2025年临床试验监察员生物统计学试题及答案

2025年临床试验监察员生物统计学试题及答案一、单选题（每题1分，共30分。每题只有一个正确答案，请将正确选项的字母填在括号内）1.在优效性试验中，若主要终点为连续型变量，且假设检验采用双侧α=0.05，则下列哪项最能描述检验效能（power）的定义？A.当原假设为真时拒绝原假设的概率B.当备择假设为真时拒绝原假设的概率C.当原假设为假时接受原假设的概率D.当备择假设为假时接受备择假设的概率答案：B2.某肿瘤Ⅲ期试验计划采用中央随机系统（IRT）按1:1分配受试者，区块长度为4。若当前区块已入组3例，其中2例已分配至试验组，则下一例受试者被分配至对照组的概率为：A.0.25B.0.50C.0.75D.1.00答案：D3.对生存数据采用Cox比例风险模型时，若某协变量满足比例风险假设，则：A.该协变量的对数风险比随时间线性增加B.该协变量的风险比随时间保持恒定C.该协变量的基线风险函数为常数D.该协变量与随访时间存在交互作用答案：B4.在群体药代动力学（PopPK）分析中，以下哪项属于一级残差误差模型（proportionalerrormodel）的数学表达？A.Yij=Fij×(1+ε1,ij)+ε2,ijB.Yij=Fij+ε1,ijC.Yij=Fij×ε1,ijD.Yij=Fij+Fij×ε1,ij答案：A5.若某适应性试验采用贝叶斯响应自适应随机化（BAR），其分配概率基于后验概率P(θT>θC|data)，则该概率计算需使用的先验分布属于：A.信息先验（informativeprior）B.无信息先验（noninformativeprior）C.乐观先验（enthusiasticprior）D.临床先验（clinicalprior）答案：A6.在多重比较校正方法中，若试验包含3个剂量组与1个对照组，主要终点为连续型变量，采用Dunnett检验，则其校正的是：A.族系错误率（FWER）B.错误发现率（FDR）C.每类错误率（PCER）D.局部错误率（LFDR）答案：A7.某疫苗Ⅲ期试验采用事件驱动设计，计划累计观察到M=100例有症状感染事件。若中期分析计划在事件数达到50例时进行，采用O’Brien–Fleming边界，则其名义显著性水平（nominalα）将：A.大于0.025B.等于0.025C.小于0.025D.等于0.050答案：C8.在交叉试验的混合效应模型中，若存在显著的周期效应（periodeffect），则最合理的解释是：A.处理效应在不同周期内不一致B.基线特征在不同周期内发生变化C.遗留效应（carryover）未被完全清除D.随机误差增大答案：C9.若某生物等效性试验采用平均生物等效性（ABE）标准，其90%置信区间应在：A.80%–120%B.80%–125%C.90%–110%D.85%–115%答案：B10.在适应性剂量发现（MCPMod）框架中，若候选模型包含Emax、线性对数、二次模型，则模型选择步骤使用的统计量为：A.AICB.BICC.ttypecontrasttestD.似然比检验答案：C11.若某试验采用分层随机化，分层因素为“既往治疗线数（1线vs≥2线）”与“ECOG评分（0vs1）”，则最少需要多少个随机化层？A.2B.3C.4D.5答案：C12.对二分类终点采用Firth校正Logistic回归的主要目的是：A.降低假阳性率B.处理完全分离（completeseparation）C.提高检验效能D.校正中心效应答案：B13.若某试验计划使用Lan–DeMetsα消耗函数近似O’Brien–Fleming边界，则其α消耗速度在早期中期分析时：A.较快B.较慢C.恒定D.先快后慢答案：B14.在重复测量混合模型（MMRM）中，若采用无结构协方差矩阵（UN），则其参数个数为：A.t(t+1)/2B.tC.2tD.t²答案：A15.若某试验的主要终点为6分钟步行距离（6MWD），计划采用非劣效设计，非劣效界值Δ=30米，则Δ的确定最可能基于：A.历史Meta回归结果B.专家Delphi法C.最小临床重要差异（MCID）D.监管机构指南答案：C16.在群体PK/PD模型验证中，若采用视觉预测检验（VPC），则模拟数据集应：A.与原始数据集样本量相同B.大于原始数据集10倍C.等于原始数据集D.小于原始数据集答案：A17.若某试验采用成组序贯设计，计划进行4次期中分析，使用Pocock边界，则最终分析的临界值（Z值）将：A.大于2.28B.等于1.96C.小于1.96D.等于2.58答案：A18.对时间–事件数据采用RMST（restrictedmeansurvivaltime）方法时，若截断时间τ=24个月，则RMST估计量为：A.S(t)在0–τ下的积分B.h(t)在0–τ下的积分C.f(t)在0–τ下的积分D.S(t)在τ处的值答案：A19.