2025年有机合成专业题目及答案

2025年有机合成专业题目及答案一、选择题（每题2分，共20分）1.在下列反应中，哪一个最适合用于构建C–C键并保留羟基官能团？A.Wittig反应B.Grignard反应C.Aldol缩合D.Friedel–Crafts烷基化答案：C解析：Aldol缩合在碱性或酸性条件下通过烯醇负离子与羰基化合物反应，可直接生成β羟基羰基化合物，保留羟基；Wittig会消除羟基前体，Grignard虽可保留羟基但常需保护，Friedel–Crafts不适用于含羟基底物。2.下列哪种保护基对TBAF（四丁基氟化铵）最稳定？A.TBS（叔丁基二甲基硅基）B.TIPS（三异丙基硅基）C.TBDPS（叔丁基二苯基硅基）D.TMS（三甲基硅基）答案：C解析：空间位阻越大，硅基对氟离子脱除的抵抗越强；TBDPS位阻最大，TBAF难以触及硅中心，故最稳定。3.在Swern氧化中，真正将醇氧化的活性物种是：A.DMSO–(COCl)₂加合物B.硫鎓离子（R₂S⁺–OR′）C.氯代硫鎓盐（R₂S⁺–Cl）D.二甲硫醚自由基阳离子答案：B解析：DMSO与草酰氯先形成氯代硫鎓盐，随后与醇反应生成烷氧基硫鎓离子，该离子在碱作用下分解为醛/酮和二甲硫醚，硫鎓离子是氧化关键。4.对于不对称Sharpless双羟化，下列配体组合中哪一组可获得最高ee值（>95%）？A.(DHQ)₂PHAL+K₂OsO₂(OH)₄B.(DHQD)₂PHAL+K₂OsO₂(OH)₄C.(DHQ)₂PYR+NMOD.(DHQD)₂AQN+K₃Fe(CN)₆答案：A解析：(DHQ)₂PHAL与锇酸钾组合对反式烯烃双羟化ee值可达>95%，PHALlinker提供最佳手性口袋；PYR与AQNlinkeree值略低。5.在Barton–McCombie脱氧反应中，决定自由基链传递效率的关键步骤是：A.硫代羰基化合物光解生成R–S•B.三丁基锡氢对烷基自由基的氢供体C.烷基自由基对硫代羰基的进攻D.锡自由基对硫代羰基的加成答案：B解析：nBu₃Sn–H键能低（~78kcal/mol），氢供体速率快，决定链传递效率；若氢供体慢，则自由基副反应增加。6.下列哪种碱最适合用于生成动力学烯醇负离子？A.LDA,–78°C,THFB.NaH,0°C,DMFC.KHMDS,25°C,tolueneD.DBU,25°C,CH₂Cl₂答案：A解析：LDA为非亲核强碱，低温下快速去质子，优先夺取位阻小、酸性略低的质子，生成动力学烯醇。7.在Pauson–Khand反应中，下列哪种添加剂可显著降低反应温度？A.NMOB.DMSOC.TMANO（三甲胺N氧化物）D.Cs₂CO₃答案：CTMANO可氧化CO配体，促进Co₂(CO)₆炔配合物解离，降低活化能，使反应可在40–60°C完成。8.下列哪种催化剂体系可实现芳基氯代物与末端炔的Sonogashira偶联而不需CuI？A.Pd(OAc)₂/P(tBu)₃B.Pd(PPh₃)₄/CuIC.PdCl₂(dppf)/CuID.Pd/C/Et₃N答案：A解析：富电子、大位阻P(tBu)₃可稳定Pd(0)并促进氧化加成，无需CuI即可活化芳基氯。9.在EnantioselectiveOrganocatalysis中，MacMillan催化剂的核心活化模式是：A.氢键供体B.亚胺离子/烯胺互变C.相转移D.路易斯酸答案：B解析：MacMillan催化剂为咪唑啉酮，通过形成亚胺离子降低LUMO，或形成烯胺升高HOMO，实现不对称加成。10.下列哪种自由基环化条件可高选择性生成5exo产物？A.nBu₃SnH/AIBN,80°CB.TTMSS/AIBN,65°CC.Et₃B/O₂,–20°CD.Mn(OAc)₃,AcOH,120°C答案：C解析：Et₃B/O₂在低温下生成乙基自由基，浓度低，5exo环化速率>>6endo，且抑制聚合副反应。二、完成反应式（每空3分，共30分）11.写出下列转化中缺失的中间体A、B及最终产物C（立体化学需用楔形键表示）。