以及管壁的通透性决定了药物的转运途径。毛细血管(分子量<5000)组织液毛细淋巴管(分子量>5000)为了增加药物淋巴系统转运，可采取：高分子修饰制成胶体微粒系统30四、从消化管向淋巴液的转运

药物通过消化道上皮细胞被吸收后，绝大部分直接进入血液循环，只有很少一部分经淋巴转运小肠具有选择性将脂肪转运至淋巴系统的功能脂溶性药物取决于与乳糜微粒的亲和性；水溶性药物取决于分子大小31第四节脑内分布血脑屏障(blood-brainbarrier)脑毛细血管内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成连续性无膜孔的毛细血管壁。这种较厚的脂质屏障能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。32

血脑屏障(BBB)的组成1、血液-脑组织屏障2、血液-脑脊液屏障3、脑脊液-脑组织屏障33二、脑脊液(cerebrospinalfluid)CSF由各脑室内脉络丛分泌产生，分布于脑和脊髓表面，经蛛网膜返回至血液。

CSF中蛋白质含量比血浆少的多，其他成分差别不大34三、从血液向中枢神经系统转运转运机制主要为被动扩散，转运速度取决于药物在pH7.4时的油/水分配系数和解离常数。脂溶性药物分子能被动吸收入脑，而水溶性及大分子药物均不易透过BBB而难以入脑3536四、提高药物脑内分布的策略亲脂性的前体药物：选择性差配体或抗体修饰：受体介导的胞吞转运氨基酸等营养物质修饰：载体介导的主动转运阳离子修饰：吸附介导的胞吞转运颈动脉输注高渗溶液：有效但不安全鼻腔途径给药：经嗅神经通路入脑37第五节胎儿体内分布

在母体循环系统与胎儿循环系统之间，存在着胎盘屏障。一、胎盘构造与胎儿的血液循环胎盘是胎儿营养、呼吸及排泄器官。 营养上皮层胎盘屏障绒毛结缔组织

(厚约3.5m)毛细血管内层3839二、胎盘的药物转运影响药物通过胎盘的因素：药物的理化性质(被动扩散，分子量<600，非解离型的脂溶性药物易透过)；药物的蛋白结合率(仅游离药物能通过)；用药时胎盘的功能状况(妊娠后期，绝大多数药物可通过胎盘)；药物在孕妇体内的分布特征(孕妇患感染或其它疾病时，胎盘的通透性可能改变)。药物在胎儿内的分布与母体不同40第六节脂肪组织分布

体内脂肪起着药物的贮库作用，会影响药效的显现和调节作用时间的长短，尤其对高亲脂性的药物，如硫喷妥。41第七节药物的体内分布与制剂设计一、微粒给药系统在血液循环中的命运>7μm：肺毛细血管机械截留<7μm：被单核巨噬细胞摄取，运送至肝、脾等器官。此外，微粒还会同血浆蛋白作用：①调理素②高密度脂蛋白42

利用载药微粒的特性，可改变药物原有的体内分布，达到增效和安全的目的。阿霉素：有效的化疗药物，但心脏毒性大→制成脂质体→心脏中浓度降低，毒性减小43二、影响微粒给药系统体内分布的因素(一)细胞对微粒的作用1、膜间作用膜间转运脂质体不被破坏，不进入细胞内接触释放的一种作用方式对于不具吞噬能力的细胞摄取药物具重要意义442、吸附指微粒吸附于细胞表面，受粒子大小、密度、表面电荷以及温度等因素影响。3、融合脂质体膜中的磷脂与细胞膜的组成成分相似而产生完全混合作用。4、内吞微粒被单核巨噬细胞吞噬入细胞内，再被溶酶体消化、裂解释药。内吞是细胞对微粒作用的主要机制。454647(二)粒径对分布的影响微粒系统在体内的宏观分布主要受粒径的影响。10nm的纳米粒缓慢积集于骨髓<7m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取>7m的微粒通常被肺毛细血管网以机械滤过方式截留。48(三)电荷的影响不同细胞表面荷电情况不同，会影响微粒与细胞间的相互作用。微粒表面带负电易靶向于肝，带正电则易滞留于肺。(四)降解作用通过调节高分子材料的性质来改变降解速率，控制释药。49三、长循环微粒给药系统延长微粒给药系统体内t1/2的方法：改善微粒的亲水性，增加微粒的柔韧性及空间位阻，如微粒表面采用PEG共价修饰； 隐形脂质体：STEALTH

减小粒径，如<200nm的微粒被单核巨噬细胞摄取，t1/2

；表面荷正电的微粒比荷负电的体内消除慢。50四、靶向给药系统(一)被动靶向(二)主动靶向1、表面修饰的主动靶向载药微粒表面联接一种配体，通过配体分子特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，可防止微粒在肝内浓集，而使其到达特定的靶区