若某试验采用双主要终点（coprimary），需同时满足两个终点均显著，则整体Ⅰ类错误率：A.增加B.降低C.不变D.取决于相关系数答案：B20.在适应性样本量重估（SSR）中，若使用CP（conditionalpower）法，且中期分析时CP=0.45，原定最终样本量N=200，则最可能采取的措施为：A.维持原样本量B.减少样本量C.增加样本量至N′>200D.终止试验答案：C21.若某试验采用Bayesianhierarchicalmodel借入历史对照数据，则借入程度由以下哪项参数控制？A.先验均值B.先验方差C.异方差参数τD.后验概率答案：C22.在免疫原性亚组分析中，若抗药抗体（ADA）阳性率<5%，采用Clopper–Pearson精确法计算95%CI，则该区间：A.对称B.非对称C.等于正态近似区间D.等于Wilson区间答案：B23.若某试验采用中央实验室检测，实验室间变异CV=8%，则样本量估算时应：A.忽略实验室变异B.将σ²增加8%C.将σ²增加1.08²倍D.将σ²减少8%答案：C24.在多重插补（MI）中，若插补次数m=20，则合并统计量使用的自由度近似为：A.插补数据集样本量B.原始数据集样本量C.基于Rubin公式D.无限答案：C25.若某试验采用剂量反应适应性随机化，使用CRM（continualreassessmentmethod），则其目标毒性概率为：A.DLT率<20%B.MTD对应DLT率=25%C.DLT率=33%D.DLT率=50%答案：B26.在基因治疗试验中，若主要终点为第52周酶活性较基线变化，采用ANCOVA模型，则基线酶活性应：A.作为随机效应B.不作为协变量C.作为固定协变量D.仅用于分层答案：C27.若某试验采用真实世界数据（RWD）作为外部对照，则需进行：A.倾向评分匹配（PSM）B.逆概率加权（IPTW）C.标准化mortalityratio（SMR）加权D.以上均可答案：D28.在疫苗保护效力（VE）计算中，若VE=1–HR，则HR来自：A.Cox模型B.Logistic模型C.Poisson模型D.线性模型答案：A29.若某试验采用主方案（masterprotocol）篮式设计，则统计推断需：A.控制FWERB.控制FDRC.不校正D.仅校正主要队列答案：A30.在AI辅助影像终点读片中，若采用深度学习模型辅助判效，则模型验证需：A.仅内部验证B.仅外部验证C.内外部验证+readerstudyD.无需验证答案：C二、多选题（每题2分，共20分。每题有两个或两个以上正确答案，多选少选均不得分）31.下列哪些方法可用于处理缺失数据中的“缺失非随机”（MNAR）机制？A.选择模型（selectionmodel）B.模式混合模型（patternmixturemodel）C.多重插补（MI）D.共享参数模型（sharedparametermodel）答案：A、B、D32.在适应性无缝Ⅱ/Ⅲ期设计中，以下哪些统计量可用于剂量选择？A.贝叶斯后验概率B.似然比C.条件效能（CP）D.信息分数（IF）答案：A、C33.若某试验采用Bayesiansurvivaltree，则其先验可包括：A.狄利克雷先验B.高斯过程先验C.树结构先验D.伯努利先验答案：A、C34.在群体PK模型诊断中，以下哪些图可用于评估残差分布？A.CWRESvsPREDB.NPDEvsTIMEC.QQplotofNPDED.VPC答案：A、B、C35.若某试验采用多区域临床试验（MRCT），则需考虑：A.区域样本量比例B.区域间治疗效应一致性C.最小可检测差异D.区域分层随机化答案：A、B、D36.在免疫肿瘤学试验中，若采用irRC（immunerelatedresponsecriteria），则以下哪些情形可判定为irPD？A.新病灶出现且总肿瘤负荷增加≥20%B.非靶病灶进展C.靶病灶增加≥20%D.靶病灶增加≥5mm答案：A、B、C37.若某试验采用平台试验（platformtrial），则其统计特点包括：A.共用对照组B.可添加新臂C.需控制FWERD.必须采用Bayesian方法答案：A、B、C38.在真实世界证据（RWE）研究中，以下哪些方法可用于控制混杂？A.高维倾向评分B.工具变量（IV）C.目标试验模拟（targettrialemulation）D.双重差分（DiD）答案：A、B、C、D39.若某试验采用数字孪生（digitaltwin）作为对照，则其构建需：A.历史数据训练B.实时数据更新C.个体水平预测D.因果推断框架答案：A、B、C、D40.在AI驱动的患者招募中，以下哪些指标可用于评估算法公平性？A.