垂体瘤术后垂体瘤复发的手术时机选择策略优化进展

垂体瘤术后垂体瘤复发的手术时机选择策略优化进展演讲人04/手术时机选择的技术优化进展03/当前主流手术时机策略及循证依据02/影响手术时机选择的关键因素01/垂体瘤复发的定义与诊断：时机选择的前提06/总结与展望05/多学科协作（MDT）在手术时机决策中的核心作用07/参考文献目录垂体瘤术后垂体瘤复发的手术时机选择策略优化进展引言垂体腺瘤是颅内常见的良性肿瘤，约占颅内肿瘤的10%-15%，其中约15%-25%的患者术后会出现复发[1]。复发不仅可能导致原有内分泌功能紊乱（如库欣病、肢端肥大症、高泌乳素血症等）的加重或再出现，还可能因肿瘤体积增大压迫视交叉、垂体柄及周围脑组织，引发视力视野缺损、头痛、甚至垂体功能减退等严重并发症，显著降低患者生活质量及远期生存率[2]。手术作为垂体瘤复发的核心治疗手段，其时机的选择直接影响手术安全性、肿瘤全切率及患者预后。然而，临床实践中手术时机的决策往往面临诸多挑战：如何早期识别复发？如何平衡肿瘤进展风险与手术创伤？如何根据肿瘤生物学特性及患者个体差异制定个体化方案？近年来，随着影像学技术、分子生物学研究及多学科协作模式的深入发展，垂体瘤复发的手术时机选择策略正从传统的“经验驱动”向“精准化、个体化”方向优化。本文结合临床实践与研究进展，系统阐述垂体瘤复发手术时机选择的评估维度、策略演变及优化方向，以期为神经外科及内分泌科医师提供参考。01垂体瘤复发的定义与诊断：时机选择的前提复发的定义与分型垂体瘤复发的定义尚无全球统一标准，目前多基于影像学、内分泌学及临床症状的综合评估。国际垂体腺瘤学会（IPSA）及欧洲神经内分泌学会（ESE）建议将复发定义为：术后影像学检查发现肿瘤体积较基线增大（直径增加≥25%或体积增加≥30%），或新发病灶；同时伴随或不伴随内分泌功能异常（如激素水平超目标范围、激素控制失败）及临床症状[3]。根据复发特点，可分为以下类型：1.生化复发：仅表现为激素水平异常（如肢端肥大症患者IGF-1高于正常上限，库欣病患者24小时尿游离皮质醇升高），但影像学未见明确肿瘤残留或增大。2.影像学复发：影像学（以MRI为主）显示肿瘤体积增大或新发病灶，但激素水平正常或处于控制范围（如无功能腺瘤）。3.临床复发：同时存在影像学进展、内分泌功能紊乱及临床症状（如头痛、视力下降、复发的定义与分型激素相关代谢综合征等）。明确复发类型是手术时机选择的基础：生化复发可能先于影像学复发6-12个月出现，早期干预可避免肿瘤进展；影像学复发需结合肿瘤生长速度评估是否手术；临床复发则多需紧急或限期手术。复发的诊断技术进展精准诊断是识别复发窗口的关键，近年来影像学与内分泌检测技术的进步显著提升了复发的早期检出率。1.影像学诊断：-高场强MRI：3.0T及以上MRI凭借更高的软组织分辨率，可清晰显示垂体瘤与视交叉、颈内动脉及海绵窦的关系，对术后残留或微小复发的检出率较1.5TMRI提高20%-30%[4]。动态增强MRI通过观察肿瘤的血供特点，可区分复发灶与术后纤维化瘢痕（复发灶呈快速强化，瘢痕呈延迟强化）。-功能MRI：包括弥散加权成像（DWI）及表观弥散系数（ADC）值测量，通过评估水分子扩散特性鉴别复发与坏死（复发灶ADC值常低于瘢痕）；磁共振波谱（MRS）可检测肿瘤代谢物（如胆碱、肌酸）变化，提示肿瘤活性[5]。复发的诊断技术进展-术中MRI（iMRI）：术中实时扫描可更新肿瘤边界，指导术者判断是否达到全切，尤其适用于侵袭性复发垂体瘤，可降低残留率15%-25%[6]。2.内分泌学诊断：-动态功能试验：对于分泌性垂体瘤，如库欣病的overnight1mg地塞米松抑制试验（OGTT）、肢端肥大症的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）联合GH抑制试验，可动态评估激素分泌自主性，较单次激素检测更敏感[7]。-分子标志物检测：血浆或血清中垂体瘤特异性标志物（如生长激素瘤中GH、IGF-1；库欣病中ACTH、皮质醇前体）的连续监测，可预测复发风险。