原料：(1R,2S)2甲基环己醇→SOCl₂,吡啶→AA+NaCN,DMSO,80°C→BB+DIBALH,–78°C→C答案：A：(1R,2S)2甲基环己基氯（构型翻转，SN2）B：(1S,2R)2甲基环己基氰（再次SN2，总构型保持）C：(1S,2R)2甲基环己基甲醛（DIBALH还原氰基至醛）解析：SOCl₂与醇反应经氯代亚硫酸酯中间体，发生SN2，构型翻转；NaCN为SN2，再次翻转，两次翻转等于总保持；DIBALH在低温下停止于醛阶段。12.写出关键中间体D、E及最终产物F（需画出电子流向）。原料：3溴2环己烯1酮+Pd(PPh₃)₄,Et₃N,CO,MeOH→D→E→F（加热）答案：D：π烯丙基钯中间体（羰基插入后）E：甲氧羰基取代的π烯丙基钯F：3甲氧羰基2环己烯1酮（总插入+脱钯）解析：Pd(0)氧化加成至C–Br，形成π烯丙基钯；CO插入得酰基钯，MeOH亲核捕获，脱Pd(II)得最终α,β不饱和酯。13.写出光催化剂G、自由基H及关环产物I。原料：N烯丙基2碘苯甲酰胺+Ir(ppy)₃,DIPEA,blueLED,CH₃CN→I答案：G：Ir(ppy)₃（激发态）H：芳基自由基（Ar•，由SET还原C–I键生成）I：3烯丙基3H苯并[f]吲哚2酮（5exo环化+氧化芳构）解析：Ir(III)还原碘代物得Ar•，5exo环化至烯丙基，生成苄基自由基，再被Ir(IV)氧化成碳正离子，去质子芳构化得内酰胺。14.写出串联反应中间体J、K及最终产物L。原料：2甲酰基苯硼酸+丙二酸单乙酯+Piperidine,甲苯,回流→L答案：J：Knoevenagel缩合产物（α,β不饱和酯）K：分子内硼酸Michael加成六元环过渡态L：3乙氧羰基3H苯并[c]色满4酮（硼酸保护后氧化得香豆素并环）解析：哌啶催化醛与活泼亚甲基缩合，生成共轭酯；硼酸作为亲核剂发生分子内Michael加成，形成色满环，空气氧化硼酸至羟基，再内酯化。15.写出重排产物M、N及最终产物O。原料：α环氧酮+TMSCN,cat.Yb(OTf)₃,–40°C→M→NaH,THF→N→TBAF→O答案：M：TMS保护的β羟基氰（环氧开环，CN进攻位阻小碳）N：OTMSα氰基酮（分子内氧→碳负离子重排，类似Payne）O：α羟基β氨基酮（NaBH₃CN还原氰基至胺，TBAF脱硅）解析：Yb(III)活化环氧，TMSCN开环得β硅氧基氰；NaH拔硅氧基质子，生成烷氧负离子，发生1,2负迁移至氰基α碳，形成更稳定α氰基酮；后续还原氰基至胺，脱保护得氨基醇酮。三、合成路线设计（共30分）16.由苯甲醛与丙二酸二乙酯出发，设计一条不超过8步的路线合成(±)4苯基2羟基3丁烯酸乙酯，要求使用手性辅基诱导，最终需去除辅基，总收率>25%，关键步骤需给出机理。（15分）参考答案：步骤1：苯甲醛+丙二酸二乙酯，哌啶，乙醇，回流，Knoevenagel，得α苯亚甲基丙二酸二乙酯（92%）。步骤2：Evans辅基制备：(S)4苄基噁唑烷2酮+nBuLi，–78°C，然后ClCO₂Et，得(S)3乙氧草酰基辅基（88%）。步骤3：辅基烯醇化：LDA，–78°C，THF，30min。步骤4：Michael加成：将步骤1产物溶于THF，缓慢加入烯醇负离子，–78°C→0°C，4h，得加合物（dr>95:5，85%）。步骤5：还原脱羧：NaCl,H₂O,DMSO,160°C,3h，单脱羧，得β苯基γ酮酯（78%）。步骤6：立体选择性还原：NaBH₄,CeCl₃,MeOH,–20°C，syn还原，得synβ羟基酯（dr92:8，90%）。步骤7：辅基切除：LiOH,H₂O₂,THF/H₂O,0°C，水解后酸化，得β羟基酸（95%）。步骤8：酯化：EtOH,H₂SO₄催化，回流，得目标羟基烯酸乙酯（96%）。总收率：0.92×0.88×0.85×0.78×0.90×0.95×0.96≈0.46，符合>25%。机理（步骤4）：烯醇负离子从Re面进攻α,β不饱和酯的β碳，形成烯醇酯中间体，辅基羰基氧与Li⁺螯合，控制立体面，得anti相对构型（相对于辅基）。17.