人口学均等（demographicparity）B.机会均等（equalizedodds）C.个体公平性（individualfairness）D.预测校准度（calibration）答案：A、B、C、D三、计算题（共30分，请写出详细步骤与最终答案）41.（10分）某抗肿瘤Ⅲ期试验计划比较试验组与对照组的中位无进展生存期（mPFS）。历史数据显示对照组mPFS=4.0个月，预期试验组mPFS=6.0个月，入组时间12个月，随访时间18个月，双侧α=0.05，效能90%。请采用Schoenfeld公式计算所需事件数，并进一步估算总样本量（假设无失访）。解：hazardratioHR=ln(2)/mPFS1÷ln(2)/mPFS0=4/6=0.667事件数公式：D=(Z1α/2+Z1β)²/[ln(HR)]²×(1+1/k)取k=1（1:1），Z0.975=1.96，Z0.90=1.282D=(1.96+1.282)²/[ln(0.667)]²×2=10.51/0.4055²×2≈10.51/0.1644×2≈128需128例事件。事件发生率近似：对照组18个月时P0=1–exp(–λ0t)=1–exp(–ln(2)/4×18)=1–exp(–3.116)=0.956试验组P1=1–exp(–ln(2)/6×18)=1–exp(–2.079)=0.875平均事件率P=(0.956+0.875)/2=0.9155总样本量N=D/P=128/0.9155≈140答案：需128例事件，总样本量约140例。42.（10分）某疫苗试验采用分层Cox模型，层变量为年龄组（<65vs≥65岁）。全分析集共2000例，其中<65岁组1500例，观察到30例感染；≥65岁组500例，观察到20例感染。模型输出HR=0.50（95%CI:0.30–0.83）。请计算疫苗效力VE，并解释置信区间含义。解：VE=1–HR=1–0.50=50%95%CI为0.30–0.83，对应VE的CI为1–0.83=17%到1–0.30=70%解释：我们有95%信心认为疫苗真实效力在17%–70%之间。43.（10分）某生物等效性试验采用2×2×2交叉设计，主要终点AUC对数转换后，试验组与对照组之差的点估计为0.05，个体内标准差σw=0.25，n=24。请计算90%置信区间，并判断是否生物等效（界值ln(0.80)至ln(1.25)）。解：标准误SE=σw×√(1/n1+1/n2)=0.25×√(2/24)=0.25×0.2887≈0.0722自由度df=n–2=22，t0.95,22=1.71790%CI=0.05±1.717×0.0722=0.05±0.124→(–0.074,0.174)转换回原始尺度：exp(–0.074)=0.929，exp(0.174)=1.190区间0.929–1.190完全落在0.80–1.25内，故生物等效。答案：90%CI为0.929–1.190，生物等效成立。四、综合案例分析（共20分）44.某国际多中心Ⅲ期试验，评估新型JAK抑制剂治疗中重度特应性皮炎。设计为随机、双盲、安慰剂对照，主要终点为第16周EASI75（二分类）。计划样本量N=600，按2:1随机，双侧α=0.05，效能90%，预期安慰剂组EASI75=15%，试验组=35%。试验采用中央随机、分层因素为“基线IGA（2vs3）”与“区域（亚洲vs非亚洲）”。中期分析计划在300例完成16周随访时进行，采用O’Brien–Fleming边界，同时结合无效性停止规则（conditionalpower<20%）。实际中期分析显示：试验组EASI75=32%，安慰剂=18%，n=300，CP=0.35。问题：（1）请计算中期分析时的名义α与Z值边界，并判断是否跨越疗效边界。（5分）（2）请计算conditionalpower，并评估是否应因无效性停止。（5分）（3）若继续试验，请更新样本量重估，假设最终期望效应降至30%vs18%，维持90%效能，需增加多少例？（5分）（4）请从监察员角度列出3项关键数据核查点，确保EASI75评估的可靠性。（5分）答：（1）信息分数IF=300/600=0.5，O’Brien–Fleming边界Z=3.471×√(0.5)=2.456，对应双侧名义α=2×[1–Φ(2.456)]≈0.014。实际观察效应差=32%–18%=14%，标准误SE=√[p(1–p)(1/n1+1/n2)]，合并p=(200×0.32+100×0.18)/300=0.273，SE=√[0.273×0.727×(1/200+1/100)]=0.0548Z=0.14/0.0548≈2.555>2.456，跨越疗效边界，可早期宣称优效。（2）CP计算：假设原效应35%vs15%，当前信息50%，观察Z=2.555，趋