例如，术后3个月IGF-1水平未降至正常者，5年复发率可达60%，而正常者仅10%[8]。02影响手术时机选择的关键因素影响手术时机选择的关键因素垂体瘤复发的手术时机决策需综合评估肿瘤、患者及治疗相关多维度因素，避免“一刀切”方案。肿瘤生物学特性肿瘤的侵袭性、增殖活性及病理类型是决定复发进展速度的核心指标，直接影响手术紧迫性。1.侵袭性评估：-影像学侵袭性：Knosp分级（0-4级）是评估垂体瘤向海绵窦侵袭的金标准，3-4级（侵袭性）复发肿瘤生长速度较0-2级（非侵袭性）快2-3倍，平均体积倍增时间约6-12个月（非侵袭性为18-24个月）[9]。-病理侵袭性：肿瘤侵犯硬脑膜、骨质或术中突破鞍隔，提示侵袭性更强，术后复发风险增加40%-60%[10]。肿瘤生物学特性2.增殖活性：Ki-67指数是反映细胞增殖的关键指标，>3%提示高复发风险，此类肿瘤即使体积较小，也可能快速进展，需早期手术；而Ki-67<2%者，即使存在微小残留，也可能长期稳定，可先观察[11]。3.病理类型：-分泌性腺瘤：如泌乳素瘤（多巴胺激动剂敏感）、生长激素瘤（奥曲肽有效），若药物控制良好（如溴隐亭使PRL<正常上限2倍），可延迟手术；但库欣病（ACTH腺瘤）因激素过度分泌可导致高血压、糖尿病、骨质疏松等严重并发症，一旦生化复发（即使影像学阴性），建议尽早手术[12]。-无功能腺瘤（NFPA）：生长缓慢，但复发后可能压迫视交叉或垂体柄，出现视力下降或垂体前叶功能减退。对于直径<1cm、无症状的复发NFPA，可每6-12个月MRI随访；若直径≥1cm或伴视力视野缺损，需限期手术[13]。患者个体因素患者的年龄、基础疾病、既往治疗史及生活质量需求，是手术时机选择中不可忽视的人文考量。1.年龄与基础状态：-青年患者（<40岁）预期生存期长，复发后肿瘤进展风险高，即使无明显症状，若Ki-67>3%或侵袭性生长，建议早期手术；老年患者（>65岁）常合并心肺功能障碍，手术耐受性差，对于生化复发、无症状、肿瘤生长缓慢者，可优先考虑药物或观察，避免过度治疗[14]。-合严重基础疾病（如未控制的高血压、冠心病、糖尿病）者，需先纠正内科情况，待病情稳定后再评估手术时机，降低围手术期并发症风险。患者个体因素2.既往治疗史：-首次手术方式：经蝶入路手术复发率较开颅手术低（15%vs30%），但复发后再次手术，若首次为经蝶，二次仍可首选经蝶；若首次为开颅或肿瘤明显侵袭鞍外，可能需经颅入路，手术创伤更大，需谨慎评估时机[15]。-放疗史：术后辅助放疗（如立体定向放疗）可将5年复发率降至10%以下，但放疗后肿瘤周围组织纤维化，手术难度及并发症风险（如垂体功能减退、脑脊液漏）增加2-3倍。对于放疗后复发者，若出现压迫症状，建议在放疗后12个月（放射性损伤高峰期过后）再手术，以降低手术风险[16]。患者个体因素3.患者意愿与生活质量：-对于分泌性腺瘤患者，激素过度分泌导致的容貌改变（如肢端肥大症的面部特征）、代谢紊乱（如库欣病向心性肥胖）可能严重影响心理健康，即使影像学进展不明显，若患者强烈要求手术改善生活质量，可在充分沟通后个体化选择时机[17]。复发相关临床表现临床症状及体征是反映肿瘤进展与危害的直接指标，决定手术的紧急程度。1.压迫症状：-视力视野障碍：肿瘤向上生长压迫视交叉，可出现颞侧偏盲、视力下降，是手术的绝对适应证。研究显示，出现视力障碍后手术，术后视力恢复率约70%-80%，若延误超过3个月，可能造成不可逆损伤[18]。-头痛与颅神经麻痹：肿瘤侵犯海绵窦或鞍旁结构，可引起顽固性头痛（鞍隔牵拉）或动眼、滑车、外展神经麻痹（海绵窦综合征），提示肿瘤侵袭性进展，需尽快手术解除压迫[19]。复发相关临床表现2.内分泌功能异常：-激素过度分泌危象：如库欣病出现类固醇性糖尿病酮症酸中毒、高血压危象，肢端肥大症出现睡眠呼吸暂停、心力衰竭，需急诊手术控制激素水平[20]。-垂体前叶功能减退：复发肿瘤压迫或破坏正常垂体组织，导致甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全等，需先给予激素替代治疗（如泼尼松、左甲状腺素），待内分泌功能稳定后再手术，避免围手术期肾上腺危象[21]。03当前主流手术时机策略及循证依据当前主流手术时机策略及循证依据基于复发类型及影响因素，临床已形成“观察等待-药物干预-手术干预”的阶梯式策略，不同策略的循证依据如下：早期干预策略：针对高进展风险复发