由对溴苯酚出发，设计一条不超过10步的路线合成(S)3(4羟基苯基)3羟基丙酸，要求使用不对称氢化，总ee>90%，需标明催化剂及配体来源。（15分）参考答案：步骤1：对溴苯酚+3溴丙烯，K₂CO₃，丙酮，回流，得4溴苯基烯丙基醚（93%）。步骤2：Claisen重排：220°C，无溶剂，2h，得2烯丙基4溴苯酚（81%）。步骤3：甲基化：Me₂SO₄,K₂CO₃,丙酮，得烯丙基芳基甲醚（95%）。步骤4：臭氧解：O₃,–78°C，然后Me₂S，得醛（89%）。步骤5：Wittig–Horner：(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et,NaH,THF，得α,β不饱和酯（E/Z9:1，90%）。步骤6：不对称氢化：[Ru((S)BINAP)(pcymene)Cl]Cl,H₂(50bar),EtOH,40°C,20h，ee96%（96%收率）。步骤7：脱甲基：BBr₃,CH₂Cl₂,–40°C，得酚羟基（92%）。步骤8：水解：NaOH,EtOH/H₂O，回流，得羧酸（95%）。步骤9：酶催化动力学拆分：CandidaantarcticalipaseB,vinylacetate,45°C,24h，未反应(S)醇ee>99%。步骤10：重结晶：EtOAc/hexane，得纯(S)3(4羟基苯基)3羟基丙酸（总收率38%，ee99%）。催化剂来源：RuCl₃+(S)BINAP(Takasago,98%ee)。四、机理阐述与谱图解析（共20分）18.实验发现，化合物P在TFA中加热至80°C迅速转化为Q，Q的HRMS显示分子离子峰比P少18.0106Da。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ7.85(1H,d,J=8.0),7.62(1H,t),7.41(1H,t),7.28(1H,d),6.95(1H,s),4.12(2H,q,J=7.1),1.24(3H,t)。提出P→Q的详细机理，并指出P的结构。（10分）答案：P：2(2羟基苯基)2氧代乙酸乙酯（邻羟基苯乙酮酸酯）。机理：1.TFA质子化羰基氧，增强羰基亲电性；2.邻羟基分子内亲核进攻羰基，形成五元环半缩酮；3.半缩酮羟基被TFA质子化，失水生成芳基氧鎓离子；4.氧鎓离子去质子，芳构化，得苯并呋喃3甲酸乙酯Q。HRMS差值18.0106Da对应H₂O，符合脱水内酯化。19.化合物R(C₁₄H₁₇NO₃)经IR显示3350cm⁻¹(宽),1715cm⁻¹,1640cm⁻¹;¹³CNMR显示14条谱线，其中一条为δ169.8(s),一条为δ101.4(d)。经稀酸处理得S(C₁₄H₁₆O₃)，无氮。提出R→S的骨架重排，并给出R的平面结构。（10分）答案：R：1乙氧基3(1羟基环己基)吲哚2甲酰胺。机理：1.酸质子化酰胺羰基；2.环己烷羟基进攻吲哚C3，形成螺环季碳；3.失去NH₃（酰胺氮质子化后离去），形成芳构化螺环内酯；4.内酯开环，脱乙醇，得3(2羧基苯甲酰基)环己酮S。¹³Cδ101.4为螺环季碳，δ169.8为内酯羰基。五、实验安全与绿色化学（共10分）20.在放大100倍的Suzuki偶联中，原小试使用5mol%Pd(PPh₃)₄与2equivK₃PO₄·H₂O于甲苯/乙醇/水(3:1:1)中回流。放大后出现钯黑析出、产率下降、热失控风险。请提出三条绿色改进措施并说明理由。（10分）参考答案：措施1：将配体改为Pd(OAc)₂/SPHOS(1mol%)，降低钯载量，SPHOS水溶性高，抑制钯黑。措施2：以水作唯一溶剂，加入2equivTBAB作为相转移催化剂，消除有机溶剂，降低VOC。措施3：采用连续流微反应器，强化传热，避免局部过热，反应时间由4h缩短至8min，Efactor由68降至9。理由：降低贵金属与溶剂消耗，提高热控安全性，符合绿色化学第3、6、9条原则。六、综合创新题（共20分）21.近期报道光氧化还原与酶协同催化体系，可在水相实现非天然C–H键官能化。请设计一个“一步法”由L苯丙氨酸合成