中国IBD生物制剂优化应用指南

中国IBD生物制剂优化应用指南炎症性肠病（IBD）是一组慢性、复发性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。随着生物制剂的广泛应用，IBD的治疗目标已从控制症状升级为深度缓解（包括临床、生化、内镜及组织学缓解），并最终改善长期预后、降低手术率和住院率。生物制剂的优化应用需基于疾病类型、严重程度、病变特征、患者个体差异及药物特性，结合动态监测与精准调整，形成涵盖选择、起始、监测、调整及安全管理的全流程策略。一、生物制剂的选择策略：基于疾病特征与药物特性的精准匹配生物制剂的选择需综合考虑IBD类型（CD或UC）、疾病活动度、病变部位、既往治疗反应、合并症及患者偏好。目前国内获批用于IBD的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）、整合素受体拮抗剂（维得利珠单抗）、白细胞介素（IL）-12/23p40抑制剂（乌司奴单抗）及JAK抑制剂（托法替布）。对于CD患者，抗TNF-α药物是中重度活动期或激素/免疫抑制剂治疗失败患者的一线选择。英夫利昔单抗（IFX）因起效快（通常2周内）、黏膜愈合率高（治疗1年黏膜愈合率可达50%-60%），更适用于合并瘘管或穿透性病变的患者；阿达木单抗（ADA）作为全人源化单抗，皮下注射方便，适合需要长期维持治疗且偏好便捷给药的患者。乌司奴单抗（UST）靶向IL-12/23，对传统治疗或TNF-α抑制剂应答不佳的CD患者显示出良好疗效，尤其适用于存在TNF-α抑制剂不耐受（如输注反应）或继发失应答的患者。UC患者的生物制剂选择需结合病变范围。中重度广泛性UC患者，IFX或维得利珠单抗（VDZ）是首选。VDZ作为肠道选择性靶向药物，通过阻断α4β7整合素与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的结合，特异性作用于肠道淋巴细胞归巢，系统性免疫抑制风险低，适合合并机会性感染高风险（如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病）或对TNF-α抑制剂禁忌（如充血性心力衰竭）的患者。托法替布作为小分子JAK抑制剂，口服给药，对中重度UC诱导及维持缓解有效，但需注意血栓、感染等风险，推荐用于其他生物制剂失败或不耐受的患者。二、起始治疗时机的优化：早期干预与风险分层的平衡传统“逐步升级”策略（从5-氨基水杨酸、激素到免疫抑制剂，最后生物制剂）因延迟有效治疗可能导致肠道结构损伤累积，已逐渐被“早期强化”策略取代。对于高风险IBD患者（如CD合并穿透性表型、发病年龄＜40岁、基线C反应蛋白＞30mg/L；UC病变范围＞左半结肠、基线Mayo评分≥7分），早期（确诊后3-6个月内）启动生物制剂可显著提高黏膜愈合率，降低肠切除风险。但早期强化需结合患者个体风险评估。对于低风险患者（如CD非穿透非狭窄表型、UC病变局限于直肠），仍可尝试传统治疗序贯，避免过度医疗。此外，需关注“治疗窗”概念——疾病早期（通常确诊后1-2年）是黏膜愈合的关键窗口期，此阶段积极干预可最大程度逆转肠道损伤，超过窗口期则纤维化不可逆风险增加。三、疗效监测与剂量调整：基于多维度评估的动态管理生物制剂的疗效监测需采用“临床+生化+内镜+药代动力学”的多维度评估体系，以实现“精准调整”。1.临床与生化监测：治疗后4-8周评估临床症状（如CD的Harvey-Bradshaw指数、UC的Mayo评分）及炎症标志物（CRP、粪便钙卫蛋白，FC）。若临床症状缓解但FC持续升高（UC患者FC＞250μg/g，CD患者FC＞500μg/g），提示亚临床活动，需进一步行内镜评估。2.内镜评估：诱导治疗3-6个月后应行全结肠镜（CD患者需小肠评估），确认黏膜愈合（UCMayo内镜评分0-1分，CDSES-CD评分≤4分）。