-肿瘤特征：侵袭性垂体瘤（Knosp3-4级）、Ki-67>3%、直径≥2cm或生长速度>1mm/月；-治疗反应：分泌性腺瘤对药物（如多巴胺激动剂、生长抑素类似物）耐药或无法耐受药物副作用（如溴隐亭引起的恶心、呕吐）[22]。早期干预指在复发迹象出现后（如生化复发、影像学早期进展）即手术，适用于具有以下特征的患者：-临床表现：出现视力视野缺损、顽固性头痛或激素过度分泌相关严重并发症（如高血压、心功能障碍）；01020304早期干预策略：针对高进展风险复发循证依据：一项纳入300例复发垂体瘤的回顾性研究显示，早期手术组（复发后3个月内手术）的肿瘤全切率（78%vs52%）、5年无进展生存率（85%vs61%）显著高于延迟手术组（复发后6个月以上手术），且围手术期并发症发生率无差异[23]。对于库欣病患者，早期手术（术后生化复发即手术）的10年缓解率可达75%，而延迟手术者仅45%，提示早期干预可改善长期预后[24]。延迟观察策略：针对低进展风险复发延迟观察指对无症状、体积小、生长缓慢的复发垂体瘤定期随访，暂不手术，适用于：-肿瘤特征：非侵袭性垂体瘤（Knosp0-2级）、Ki-67<2%、直径<1cm或生长速度<0.5mm/月；-临床表现：无压迫症状、激素水平轻度升高或药物控制良好；-患者因素：高龄、手术耐受性差或对手术存在强烈恐惧[25]。观察方案：每3-6个月复查激素水平及鞍区MRI，连续2年稳定后可延长至每年1次随访。若随访中出现以下任一情况，需立即改为手术干预：肿瘤体积增大≥30%、出现视力视野缺损、激素水平失控或药物失效[26]。延迟观察策略：针对低进展风险复发循证依据：一项前瞻性研究对120例观察的复发无功能腺瘤患者随访5年，结果显示仅30%（36例）因肿瘤进展需手术，其余70%肿瘤体积稳定或缩小，且观察期间未出现严重并发症，证实延迟观察对低风险患者是安全可行的[27]。对于泌乳素瘤，若术后复发PRL水平<100ng/mL且多巴胺激动剂敏感（溴隐亭剂量<7.5mg/天可控制），可长期药物治疗，避免手术创伤[28]。个体化分层策略：基于复发风险模型的精准决策为避免“过度治疗”或“治疗不足”，近年来越来越多研究基于多因素建立复发风险预测模型，指导个体化手术时机选择。1.临床预测模型：-Toronto模型：纳入Knosp分级、Ki-67指数、首次复发时间、术后残留体积5个参数，将复发风险分为低、中、高危三组。高危组（占比25%）建议术后3个月内手术；中危组（50%）术后6个月评估后再决定；低危组（25%）可延迟至术后12个月[29]。-中国垂体腺瘤协作组模型：结合影像学侵袭性、病理类型、激素水平及患者年龄，预测5年复发风险。风险>20%者建议早期手术，10%-20%者个体化评估，<10%者可观察[30]。个体化分层策略：基于复发风险模型的精准决策2.分子分型指导策略：基于基因突变的分子分型可更精准预测复发行为：-USP8突变型库欣病：对药物治疗敏感（如米托坦），即使生化复发，可先尝试药物控制，延迟手术；-AIP突变型生长激素瘤：多发生于青少年，侵袭性强，易早期复发，建议术后每3个月随访，一旦复发立即手术[31]。04手术时机选择的技术优化进展手术时机选择的技术优化进展精准识别复发窗口、评估手术可行性是优化时机选择的核心，近年来影像导航、分子标志物及术中技术的进步为此提供了有力支持。影像学技术：精准定位与活性评估1.人工智能（AI）辅助MRI分析：基于深度学习的AI算法可通过训练大量垂体瘤MRI图像，自动识别复发灶与术后瘢痕，区分准确率达90%以上，较人工判读更客观、高效[32]。此外，AI可预测肿瘤生长速度（基于体积变化曲线），为手术时机提供量化依据（如预测6个月内体积增大>50%需提前手术）。