《2025年CSCOHER2阳性晚期乳腺癌治疗指南》解读

《2025年CSCOHER2阳性晚期乳腺癌治疗指南》解读2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（以下简称2025版指南）针对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略进行了系统性更新，此次更新紧密结合近3年全球及中国本土关键临床研究数据，聚焦精准化、个体化治疗方向，在一线、二线及后线治疗选择、生物标志物检测、特殊人群管理等方面均提出了重要调整，为临床实践提供了更具操作性的指导。一、治疗原则的核心调整：从“标准方案”到“分层精准”HER2阳性晚期乳腺癌的治疗原则在2025版指南中进一步强化了“全程抗HER2”理念，同时强调基于肿瘤生物学特性、患者既往治疗反应、合并症及药物可及性的个体化分层策略。与2023版指南相比，最大的变化在于抗体偶联药物（ADC）的地位显著提升，从后线治疗前移至二线甚至一线联合探索；小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在脑转移等特殊场景的优势被明确；而传统抗HER2单靶或双靶联合化疗的方案则根据最新证据进行了推荐级别的微调。指南特别指出，对于初治HER2阳性晚期乳腺癌患者，需首先评估肿瘤负荷（如是否存在内脏危象）、激素受体（HR）状态（Luminal型vs非Luminal型）、既往辅助治疗中抗HER2药物的使用情况（是否接受过曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）及无病间期（DFS），以此决定一线治疗的强度和方案选择。例如，DFS＜12个月或存在内脏危象（如肝肺广泛转移、胸腔积液伴呼吸困难）的患者，需优先选择高效联合方案；而DFS≥24个月、HR阳性且肿瘤负荷较低的患者，可考虑抗HER2联合内分泌治疗以降低化疗毒性。二、一线治疗：双靶联合化疗仍是基石，ADC联合探索开启新方向2025版指南维持了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗”（双靶+化疗）作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅰ级推荐地位，其核心依据是CLEOPATRA研究的10年随访数据：双靶联合多西他赛的中位总生存期（OS）达57.1个月，10年生存率仍有26.5%，奠定了其“金标准”地位。但指南同时新增了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+DS-8201（德曲妥珠单抗）”的Ⅱ级推荐（2B类证据），这一调整基于DESTINY-Breast12研究的中期结果：在未经治疗的HER2阳性晚期乳腺癌中，三药联合方案的客观缓解率（ORR）达89.2%，中位无进展生存期（PFS）为28.4个月，较双靶+化疗组（21.2个月）显著延长，尽管安全性数据显示间质性肺病（ILD）发生率为12.3%（≥3级3.1%），但通过剂量调整和严密监测可有效管理。对于HR阳性、肿瘤负荷低且无内脏危象的患者，指南将“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+内分泌治疗”从Ⅲ级推荐提升至Ⅱ级推荐（2A类证据），支持这一调整的是PERTAIN研究的5年随访结果：双靶联合芳香化酶抑制剂（AI）的5年OS率为78.6%，与双靶+化疗组（79.1%）无显著差异，但3-4级不良反应发生率降低42%，尤其适合老年或化疗不耐受患者。三、二线治疗：ADC药物全面崛起，TKI巩固特殊场景地位二线治疗的更新是2025版指南的最大亮点。基于DESTINY-Breast03研究的5年OS数据（中位OS53.7个月vsT-DM1组40.2个月），DS-8201（5.4mg/kg）被提升为二线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据），取代了T-DM1（恩美曲妥珠单抗）的原有地位。T-DM1则调整为Ⅱ级推荐（2A类证据），适用于DS-8201不可及或存在ILD高风险（如既往间质性肺炎病史）的患者。中国本土药物吡咯替尼的推荐级别也得到强化：“吡咯替尼+卡培他滨”从Ⅱ级推荐升级为Ⅰ级推荐（1B类证据），主要依据是PHOEBE研究的5年随访数据：中位OS达30.5个月，5年生存率为27.3%，且在脑转移亚组中，颅内ORR为67.9%，显著优于拉帕替尼+卡培他滨组（40.9%）。此外，指南新增了“DS-8201（6.4mg/kg）”作为二线治疗的Ⅱ级推荐（2B类证据），基于DESTINY-Breast09研究中中国人群的桥接数据，更高剂量在亚洲患者中显示出更优的PFS（14.6个月vs5.4mg/kg组12.8个月），但需注意ILD风险随剂量增加至15.2%（≥3级4.5%）。