黏膜愈合是预测长期预后的金标准，未达到者需调整治疗方案（如增加生物制剂剂量、联合免疫抑制剂或换用其他机制药物）。3.治疗药物监测（TDM）：治疗3-6个月及剂量调整后需检测血清药物浓度（谷浓度）及抗药物抗体（ADA）。TNF-α抑制剂的目标谷浓度推荐：IFX维持期＞3-7μg/mL，ADA＞5-8μg/mL。若谷浓度不足且无ADA，可增加剂量或缩短给药间隔；若存在高滴度ADA，需换用非TNF-α类生物制剂（如VDZ或UST）。TDM可减少无效治疗，避免因剂量不足导致的继发失应答。四、联合治疗的应用：提高疗效与降低耐药的协同策略生物制剂联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）可通过抑制ADA产生、增强疗效及延长药物持续应答时间。对于以下人群推荐联合治疗：-中重度活动期初治患者（尤其CD），联合治疗可提高诱导缓解率（IFX联合硫唑嘌呤诱导缓解率较单药提高10%-15%）；-既往使用生物制剂出现ADA或继发失应答者；-存在高免疫原性风险因素（如非白种人、低体重指数、药物浓度波动大）的患者。需注意，联合治疗可能增加骨髓抑制及机会性感染风险（如带状疱疹、肺孢子菌肺炎），需密切监测血常规及感染指标（如巨细胞病毒DNA、肺孢子菌抗原），必要时予磺胺甲噁唑预防。五、特殊人群的管理：个体化调整与风险防控1.儿童IBD：儿童患者生长发育需求高，需优先选择黏膜愈合率高的药物（如IFX）。剂量需按体重调整（IFX儿童剂量通常为5mg/kg，每8周维持），并监测生长曲线、骨密度及性发育。VDZ在儿童中证据逐渐积累，可作为TNF-α抑制剂不耐受的替代。2.妊娠期与哺乳期：IBD活动本身对妊娠结局的影响（早产、低体重儿）远大于生物制剂。TNF-α抑制剂（除赛妥珠单抗）在妊娠中晚期（孕20周后）通过胎盘转移较少，可维持治疗至孕30周；VDZ因分子量大，胎盘转移率低，全程使用相对安全。哺乳期建议使用半衰期短的药物（如ADA，乳汁中浓度极低），避免IFX（半衰期长，乳汁中可能存在活性药物）。3.老年患者：老年IBD（≥65岁）多合并心脑血管疾病及肝肾功能减退，需选择安全性高的药物。VDZ因肠道选择性靶向，系统性免疫抑制轻，更适合合并慢性阻塞性肺疾病或糖尿病的老年患者；TNF-α抑制剂需警惕心衰加重风险（纽约心功能分级≥Ⅱ级禁用）；托法替布需注意血栓风险，年龄＞65岁或合并血栓史者慎用。4.合并感染或肿瘤患者：-结核潜伏感染（LTBI）：使用生物制剂前需行结核筛查（结核菌素试验或γ-干扰素释放试验），LTBI患者需予异烟肼+利福平预防性治疗3个月（或异烟肼单药9个月），再启动生物制剂；-乙肝病毒（HBV）携带者：需监测HBV-DNA及肝功能，予恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗，确保HBV-DNA持续阴性后使用生物制剂；-肿瘤病史：5年内有实体瘤病史者慎用生物制剂；非黑色素瘤皮肤癌（如基底细胞癌）控制良好者可谨慎使用，需密切监测。六、安全性管理体系：全周期风险防控与患者教育生物制剂的安全性管理需贯穿治疗全程，包括治疗前筛查、治疗中监测及治疗后随访。1.治疗前筛查：需完善血常规、肝肾功能、感染指标（乙肝、丙肝、HIV、结核）、肿瘤标志物（CEA、CA19-9）及胸部CT（排除隐匿性结核或肿瘤）。CD患者建议行小肠MRI或CTE评估病变范围，UC患者需行基线结肠镜+活检排除异型增生。2.治疗中监测：每3个月监测血常规、肝肾功能；每6个月复查感染指标（尤其HBV-DNA、结核活动）；TNF-α抑制剂使用者每12个月评估结核活动（如出现发热、咳嗽需立即排查）；VDZ使用者需关注进行性多灶性白质脑病（PML）风险（虽极低，但合并JC病毒阳性者需警惕）。3.患者教育：强调规律用药的重要性（漏用可能导致ADA产生），告知常见不良反应（如输注反应表现为发热、皮疹，需立即就医）及自我