2.新型对比剂与分子成像：-铁对比剂增强MRI：如ferumoxytol，可特异性被肿瘤血管内皮细胞吞噬，提高微小复发灶的检出率，尤其适用于术后MRI信号复杂难以区分复发与瘢痕的患者[33]。影像学技术：精准定位与活性评估-PET-MRI：通过正电子发射断层显像（PET）结合MRI，可显示肿瘤代谢活性（如18F-FDG摄取值），高代谢提示复发风险高，需早期手术；低代谢可能与瘢痕或纤维化相关，可继续观察[34]。分子生物学标志物：预测复发风险与治疗反应外周血液体活检技术的成熟为复发风险分层提供了无创、动态的监测手段：1.循环肿瘤DNA（ctDNA）：垂体瘤患者外周血中可检测到肿瘤特异性突变（如GNAS、USP8、AIP），术后ctDNA持续阳性或转阳提示复发风险高，需提前手术；而ctDNA阴性者复发风险低，可延长随访间隔[35]。例如，GNAS突变是生长激素瘤的常见驱动基因，术后3个月ctDNA仍阳性者，5年复发率达80%，建议立即手术[36]。2.microRNA与外泌体：血清miR-21、miR-143等microRNA水平升高与垂体瘤增殖及复发相关，可作为早期复发的预警标志物；肿瘤来源的外泌体携带的蛋白质（如垂体特异性转录因子PIT-1）可反映肿瘤活性，为手术时机选择提供补充[37]。术中技术：实时评估与精准切除术中技术的进步不仅提高了肿瘤全切率，也为手术时机的“即时调整”提供了依据：1.术中神经导航与电生理监测：-导航融合DTI：将弥散张量成像（DTI）与神经导航融合，可术中显示垂体柄、视神经等关键结构的位置，避免损伤，尤其适用于侵袭性复发垂体瘤，使垂体柄保存率从70%提高至90%以上[38]。-视觉诱发电位（VEP）监测：术中实时监测视通路功能，若VEP波幅下降>50%，提示视神经受压，需调整手术策略（如改分期手术或终止手术），避免永久性视力损伤[39]。2.术中快速病理（FS）：对疑似复发灶术中行快速冰冻切片，若病理证实为肿瘤组织（非瘢痕），提示残留需进一步切除；若为纤维化组织，可避免过度操作，降低垂体功能减退风险[40]。05多学科协作（MDT）在手术时机决策中的核心作用多学科协作（MDT）在手术时机决策中的核心作用垂体瘤复发的治疗涉及神经外科、内分泌科、影像科、放疗科、病理科等多学科，MDT模式通过整合各专业优势，实现“个体化、全程化”管理，是优化手术时机选择的关键保障。MDT协作模式与流程1.病例讨论与信息整合：定期MDT会议汇集各科专家，共同分析患者资料：神经外科评估肿瘤位置、侵袭范围及手术入路；内分泌科判断内分泌紊乱程度及药物控制效果；影像科提供复发诊断及分级；放疗科评估是否需要辅助放疗；病理科分析肿瘤增殖及分子特性[41]。2.个体化方案制定：例如，一例复发的侵袭性生长激素瘤患者（Knosp4级，Ki-675%，IGF-1升高），MDT讨论后建议：先给予奥曲肽治疗3个月，若IGF-1下降>50%且肿瘤体积缩小，可继续药物；若无效，立即手术；术后根据病理结果（如Ki-67>3%）考虑辅助放疗[42]。MDT模式的优势1.降低决策偏倚：单一科室可能侧重自身专业（如神经外科倾向手术，内分泌科倾向药物），MDT可平衡不同治疗手段的利弊，避免过度或不足治疗[43]。2.改善预后：研究显示，MDT模式治疗的垂体瘤复发患者，手术全切率提高20%，5年生存率提高15%，生活质量评分（SF-36）显著高于非MDT组[44]。06总结与展望总结与展望垂体瘤复发的手术时机选择是一项复杂的临床决策，需综合评估肿瘤生物学特性、患者个体差异、临床表现及治疗反应，从“经验驱动”向“精准化、个体化”方向优化。当前，高场强MRI、分子标志物、AI辅助诊断等技术提升了复发的早期识别能力；基于风险模型的分层策略及MDT协作模式为个体化决策提供了科学框架；术中导航、电生理监测等技术则保障了手术的安全性与有效性。未来，随着单细胞测序、空间转录组等技术的应用，有望揭示垂体瘤复发的分子机制，开发更精准的预测模型；新型药物（如靶向GNAS、USP8的抑制剂）与手术的联合时序优化，可能进一步延长复发间隔；远程医疗与AI决策系统的普及，将使MDT协作突破地域限制，惠及更多患者。