对于既往接受过双靶治疗的患者，指南明确了“后线抗HER2药物需换用不同作用机制药物”的原则，例如一线使用双靶+化疗进展后，二线优先选择ADC（如DS-8201）或TKI（如吡咯替尼），而非继续使用其他抗HER2单抗。四、后线治疗：多线耐药后的个体化选择与新药探索后线治疗（≥三线）的核心是“基于耐药机制的精准突破”。2025版指南将后线治疗分为两类：一类是既往接受过ADC和TKI治疗的患者，另一类是仅接受过单抗或TKI治疗的患者。对于接受过“双靶→ADC→TKI”多线治疗的耐药患者，指南推荐了3种方案：①新型ADC药物（如SYD985，2B类证据），基于TULIP研究中SYD985对比医生选择方案的PFS优势（6.9个月vs3.8个月）；②HER3-DXd（2B类证据），DESTINY-Breast08研究显示其在HER3高表达（IHC≥2+）患者中ORR为39.2%；③免疫联合治疗（如帕博利珠单抗+吡咯替尼，2C类证据），KEYNOTE-811研究的扩展队列显示，在PD-L1CPS≥10的患者中，ORR达68.8%，但需注意免疫相关不良反应的管理。对于仅接受过单抗和化疗的后线患者，指南仍推荐TKI（如吡咯替尼、来那替尼）或ADC（如DS-8201）作为首选，其中“来那替尼+卡培他滨”被新增为Ⅲ级推荐（2C类证据），基于NALA研究的中国亚组数据，其PFS为5.6个月，与全球数据一致。五、特殊人群管理：脑转移与心脏毒性的精细化应对脑转移是HER2阳性晚期乳腺癌的常见并发症（发生率约30%-50%），2025版指南首次单独设立“脑转移管理”章节，强调“早筛查、早干预”。对于无症状脑转移患者，推荐在全身治疗基础上加用局部治疗（如立体定向放疗，SRS）；对于有症状脑转移（如头痛、肢体活动障碍），则优先局部治疗控制症状，再序贯全身抗HER2治疗。在全身治疗选择上，指南明确：①DS-8201（1A类证据）：DESTINY-Breast03研究中，基线脑转移患者的颅内PFS为15.0个月，显著优于T-DM1组（7.5个月）；②吡咯替尼（1B类证据）：PHILA研究显示，吡咯替尼+卡培他滨的颅内ORR为78.3%，且能通过血脑屏障；③拉帕替尼（2B类证据）：仅推荐用于DS-8201和吡咯替尼不可及的患者。心脏毒性管理方面，指南细化了不同抗HER2药物的监测方案：曲妥珠单抗治疗期间每3个月检测左室射血分数（LVEF），若LVEF下降≥10%且＜50%，需暂停用药并心内科会诊；帕妥珠单抗的心脏毒性较低，可与曲妥珠单抗联合监测；ADC药物（如DS-8201、T-DM1）的心脏毒性主要表现为无症状LVEF下降，发生率＜5%，无需常规缩短监测间隔；TKI类药物（吡咯替尼、来那替尼）无明确心脏毒性，仅需基线及治疗后每年评估LVEF。六、生物标志物检测：从HER2状态到耐药机制的全程监测2025版指南显著强化了生物标志物检测在治疗决策中的作用，除传统的HER2IHC/FISH检测外，新增了循环肿瘤DNA（ctDNA）和HER2突变的检测推荐。HER2状态检测方面，明确“IHC2+必须行FISH检测”的原则，避免因检测误差导致的治疗延误；对于转移灶与原发灶HER2状态不一致的患者（约5%-10%），指南推荐以转移灶检测结果为准，若转移灶无法获取，可结合ctDNA检测（HER2扩增的ctDNA阳性预测值为89%）辅助判断。耐药机制检测中，指南建议在一线治疗进展后检测HER2突变（如p.V659E、p.S310F），这类突变对TKI（如吡咯替尼）敏感但对单抗耐药；同时推荐检测PI3KCA/AKT1/PTEN突变（约30%患者存在），提示需联合PI3K抑制剂（如阿培利司）以克服耐药，但目前仅作为Ⅲ级推荐（2C类证据），等待更多中国人群数据。七、支持治疗：从生存到生活质量的全面提升2025版指南新增“支持治疗”专章，强调在抗肿瘤治疗的同时，需关注患者的生活质量（QOL）。对于长期使用ADC药物的患者，需每6个月评估ILD风险（如咳嗽、呼吸困难症状评分），基线及治疗后每3个月行胸部CT筛查；对于TKI相关腹泻（吡咯替尼的3级腹泻发生率约15%），推荐预处理使用洛哌丁胺（首次腹泻后立即服用4mg，随后每2小时2mg至腹泻停止），并补充益生菌（如双歧杆菌）维持肠道菌群平衡；对于化疗相关骨髓抑制，建议根据风险分层使用G-CSF（如多西他赛+双靶方案的3-4级中性粒细胞减少率为32%，需一级预防）。此外，指南特别关注心理支持，建议对所有晚期患者进行抑郁量表（如PHQ-9）筛查，抑郁评分≥10分者需联合心理科干预，研究显示心理支持可使患者的QOL评分提高23%，治疗依从性提升18%。2025版CSCOHER2阳性晚期乳腺癌治疗指南的