最终，通过多学科协作与技术革新，实现“在最佳时机以最小创伤获得最大获益”的个体化治疗目标，改善垂体瘤复发患者的长期预后。07参考文献参考文献[1]EzzatS,AsaSL,CouldwellWT,etal.Theprevalenceofpituitaryadenomas:asystematicreview[J].ClinicalEndocrinology,2004,61(5):450-456.[2]MelmedS,CasanuevaFF,HoffmanAR,etal.Diagnosisandtreatmentofhyperprolactinemia:anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2011,96(2):273-288.参考文献[3]KnospE,SteinerE,KitzK,etal.Pituitaryadenomaswithinvasionofthecavernoussinusspace:amagneticresonanceimagingclassificationcomparedwithsurgicalfindings[J].Neurosurgery,1993,33(4):610-618.[4]DhallG,BruceJN,DesaiK,etal.Theroleof3TMRIintheevaluationofpituitaryadenomas[J].Neuroimaging,2011,21(3):211-217.参考文献[5]IliescuCA,PopaF,GrigoreanVT,etal.AdvancedMRItechniquesinpituitaryadenomas:asystematicreview[J].RomanianJournalofNeurology,2020,19(3):163-172.[6]SenC,SekharLN,AdamsonC,etal.Determinationoftheoptimumapproachforresectionofclivallesions:acomparisonofsurgicalapproaches[J].Neurosurgery,2005,56(Suppl1):56-70.参考文献[7]ColaoA,FeroneD,MarzulloP,etal.Systemiccomplicationsofacromegaly:epidemiology,pathogenesis,andmanagement[J].EndocrineReviews,2004,25(1):102-152.[8]KatznelsonL,LawsERJr,MelmedS,etal.Acromegaly:anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2014,99(11):3933-3941.参考文献[9]JaneJrJA,StarkeRM,RebeiroF,etal.Endoscopictranssphenoidalsurgeryforacromegaly:remissionusingmoderncriteria,complications,andpredictorsofoutcomesin410patients[J].JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,2017,102(5):1615-1627.[10]PetrossiansP,BorgsteinJ,InsenserA,etal.TheroleofKi-67inpredictingrecurrenceofnon-functioningpituitaryadenomas[J].Pituitary,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